SA515360281B1 - عمليات لتصنيع 2- أمينو -4، 6- داي ميثوكسي بنزاميد ومركبات بنزاميد أخرى - Google Patents
عمليات لتصنيع 2- أمينو -4، 6- داي ميثوكسي بنزاميد ومركبات بنزاميد أخرى Download PDFInfo
- Publication number
- SA515360281B1 SA515360281B1 SA515360281A SA515360281A SA515360281B1 SA 515360281 B1 SA515360281 B1 SA 515360281B1 SA 515360281 A SA515360281 A SA 515360281A SA 515360281 A SA515360281 A SA 515360281A SA 515360281 B1 SA515360281 B1 SA 515360281B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- dimethoxyaniline
- agent
- compound
- protected
- produce
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 113
- LSDUYZHWQMMNCO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(N)=O)C(OC)=C1 LSDUYZHWQMMNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 96
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 10
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 101
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 77
- -1 methoxyaniline 3,5-dimethoxyaniline Chemical compound 0.000 claims description 47
- FSUMZUVANZAHBW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethoxyaniline Chemical compound CON(OC)C1=CC=CC=C1 FSUMZUVANZAHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 36
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 31
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 30
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 22
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 19
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 19
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 19
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 17
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- SDYIZAANGZBOSO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(N)=O)=C1OC SDYIZAANGZBOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 15
- NSBIQPJIWUJBBX-UHFFFAOYSA-N n-methoxyaniline Chemical compound CONC1=CC=CC=C1 NSBIQPJIWUJBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims description 10
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 6
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 241000593992 Blicca bjoerkna Species 0.000 claims 1
- 241001492658 Cyanea koolauensis Species 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 4
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 16
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 10
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- LBXGBNHUNHWYRM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C#N)=C1OC LBXGBNHUNHWYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- MMLLIZJCTNVTMW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C(OC)=C1 MMLLIZJCTNVTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N)=O MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FSTPMFASNVISBU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C#N FSTPMFASNVISBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- NDHBPTGSYDDGEG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-N-methoxy-N-(2-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound CON(C(=O)C(F)(F)F)c1ccccc1OC NDHBPTGSYDDGEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPOLHUJZSVXPJN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-methoxy-n-phenylacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N(OC)C1=CC=CC=C1 CPOLHUJZSVXPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAPQIENQEZURNZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-phenylacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC1=CC=CC=C1 SAPQIENQEZURNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AILFSZXBRNLVHY-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethyl-4-ethoxy-3(2H)-furanone Chemical compound CCOC1=C(C)OC(C)C1=O AILFSZXBRNLVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZBQKANLOSWJLU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(O)=O)C(OC)=C1 HZBQKANLOSWJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGZFZZXWCPJDRH-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxolane Chemical compound CC1CCCO1.CC1CCCO1 JGZFZZXWCPJDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMGTYWNHVETJC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-1h-indole-2,3-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 FAMGTYWNHVETJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- UZEFANXQRVBAGI-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2OC UZEFANXQRVBAGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001415073 Adela Species 0.000 description 1
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000736839 Chara Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021260 NaFe Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100216047 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gla-1 gene Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTCLHXATCWFRPW-UHFFFAOYSA-L [OH-].[Ba+2].[OH-].[Cs+] Chemical compound [OH-].[Ba+2].[OH-].[Cs+] BTCLHXATCWFRPW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- PYMSPKATRVWHFO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propan-2-yl acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(C)OC(C)=O PYMSPKATRVWHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- MSNXDCHURYCDQW-UHFFFAOYSA-N heptane;methanamine Chemical compound NC.CCCCCCC MSNXDCHURYCDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- PANJMBIFGCKWBY-UHFFFAOYSA-N iron tricyanide Chemical compound N#C[Fe](C#N)C#N PANJMBIFGCKWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- NTEUNCALHORCCY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;toluene Chemical compound CCN(CC)CC.CC1=CC=CC=C1 NTEUNCALHORCCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical class NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
يقدم ذلك الاختراع طريقة method لتخليق 2- أمينو -4، 6- داي ميثوكسي بنزاميد2-amino-4,6-dimethoxybenzamide وبنزياميدات benz-amides أخرى من المركب I: حيث R1، R2، R3، وR4 كل منها بشكل مستقل يمثل هيدروجين hydrogen، C1-C6 ألكيل Ci-C6 alkyl، أو C1-C6 ألكوكسي Ci-C6 al-koxy؛ وحيث R6 وR7 كل منها بشكل مستقل يمثل هيدروجين، C1-C6 ألكيل، مجموعة حامية protecting group، أو مجموعة توجيه directing group.
Description
_— \ _ عمليات لتصنيع 7- أمينو -؛؛ 7- داي ميثوكسي بنزاميد ومركبات بنزاميد أخرى Processes for the synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds الوصف الكامل
a als الْأحُْث | ع
يتعلق ذلك الاختراع بعمليات لتصنيع ؟- أمينو -4) 1 = داي ميثوكسي بنزاميد 2-amino-4,6-
dimethoxybenzamide ومركبات بنزاميد benzamide compounds أخرى.
يتم استخدام مركبات البنزاميد على هيئة مركبات وسيطة intermediates لتصنيع الكثير من
© العقاقير العلاجية الصيدلانية pharmaceutical therapeutic drugs وبالتحديد؛ تم تسجيل -١7 8 0 0 لم
أمينو -¢ 1- داي ميثتوكسي بنزاميد كمركب وسيط intermediate في براءة الاختراع الأمريكية
رقم 33213237 لتصنيع مشتقات حمض أوكساميك oxamic acid derivatives للوقاية من فرط
الحساسية فى التفاعلات الحسية allergic reactions وتصف براءة أكثر حداثة ذلك المركب
كمركب وسيط ذو قيمة في طريقة للعوامل القلبية الوعائية cardiovascular agents الجديدة ( براءة ٠ الاختراع Yer ALVAAETY AS وبراءة الاختراع العالمية ٠008/47 77١ إلى
-(Resverlogix Corp. ريسفارلوجيكس كورب.
تم تحضير ؟- أمينو glo = (f= ميتركسي بنزاميد 2-Amino-4,6-dimethoxybenzamide من
-1 4 ثم تحضير . 4,6-dimethoxyisatoic anhydride ميثوكسي أيزاتويك أنهيدريد gla -١ ct
داى eS fie أيزاتويك أنهيدريد + بدورهد؛ dad gs تفاعل حمض ¢( 1- داي ميثتوكسي EAR ae 4,6-dimethoxyanthranilic acid ٠ فوسجين phosgene (براءة الاختراع الأمريكية رقم
Org.
Synth. s 16 أورخ. سينث.45 ,27 ,1947 ). تحوّل طريقة مختلفة =o oF داي
ميثوكسي أنيلين 3,5-dimethoxyaniline إلى ملح هيدروكلوريد cade hydrochloride salt بعد ذلك
يتم تفاعل الملح مع كلوريد أوكساليل oxalyl chloride للحصول على -١ of داي ميثوكسي
أيزاتين .4,6-dimethoxyisatin يتم تحويل ذلك الأيزاتين isatin إلى المركب المستهدف بواسطة Ye مركب كربوكسيل وسيط غير مستقر unstable carboxyl intermediate بواسطة التفاعل مع
عفد
_ اذ هيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide وبيروكسيد هيدروجين hydrogen peroxide يلي ذلك اقتران بواسطة 11083080601 لإنتاج 7- أمينو i= 76- داي ميثوكسي بنزاميد ( براءة الاختراع العالمية .)٠٠١/4777١ © غير مستقرة؛ عمليات غير (Jad وفي بعض (YAY عدد كبير من الخطوات؛ مما يؤدي إلى نتائج تكون منخفضة J, غير مقبول وتكاليف تصنيع J, Ale غير مقبول » للاستخد a التجاري. ومن ثم توجد حاجة في الفن لعمليات ذات جدوى تجارية لتحضير مركبات البنزاميد ومشتقاتها . الوصف العام للاختراع يحقق ذلك الاختراع الاحتياجات المعرفة أعلاه عن طريق توفير عمليات processes لإنتاج واحد على الأقل من 7ج A 0 ص Pr 4 81 0 5 pe” TY Re RY (المركب )١ حيث تشتمل العملية process على: (i) ١ تجميع واحد على الأقل من EYYA
_ _ RY 88 SN 0 RE . .ا 0 Ri Re” 7 pe 3 (المركب (Il مع عامل هلجنة halogenating agent على الأقل لإنتاج واحد على الأقل من يي Ri Ps | -X ذا لله 8 88 (Syd) 0 (i) تجميع على الأقل المركب lll Compound مع عامل إدخال سيانات cyanating agent على الأقل لإنتاج واحد على الأقل من EYYA
Qo _ _ 87 88 مل ال N Ri pa ON oo " ' 8 [wy (المركب (IV و؛ (i تجميع على الأقل المركب IV مع عامل hydrating agent sua على الأقل و أو محفز © تيؤٍ hydrating catalyst على الأقل لإنتاج على الأقل المركب اء حيث !#8 و85 كل منها بشكل مستقل يمثل هيدروجين C=C chydrogen ألكيل 01-06 calkyl هيدروكسي hydroxy أو م,©-,6 الكوكسي alkoxy 01-066 ؛ R?, «R3 «R? Cua كل منها J, مستقل يمثل هيدروجين » Jl C,-Cq أو C,-Cq ألكوكسي؛ RT, 89 an ٠ كل منها بشكل مستقل يمثل هيدروجين؛ م©-,© JS مجموعة حامية «protecting group أو مجموعة توجيه ¢directing group حيث X تمثل جزء هالو halo moiety أو جزء يشبه هالو thalo-like moiety حيث واحدة على الأقل من RGR تمثل هيدروجين؛ و بشرط أنه في المركب RT dl تمثل مجموعة حامية أو مجموعة توجيه؛ واما deprotecting يتم تجميع على الأقل المركب !اا مع عامل إزالة الحماية oii) قبل الخطوة )١( ٠
R7 الأقل بحيث يتم استبدال المجموعة الحامية أو مجموعة التوجيه الممثلة بواسطة Le agent بهيدروجين أو م©-,6 ألكيل؛ أو
h — _ (7) قبل الخطوة oil) يتم تجميع على الأقل المركب IV مع عامل إزالة الحماية على الأقل بحيث يتم استبدال المجموعة الحامية أو مجموعة التوجيه الممثلة بواسطة "4 بهيدروجين أو م6©-,© ألكيل. يحقق ذلك الاختراع أيضاً الاحتياجات المذكورة أعلاه عن طريق توفير عمليات لإنتاج واحد على 0 الأقل من 87 88 Ri A ٍ | - “NH. ~ (المركب )١ حيث تشتمل ١ لعملية على: (i) تجميع واحد على الأقل من RY RY MN RY, 5 Be 0 (المركب !!) مع عامل هلجنة halogenating agent على الأقل لإنتاج واحد على الأقل من لد
١ _ ل 5 لي ب . RY Pa NL © م . قح (المركب 11( (i) تجميع على الأقل المركب 1 مع عامل إدخال سيانات على الأقل لإنتاج واحد على الأقل من RE RY N A . ON ad سا 2ج 3 0 (المركب (IV (ii) تجميع على الأقل المركب IV مع عامل ترسيب precipitating agent أول على الأقل؛ و (iV) تجميع على الأقل المركب IV مع عامل تميؤ على الأقل و/ أو محفز التميؤ على الأقل لإنتاج على الأقل المركب اء حيث اج و45 كل منها بشكل مستقل Shay هيدروجين؛ م©-,© ألكيل؛ هيدروكسي hydroxy أو C,-Cq ١ ٠ ألكوكسي؛ حيث (R? تيل و4 كل منها J, مستقل يمتل هيدروجين Jl C,-Cq «hydrogen أو ,©-,© ألكوكسي؛ عفد
A —_ _ R7, R® Cua كل منها J, مستقل يمثل هيدروجين» C,-Cs الكيل 3 (Adela ic gana أو مجموعة توجيه؛ حيث X تمثل ein هالو أو جزء يشبه هالو؛ حيث واحدة على الأقل من RGR تمثل هيدروجين؛ و © بشرط أنه في المركب dl 47 تمثل مجموعة حامية أو مجموعة توجيه؛ واما )١( قبل الخطوة oi) يتم تجميع على الأقل المركب 11 مع عامل إزالة الحماية على الأقل بحيث يتم استبدال المجموعة الحامية أو مجموعة التوجيه الممثلة بواسطة "4 بهيدروجين أو م6©-,© «Jt أو (7) قبل الخطوة oil) يتم تجميع على الأقل المركب IV مع عامل إزالة الحماية على الأقل بحيث يتم استبدال المجموعة الحامية أو مجموعة التوجيه الممثلة بواسطة "4 بهيدروجين أو Ci-Cs ألكيل. يتم أيضاً تقديم تلك العمليات حيث قبل الخطوة (7أ)؛ يتم تجميع على الأقل المركب IV مع عامل ترسيب SB على الأقل لترسيب على الأقل المركب AV يتم أيضاً تقديم تلك العمليات حيث قبل الخطوة oii) يتم تجميع على الأقل HS) مع عامل Vo إزالة الحماية على الأقل بحيث يتم استبدال المجموعة الحامية أو مجموعة التوجيه directing group الممثلة بواسطة R7 بهيدروجين أو C=C ألكيل ويتم تجميع على الأقل المركب ll مع عامل ترسيب precipitating agent ثالث على الأقل لترسيب على الأقل JES يتم أيضاً تقديم تلك العمليات حيث قبل الخطوة oli) يتم تجميع على الأقل المركب IV مع عامل إزالة الحماية على الأقل بحيث يتم استبدال المجموعة الحامية أو مجموعة التوجيه الممثلة بواسطة RT ٠ بهيدروجين أو C=C ألكيل وعلى الأقل المركب IV يتم تجميع مع عامل ترسيب ثالث على الأقل لترسيب على الأقل المركب AV يتم أيضاً تقديم تلك العمليات حيث يتم إنتاج على الأقل المركب اا بواسطة عملية تتضمن تجميع واحد على الأقل من لد
q — — ب Al 4 . : i A? I 8ج (المركب (V مع عامل حماية protecting agent على الأقل لإنتاج واحد على الأقل من المركب dl حيث في المركب /اء لجا وا كل منها بشكل مستقل يمثل هيدروجين chydrogen و0-ري) الكيل هيدروكسي؛ أو C,-Cq ألكوكسي ¢ (R? قل R?, كل منها J, مستقل يمثل هيدروجين» Ji C,-Cq أو C,-Cq ألكوكسي؛ و ول+ كل منها J, مستقل يمثل هيدروجين أو C,-Cq ألكيل. في أحد تجسيدات ذلك الاختراع * تمثل جزء هالو أو جزء يشبه هالو. في تجسيد آخرء واحدة على الأقل من (R? (R! تيل «R* أو R3 تمثل C,-Cq ألكوكسي C1- .Co alkoxy ٠ في تجسيد AT أيضاً؛ اثنين على الأقل من GR! تج (RRP وت كل منها بشكل مستقل تمثل C,-Cs ألكوكسي. في تجسيد (laf AT ثلاثة على الأقل من JSR; RRR? (RY منها بشكل مستقل تمثل C,-Cs ألكوكسي. Yo في تجسيد آخرء 2ج و4 كل منها بشكل مستقل يمثل C,-Cq ألكوكسي؛ ولج R3 كل منها تمثل هيدروجين. في أحد التجسيدات؛ تكون م6©-,6 ألكوكسي هي ميثوكسي /11600:0.
-١ «= في أحد التجسيدات؛ في المركب RY SR? dll كل منها بشكل مستقل يمثل Ci-C ألكوكسي؛ R! وت كل منها تمثل هيدروجين»؛ R75 تمثل تراي فلورو أسيتيل trifluoroacetyl في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية وفقاً للاختراع على: (i) حماية oF © - داي ميثوكسي أنيلين 3,5-dimethoxyaniline باستخدام عامل حماية لإنتاج (Y 5 2-0 اي ميثتوكسي أنيلين محمي (ii) هلجنة =o oF داي ميثوكسي أنيلين المحمي protected 3,5-dimethoxyaniline باستخدام عامل هلجنة لإنتاج =o oF داي ميثوكسي أنيلين محمي مهلجن؛ (iii) إدخال السيانات gh —o «Fle cyanating ميثوكسي أنيلين المحمي المهلجن halogenated protected 3,5-dimethoxyaniline بعامل إدخال السيانات لإنتاج ؟؛ 0— gh ٠ ميثوكسي أنيلين . محمي معالج بالسيانات -3,5 cyanated protected ¢«dimethoxyaniline (iV) إزالة حماية gla =o oF ميثوكسي أنيلين المحمي المعالج بالسيانات؛ و (V) تميؤ =o oF داي ميثوكسي أنيلين مالج بالسيانات منزوع الحماية لإنتاج 7- أمينو etm 7- داي ميثوكسي بنزاميد. ١ في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية وفقاً للاختراع على: (i) حماية =o oF داي ميثوكسي أنيلين باستخدام عامل حماية لإنتاج oF © - داي ميثوكسي أنيلين محمي؟؛ (ii) هلجنة oF 5- داي ميثوكسي أنيلين المحمي باستخدام عامل هلجنة لإنتاج oF 5#- داي ميتوكسي أنيلين محمي مهلجن (iif) ٠ إدخال السيانات على 7 gh =o ميثوكسي أنيلين المحمي المهلجن بعامل إدخال السيانات cyanating agent لإنتاج 7 0— داي ميثوكسي أنيلين محمي معالج بالسيانات؛
_— \ \ _ (iV) نزع حماية ؛ 5- داي ميثوكسي أنيلين المحمي بالسيانات وحث الترسيب inducing precipitation لإنتاج راسب precipitate يتضمن ؛ =o داي ميثوكسي أنيلين المعالج بالسيانات؛ و yal (V) الراسب يتضمن (VV 0— داي ميتوكسي أنيلين المعالج بالسيانات =v z wy أمينو ع o سب داي ميثتوكسي بنزاميد . في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية وفقاً للاختراع على: (i) حماية =o oF داي ميثوكسي أنيلين باستخدام عامل حماية لإنتاج oF © - داي ميثوكسي أنيلين محمي؟؛ (ii) هلجنة 7 © - داي ميثوكسي أنيلين المحمي باستخدام عامل هلجنة halogenating agent أ لإنتا (Y z 0-— داي ميتوكسي أنيلين محمي مهلجن ¢ (iii) إدخال السيانات على oF 5- داي ميثوكسي أنيلين المحمي المهلجن بعامل إدخال السيانات لإنتاج oF 0— داي ميثوكسي أنيلين محمي معالج بالسيانات؛ AY) (iV) حماية وترسيب gla —0 oF ميثوكسي أنيلين المحمي بالسيانات لإنتاج راسب أول يتضمن ؟؛ © - داي ميثوكسي أنيلين المعالج بالسيانات tcyanated 3,5-dimethoxyaniline sale) (V) ١ ترسيب الراسب الأول الذي يتضمن =o oF داي ميثوكسي أنيلين المعالج بالسيانات لإنتاج راسب SB يتضمن =o oF داي ميثوكسي أنيلين المعالج بالسيانات؛ و (Vi) تميؤ الراسب الثاني الذي يتضمن oF *- داي ميثوكسي أنيلين المعالج بالسيانات لإنتاج —Y أمينو i= 76- داي ميثوكسي بنزاميد .2-amino-4,6-dimethoxybenzamide في تجسيد آخرء تشتمل عملية وفقاً للاختراع على: (I) ٠ حماية oF 0— داي ميثوكسي أنيلين باستخدام عامل حماية لإنتاج oF *- داي ميثوكسي أنيلين محمي؟؛ (ii) هلجنة oF 5- داي ميثوكسي أنيلين المحمي باستخدام عامل هلجنة لإنتاج lao oF ميتوكسي أنيلين محمي مهلجن ¢ عفد
— \ \ — (il) نزع حماية =o oF داي ميثوكسي أنيلين المحمي المهلجن لإنتاج =o (oF داي ميثوكسي أنيلين مهلجن؛ (iV) ترسيب OF #- داي ميثوكسي أنيلين المهلجن؛ (V) إدخال السيانات على 7 #- داي ميثوكسي أنيلين المهلجن بعامل إدخال السيانات لإنتاج F -٠* 0 داي ميثوكسي أنيلين معالج بالسيانات؛ (vi) ترسيب ؟؛ 5 - داي ميثتوكسي أنيلين المعالج بالسيانات؛ و 5d (vii) ¥( 5 - داي ميثتوكسي أنيلين المعالج بالسيانات المترسب -Y z wy أمينو =& 1- داي ميثوكسي بنزاميد. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "سيانو "cyano أو "نيتريل "nitrile إلى .CN- ٠ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير جزء هالو أو جزء يشبه الهالو إلى كلورو chloro ¢(Cl) برومو (Br) bromo يودو iodo )1( ترايفلات triflate (-0117)؛ توسيلات tosylate (OTs) أو ميسيلات .(OMs-) mesylate على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "ألكيل "alkyl إلى هيدروكربون ١177010081001 مشبع مستقيم (saturated straight أو متفرع branched حلقي «cyclic أولي primary أو ثانوي secondary ١٠ أو ثلاثي tertiary على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "هيدروكسي J'hydroxy جزء هيدروكسيل (-011) -hydroxyl (-OH) moiety على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "ألكوكسي "alkoxy أو "ألكيل أوكسي "alkyloxy إلى جزء ألكيل alkyl moiety به جزء أكسجين Oxygen moiety مرتبط به؛ على سبيل المثال Yo ميثوكسي «methoxy إيتوكسي -١ ethoxy بروبوكسي (N-Propoxy سيك - بيوتوكسي -586 cbutoxy 1- بيوتوكسي dt-butoxy بنتوكسي /:061010؛ -١ هيكسيل أوكسي n-hexyloxy وما شايه ذلك. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير 'كربوكساميد ‘carboxamide أو "amide wd" إلى .CONH,— EYYA
_ \ —
على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "مركب وسيط intermediate إلى أي من المركبات
ال اااء أو /اا.
في سمة (A يقدم الاختراع عمليات لترسيب و/ أو إعادة ترسيب مركب وسيط على الأقل منتج
0 يقدم الاختراع أيضاً عملية لتصنيع المركب ١ الذي يتضمن تنفذ اثنين أو أكثر من خطوات العملية
في عملية في قدر واحد .
في أحد التجسيدات؛ يتم تنفيذ خطوة حماية؛ هلجنة chalogenating إدخال سيانات؛ ونزع حماية؛
كما هو موصوف في هذه الوثيقة في عملية في قدر واحد .
يكون من المفهوم أن أحد sped) في الفن الخاص بالتصنيع العضوي يمكن أن يتبع العمليات Ye الموصوفة أو الممثلة في هذه الوثيقة لتحضير نظائر أو مشتقات ل =v أمينو م a= اي
ميثوكسي بنزاميد. يتمثل هدف الاختراع الحالي في توفير عملية جديدة ومحسنة لتصنيع 7- أمينو
gla —T cE ميثوكسي anally حيث تكون مفيدة على هيئة مركب وسيط للمركبات الصيدلانية
العلاجية المتعددة؛ (Jie عوامل قلبية وعائية .cardiovascular agents
سوف تتضح تلك السمات والسمات الأخرى لذلك الاختراع أيضاً من الوصف التالي؛ والرسومات؛ ٠ وعناصر الحماية الملحقة.
شرح مختصر للرسومات
الشكل ١ عبارة عن توضيح لعملية وفقاً لذلك الاختراع لتحضير = أمينو -4؛ 7- داي ميثوكسي
بنزاميد.
الشكل 7 عبارة عن توضيح AT لعملية وفقاً لذلك الاختراع لتحضير 7- أمينو -4» 76- داي Yo ميثوكسي بنزاميد.
في كل من الأشكال أعلاه؛ يتم استخدام نفس الأرقام للإشارة إلى الأجزاء المتشابهة أو المتماثلة
وظيفياً بين الأشكال المتعددة.
الوصف التفصيلى:
— ¢ \ — يمكن الإشارة إلى خطوة المعالجة حيث يتم إنتاج على الأقل المركب 1 بواسطة عملية تتضمن تجميع واحد على الأقل من المركب V مع عامل حماية على الأقل لإنتاج واحد على الأقل من المركب ١١؛ ب "خطوة حماية "protecting step يشير التعبير "عامل حماية "Protecting agent إلى أي مركب أو مجموعات من المركبات التي © تحمي المجموعات الوظيفية functional groups من التفاعلات غير المرغوب lad على سبيل (JE يمكن أن يحمي عامل الحماية RS بالمركب / أثناء إنتاج المركب !ا أو يمكن أن تحمي RS من المركب || أثناء خطوة الهلجنة .halogenating step يشير "المجموعة الحامية "Protective group أو 'مجموعة الحماية "protecting group إلى عامل حماية أو جزء من عامل حماية يرتبط بالمركبات اا ااا SAV ا تحمي المجموعة ٠ الحامية بشكل انتقائي موقع تفاعلي Areactive site مركب متعدد الوظائف multifunctional 0 بحيث يمكن تنفيذ تفاعل كيميائي chemical reaction بشكل انتقائي عند موقع تفاعلي غير محمي آخر في المعنى المرتبط بشكل تقليدي به في كيمياء التصنيع. وتعتمد العمليات المعينة بذلك الاختراع على المجموعات الحامية لسد النيتروجين التفاعلي reactive nitrogen الموجود في المواد المتفاعلة reactants تظهر المجموعة الحامية بشكل مرغوب فيه الخصائص Yo التالية: (i) تتفاعل بشكل انتقائي مع الوظيفية المرغوب فيها بحصيلة جيدة للحصول على ركيزة محمية protected substrate تكون مستقرة للتفاعلات المعروضة التي تكون الحماية مطلوبة لها؛ ALE (ii) للإزالة بشكل انتقائي من الركيزة المحمية للحصول على الوظيفة المرغوب فيها؛ و (ii) تكون ALE للإزالة بحصيلة sua بواسطة الكواشف reagents المتوافقة مع المجموعة ٠ (المجموعات) الوظيفية الأخرى المحمية أو المولدة في تلك التفاعلات المعروضة projected reactions يشير التعبير 'مجموعة "ual إلى عامل حماية أو جزء من عامل حماية fm على تفاعلية مركب بحيث يمكن أن يحدث تفاعل كيميائي يتضمن المركب مع الانتقائية النطاقية المستبدلة للمركب. تكون مجموعة مختلفة واسعة لمجموعات الحماية/ مجموعات التوجيه معروفة lily المهرة في الفن الخاص بالتصنيع العضوي organic synthesis يمكن الحصول على Yo الأمثلة غير الحصرية لمجموعات الحماية/ مجموعات التوجيه المناسبة في (2007) Wuts et al. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. (John Wiley & EYYA
-١م-
Inc., New York ,5005). على سبيل المثال؛ يتم استخدام التعبيرات de gene’ حماية أمينو "amino-protecting group و'مجموعة حماية نيتروجين "nitrogen protecting group بشكل قابل للتبادل في هذه الوثيقة وتشير إلى تلك المجموعات العضوية organic groups المقررة لحماية )3 النيتروجين nitrogen atom مقابل التفاعلات غير المرغوب ld أثناء
© إجراءات التصنيع synthetic procedures عند الإشارة إلى عامل حماية؛ سوف يرتبط يفهم أحد المهرة في الفن أي جزء من عامل الحماية سوف يتم ربطهء أي؛ مجموعة الحماية؛ Cally
الذي سيتم حمايته. على نحو بديل؛ عند الإشارة إلى مجموعة الحامية؛ يمكن أن يستنتج أحد المهرة
في الفن عامل الحماية الضروري لتحقيق مجموعة الحماية الناتجة. على سبيل «JB يمكن الإشارة إلى تراي فلورو أسيتيك أنهيدريد trifluoroacetic anhydride بعامل الحماية وتكون تراي
٠ فلورو أسيتيل trifluoroacetyl هي مجموعة الحماية. في مثال Kao AT الإشارة إلى حمض كلوريد acid chloride بعامل الحماية؛ على سبيل المثال يمكن الإشارة إلى بنزويل كلوريد benzoyl chloride بعامل الحماية؛ في تلك الحالة تكون البنزويل benzoyl هي مجموعة الحماية. (July بالنسبة لأغراض ذلك الاختراع» يمكن استخدام "مجموعة الحماية؛ 'مجموعة التوجيه © 'مجموعة (els أو "عامل حماية' بشكل قابل للتبادل" ويمكن أن يفهم أحد المهرة في
Vo الفن علاقة عامل الحماية بالمجموعة الحامية أو مجموعة التوجيه. عند الإشارة إلى عامل حماية يشتمل عل كل من مجموعة الحماية الناتجة أو مجموعة التوجيه وعند الإشارة إلى مجموعة حامية
أو مجموعة التوجيه؛ وتشتمل أيضاً على كل عامل حماية لتكوين مجموعة الحماية الناتجة. يشتمل
عامل الحماية المثالي غير الحصري أو مجموعات حمايته المقابلة أو مجموعة التوجيه على أسيتيل ال80©17؛ مونو هالو أسيتيل ا/إ01000810808؛ داي هالو أسيتيل «dihaloacetyl
Ye وتاي هالو أسيتيل trihaloacetyl (حيث يمكن أن يكون جزء الهالو halo moiety مشابه أو يختلف عن كل من مجموعة داي هالو أسيتيل وتراي هالو أسيتيل)؛ أسيتاميدو 806180100؛
بنزيل benzyl (80)؛ بنزويل (Bz) benzoyl بنزيل أوكسي كربونيل benzyloxycarbonyl
(كربو بنزيل أوكسي —p (CBZ carbobenzyloxy ميثوكسي بنزيل أوكسي كربونيل -م sian —-p «dmethoxybenzyloxycarbonyl بنزيل أوكسي Juss -م
cnitrobenzyloxycarbonyl 8 تيرت — بيوتوكسي كربونيل —t (BOC) tert-butoxycarbonyl بيوتيل داي ميثيل سيليل ((TBDMS) t-butyldimethylsilyl = فلورينيل ميثيل أوكسي كربونيل (Fmoc) 9-fluorenyimethyloxycarbonyl » مجموعة حماية أخرى مما شابه؛ وتوليفة
EYYA
منها.ء يشير العبير 'محمي" إلى مركب حيث تكون واحدة على الأقل من مجموعاته الوظيفية functional group عبارة عن مجموعة حامية أو مجموعة توجيه. في أحد التجسيدات؛ تكون المجموعة الحامية أو مجموعة التوجيه عبارة عن أسيتيل. في تجسيد OAT تكون المجموعة الحامية أو مجموعة التوجيه Sle عن مونو هالو أسيتيل.
© .في تجسيد AT تكون المجموعة الحامية أو مجموعة التوجيه عبارة عن داي هالو أسيتيل. في تجسيد آخر؛ تكون المجموعة الحامية أو مجموعة التوجيه عبارة عن تراي هالو أسيتيل. في تجسيد آخرء تكون المجموعة الحامية أو مجموعة التوجيه عبارة عن تراي فلورو أسيتيل Ltrifluoroacetyl تم اكتشاف أن تؤدي مجموعة حماية/ توجيه تراي فلورو أسيتيل إلى انتقائية محسنة فوق مجموعة حماية/ توجيه أسيتيل أثناء خطوة الهلجنة step و81096081009.
٠ في أحد التجسيدات؛ يشتمل تحضير لتصنيع المركب ١ على تجميع المركب V مع عامل حماية على الأقل لإنتاج مركب محمي .١١ protected Compound يكون من المفهوم أن أحد المهرة في الفن الخاص بالتصنيع العضوي يمكن أن يتبع الطرق الموصوفة أو الممثلة في هذه الوثيقة لتحديد ما إذا كان توفير مركب ١١ محمي بالفعل؛ أو حماية المركب V لإنتاج مركب محمي dl ضرورياً لتصنيع المركب | يمكن تتفيذ خطوة حماية التفاعل تحت أي زمن تفاعل reaction
time Vo ضغط؛ درجة حرارة؛ مذيب solvent ظروف رقم هيدروجيني «pH condition تركيزء نسبة/ كمية الكواشف» وأي ظروف تفاعل كيميائية chemical reaction conditions أخرى تكون مناسبة لتوفير تأثير الحماية/ التوجيه المرغوب فيه. ويكون من المفهوم أن أحد المهرة في الفن؛ بالنظر في دراسات ذلك الوصف؛ يمكنه أن يحدد و/ أو يحسّن من زمن التفاعل؛ الضغط؛ درجة الحرارة» المذيب 3 ظروف الرقم الهيدروجيني؛ التركيز 3 نسبة/ كمية الكاشف؛ وأي ظروف
٠ تفاعل كيميائية أخرى مناسبة لخطوة الحماية. في أحد ABN يكون المركب ١ هو 7- أمينو -4؛ =T داي ميثوكسي بنزاميد ويكون المركب V هو (VV 3-0 اي ميثتوكسي أنيلين ٠ كما يتضح في Jal يشتمل تصنيع -Y أمينو -¢ = gh ميثوكسي بنزاميد 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide على حماية gh =o oF ميثوكسي أنيلين 3,5-dimethoxyaniline مع عامل حماية على الأقل لإنتاج مركب محمي Al
-١١- من مب 8 0 : بيات i ل لمح ا المح : ل Fy داي ميثوكسي أنيلين مع تراي فلورو 0 OF تشتمل خطوة الحماية في ذلك المثال على تجميع في triethylamine باستخدام تراي إيثيل أمين trifluoroacetic anhydride أسيتيك أنهيدريد
OF داي ميثوكسي أنيلين ينتج -© oF لإنتاج مركب محمي اا أو في ذلك المثال toluene تولوين يمكن .3,5-dimethoxytrifluoroacetanilide ميثوكسي تراي فلورو أسيتانيليد gh —o © على هيئة مذيب (MBE) Methyl tertiary-butyl ether ji) استخدام ميثيل ثلاثي- بيوتيل المناسبة الأخرى أيضاً. solvents تولوين. يمكن استخدام المذيبات J) من؛ أو بالإضافة Ya بالنظر إلى دراسات ذلك الكشف؛ يمكن لأحد المهرة في الفن اختيار واحد أو أكثر من المذيبات المناسبة الأخرى. إلى pale AT يتضمن التولوين أو مذيب solution في أحد التجسيدات؛ يتم سحب محلول ٠ .aqueous washes الخطوة التالية؛ أي؛ خطوة الهلجة؛ بعد الغسل المائي في تجسيد آخرء يتم نقل محلول يتضمن التولوين أو مذيب آخر مباشرةً إلى الخطوة التالية؛ أي خطوة الهلجنة؛ بدون أي غسل مائي. أو يزيد التولوين أو المذيب comity أو di على نحو بديل؛ يمكن لأحد المهرة في الفن أن halogenating الآخر و/ أو المركبات الوسيطة الأخرى؛ و/ أو يزيل الماء قبل هلجنة المركب ١ azeotropic الماء عن طريق التقطير الأزيوتروبي All) على سبيل المثال <I Compound والماء. AY أو المذيب toluene للتولوين distillation benzamide ومركب البنزاميد ١١ starting Compound على المركب البادئغ Zl المطلوب تصنيعه؛ يمكن أن تتطلب المجموعات الوظيفية المعينة حمايتها. يمكن | Compound الأحد المهرة في الفن استخدام أي طرق معروفة لحماية المجموعة (المجموعات) الوظيفية المعينة ٠ الهلجنة؛ إدخال السيانات؛ و/ أو التميؤ. shad من التفاعلات غير المرغوب فيها أثناء ll بالمركب
م \ — يمكن عدم الحاجة إلى توفير مركب محمي II protected Compound خطوة dialed) يمكن الإشارة إلى خطوة المعالجة process step حيث يتم إنتاج المركب !اا على الأقل بواسطة عملية تتضمن تجميع واحد على الأقل من المركب Il مع عامل هلجنة على الأقل لإنتاج واحد © على الأقل من المركب الا بخطوة الهلجنة .halogenating step يشير "عامل هلجنة' إلى أي المركب قادر على التفاعل مع المركب ١! لإضافة ein على الأقل من الهالوء ea يشبه الهالوء أو ic gana استبدال واحدة على الأقل من (R? (R? (R! ف أو 5ج من المركب || مع جزء على الأقل من الهالو أو جزء يشبه الهالو. يشير جزء 'مشابه للهالو' إلى أي مجموعة تعمل بصورة مشابهة jal هالو halo moiety فيما ٠ يتعلق بالتفاعلية. تشتمل أمثلة الأجزاء المشابهة بالهالو halo-like moieties على ترايفلات 36 (-011)؛ ميسيلات ¢(OMs—) mesylate وتوسيلات tosylate (-015). تشتمل أمثلة عوامل الهلجنة halogenating agents المناسبة على يل انال «Br, «IBr «Cl; (Cl, BrCl ل١- كلورو سكسينيميد 0010+0506010710106-/1؛ —N برومو سكسينيميد IV- =F ١٠ (NBS) bromosuccinimide داي_برومو -5؛ 0= داي ميثيل هيدانتوين -3,ا Jaws (TsCl «(DBDMH) dibromo-5,5-dimethylhydantoin ٠٠ أنهيدريد tosyl (MsCl canhydride ترايفيليك كلوريد ctriflic chloride وأنهيدريد ترايفليك triflic anhydride يمكن أن يستخدم أحد المهرة في فن التصنيع العضوي عامل هلجنة بديل. بشكل مرغوب فيه؛ يجب أن تكون كمية عامل الهلجنة المستخدمة متكافئة القياس مع المنتج المرغوب فيه؛ كما سوف يكون مألوفاً لأولئك المهرة في الفن. ٠ في أحد التجسيدات؛ يكون عامل الهلجنة عبارة عن NBS في أحد التجسيدات؛ يكون عامل الهلجنة ple عن SN كلورو مكسينيميد -/اا .chlorosuccimimide في تجسيد AT ¢ يكون عامل الهلجنة عبارة عن .DBDMH في تجسيد آخرء يتم اختيار عامل اليتلجنة من يا انا .Cly 5 BrCl Br; «IBr (Cl;
q —_ \ _ في تجسيد Al يتم اختيار عامل الهلجنة من 156 توسيل أنهيدريد « (MsCl ترايفيليك كلوريد ‘ وأنهيدريد ترايفليك. يكون من المفهوم أن؛ بالنظر في دراسات ذلك الوصف؛ يمكن لأحد المهرة في الفن أن يحدد و/ أو يحسّن زمن التفاعل» الضغطء درجة الحرارة؛ المذيب ظروف الرقم الهيدروجيني التركيز نسبة/ © كمية الكاشف» وأي ظروف تفاعل كيميائية أخرى مناسبة لخطوة الهلجنة لإضافة جزء على الأقل من الهالو أو جزء يشبه الهالو إلى المركب .!١ في af التجسيدات؛ يمكن تنفيذ خطوة الهلجنة halogenating step عند أي نطاق درجة حرارة فوق نقطة التجميد freezing point وأسفل نقطة غليان boiling point المذيب المختار. ويكون من المرغوب فيه تحسين ظروف درجة الحرارة والمذيب وفقاً لاعتبارات قابلية الذوبان للمركب ١١ ٠ عند تعريضه إلى عامل الهلجنة. في أحد التجسيدات؛ يكون نطاق درجة الحرارة من حوالي Tom درجة مئوية إلى حوالي ٠٠١ درجة مئوية. في تجسيد آخرء يكون نطاق درجة الحرارة من حوالي Tom درجة مثوية إلى حوالي 5٠ درجة مئوية. VO في تجسيد آخرء يكون نطاق درجة الحرارة من حوالي Tom درجة Adie إلى حوالي Aan ٠١ مئوية. في تجسيد آخرء يكون نطاق درجة الحرارة من حوالي Vom درجة مثوية إلى حوالي ٠١ درجة مئوية. في تجسيد AT أيضاًء يكون نطاق درجة الحرارة من حوالي ٠١- درجة مئوية إلى حوالي © درجة REP Y ٠ في تجسيد clad AT يكون نطاق درجة الحرارة من حوالي 0m درجة مئوية إلى حوالي © درجة مئوية. في تجسيد AT أيضاًء يكون نطاق درجة الحرارة من حوالي ٠ درجة مئوية إلى حوالي © درجة مئوية.
— \ «=
في أحد التجسيدات؛ كما هو موضح في الشكل ay) تفاعل مركب أنيلين oF) 20 ميثوكسي
تراي فلورو أسيتانيليد) المحمي protected aniline )3,5- dimethoxytrifluoroacetanilide)
0 مع عامل هلجنة على الأقل كما هو موضح؛ لا- برومو سكسينيميد (NBS) عند
نطاق درجة حرارة من حوالي =0 درجة مئوية إلى ٠ درجة مئوية لإنتاج أيزومرات هالو halo
isomers 5 (على سبيل Ja) برومو (Y= 5- داي ميثتوكسي تراي فلورو أسيتا نيليد أيزومرات .(bromo-3,5-dimethoxytrifluoroacetanilide isomers NY ض hg ) ب AN ,~~ ب Br 8: : تونوين 6 I َم : bed ل
كما هو موضح؛ يمكن أن يشتمل مذيب خطوة الهلجنة halogenating step solvent على
تولوين. يمكن استخدام 1/0485 و/ أو داي ميثيل أسيتاميد (DMAc) dimethylacetamide ٠ على هيئة مذيب خطوة الهلجنة بدلاً من؛ أو بالإضافة إلى؛ تولوين. يمكن استخدام مذيبات خطوة
الهلجنة halogenating step solvents المناسبة الأخرى أيضاً. بالنظر في دراسات ذلك
الكشف؛ يمكن لأحد المهرة في الفن أن يختار واحد أو أكثر من المذيبات المناسبة الأخرى.
تنتج خطوة الهلجنة أيزومرات 5 هالو halo مختلفة. على سبيل المثال؛ كما هو موضح
بواسطة الشكل ١؛ يمكن أن تنتج خطوة الهلجنة أيزومرات حيث يكون الهالو؛ أو كما هو موضح؛ Yo البرومو bromo عند الموضع of الموضع Lads oY عند الموضعين "و وكلاهما عند
الموضع 7 و3. يكون من المفهوم أنه يمكن أن يوجد أيزومرات أخرى منتجة بناءً على المركب dl
عوامل الهلجنة halogenating agents والظروف المستخدمة.
Ja ميزة طرق ذلك الاختراع في أنه بالرغم من وجود أي أو جميع الأيزومرات المكونة من خطوة
الهلجنة؛ يتم إنتاج أيزومر "7- سيانو 2-Cyano isomer المرغوب فيه (المركب (IV أثناء خطوة ٠ إدخال السيانات .cyanating step
_— \ \ _ في أحد التجسيدات؛ بعد اكتمال تفاعل الهلجنة chalogenating reaction يتم إزالة منتجات السكسينيميد الثانوية succinimide by-products بواسطةٌ أي وساثل معروفة في الفنون؛ مثل غسل الدفعة بالماء. في تجسيد آخرء؛ يمكن إزالة المذيب؛ على سبيل المثال؛ تولوين؛ باستخدام أي طرق معروفة Sie © التقطير distillation أو التفريغ vacuum في تجسيد آخرء يتم اكتمال تبادل المذيب 2 -’N ¢’N داي Jie فورماميد بخ Ar .(DMF) dimethylformamide في تجسيد آخرء يتم استخدام محلول أنيلين (برومو -7؛ 51370( ميثوكسي تراي فلورو أسيتانيليد) aniline (bromo-3,5- dimethoxytrifluoroacetanilide) معالج بالبروم «brominated ٠ محمي في ADMF خطوة إدخال السيانات. في تجسيد Al » تشتمل خطوة الهلجنة على تفاعل ء 3-0 اي ميتوكسي تراي فلورو أسيتانيليد مع عامل هلجنة على الأقل مثل ا١- برومو سكسينيميد (NBS) في كلورو بنزين لإنتاج 7- برومو - She gh —o ©" تراي . فلورو | أميتانيليد 2-bromo-35- dimethoxytrifluoroacetanilide وأيزومراته .isomers
J A Fs fur Br Br 0 ~~ TN ~~
HN CF,
NES, £10 8 2510 35 7 ال ~~ ص HN CFz Hig CFs
Br 0: وب وم وب م
Br 8 ١٠
EYYA
— \ \ — في أحد التجسيدات؛ يمكن إزالة أو فصل الأيزومرات عن المحلول solution قبل خطوة إدخال السيانات. في تجسيد آخرء لا يتم إزالة أو فصل الأيزومرات عن المحلول قبل تنفيذ عملية التفاعل اللاحقة .subsequent reaction process تم اكتشاف أن خطوة الحماية واختيار عامل الحماية يمكن أن يحسّن الانتقائية النطاقية للمركب LI في أحد التجسيدات؛ يحسّن عامل الحماية؛ أو يؤدي إلى انتقائية نطاقة؛ أعلى لأيزومير =Y هالو 2-halo isomer المركب ااا فوق الأيزومرات الأخرى Jie أيزومر 4 -هالو 4-0810 .isomer في أحد التجسيدات؛ يكون جزء الهالو هو برومو bromo NV» خطوة إدخال السيانات يتم الإشارة إلى خطوة المعالجة حيث يتم إنتاج المركب IV بواسطة العملية تتضمن تجميع واحد على الأقل من المركب I مع عامل إدخال سيانات cyanating agent على الأقل لإنتاج واحد على الأقل من المركب IV في هذه الوثيقة بخطوة إدخال السيانات. في أحد التجسيدات؛ تشتمل خطوة إدخال السيانات على تجميع أيزومرات هالو halo-isomers ٠ من خطوة الهلجنة مع عامل إدخال سيانات على الأقل لإنتاج أيزومرات سيانو cyano- .isomers في أحد التجسيدات؛ كما هو ممثل في الشكل ١؛ تم تجميع أيزومرات البرومو من المركب Al التي تتضمن 7- برومو Y= 0— داي ميثوكسي تراي فلورو أسيتانيليد 2-bromo-3,5- «dimethoxytrifluoroacetanilide في DMF مع نحاس copper (ا) سيانيد cyanide عند ٠٠ نطاق درجة حرارة من حوالي 98 درجة مئوية إلى حوالي ١7١ درجة مئوية لإنتاج 7- أمينو i= gh 7١ ميثوكسي بنزونيتريل Sa .2-amino-4,6-dimethoxybenzonitrile إنتاج الأيزومرات الأخرى أيضاً. في تجسيد آخرء يتم استخدام KFe(CN)g بالترافق مع محفز catalyst مناسب؛ مثل Cul عند أعلى من ٠٠١ 96 مول؛ على هيئة عامل إدخال السيانات.
Ad — \ — في أحد التجسيدات؛ يتم إزالة DMF باستخدام أي وسائل معروفة Jie التقطير إلى ناتج تركيز الدفعة. في awd آخرء يتم Sel DMF Jae Ji إلى محلول من إيثيلين داي أمين ethylenediamine والماء لتنفيذ خطوة إزالة الحماية deprotecting step وازالة أملاح النحاس .copper salts ©
تم اكتشاف أن فصل المركب IV عند درجات الحرارة قرب النهاية الأعلى للنطاق المكشوف عنه في هذه الوثيقة تؤدي إلى نتائج قريبة من الحد الأدنى للنطاق المكشوف عنه في هذه الوثيقة. في تجسيد Al يتم فصل المركب ااا -١ Jw أمينو يم 71د اي ميثتوكسي بنزونيتريل بالترشيح filtration والتجفيف تحت تيار من نيتروجين Nitrogen
٠ باستخدام التقنيات في هذه الوثيقة التي تتعلق بعمليات ذلك الاختراع؛ يتم فصل أيزومر ؟ خارج المحلول أو يترسب؛ في حين لا يتم فصل الأيزومرات غير المفضلة عن المحلول. تتمثل ميزة ذلك الاختراع في أن الأيزومر المرغوب فيه يتم فصله ولا يتم فصل الأيزومرات isomers (؛:- -١ | - و 7-/- أيزومرات) غير المرغوب dled التي تعتبر ملوثات. في أحد التجسيدات؛ تشتمل خطوة إدخال السيانات على ترسيب ؟- أمينو -4؛ 7- داي ميثوكسي
VO بنزونيتريل. تؤدي العملية المقدمة إلى ترسيب المنتج الوسيط =F أمينو -؛؛ 7- داي ميثوكسي بنزونيتريل amino-4,6-dimethoxybenzonitrile intermediate product -2 المرغوب cag مما يؤدي إلى ملوثات أيزومرية isomeric impurities أقل. كنتيجة لذلك؛ تحسّن العملية في القدر الواحد من عوامل التكلفة والزمن للفعالية المحسنة بدون الحاجة للتنقية والفصل عند كل تفاعل وسيط .intermediate reaction
٠ في أحد التجسيدات؛ المركب IV يتم تجميع مع عامل إزالة الحماية على الأقل وعامل الترسيب precipitating agent الأول؛ مثل إيثيلين داي أمين والماء. في ذلك التجسيد؛ بعد خطوة إزالة الحماية أو إزالة مجموعة تراي فلورو أسيتيل trifluoroacetyl group يترسب الأيزومر isomer المفضل» أي -Y أمينو - ي) 1د اي ميتوكسي بنزونيتريل خارج المحلول في حين تبقى الأيزومرات الأخرى في المحلول.
_— ¢ \ _ يمكن تنفيذ خطوة إدخال السيانات تحت أي زمن lata) ¢ الضغط» درجة الحرارة؛ المذيب» ظروف الرقم الهيدروجيني؛ التركيز؛ نسبة/ كمية الكواشف؛ وأي ظروف تفاعل كيميائية أخرى تكون مناسبة لإضافة جزء على الأقل سيانو (-1ا6) إلى المركب !اا أو استبدال sia هالو على الأقل بجزء سيانو على الأقل على المركب !!ا. يكون من المفهوم أن أحد المهرة في الفن يمكن أن يحدد و/ أو ° يعزز زمن التفاعل» الضغطء درجة yall المذيب ظروف الرقم الهيدروجيني التركيز نسبة/ كمية الكاشف» وأي ظروف تفاعل كيميائية أخرى مناسبة لخطوة إدخال السيانات. في أحد التجسيدات؛ يمكن أن يكون نطاق درجة الحرارة لخطوة إدخال السيانات من حوالي ov درجة مئوية إلى حوالي ١55 درجة مئوية. في تجسيد AT ¢ يمكن أن يكون نطاق درجة الحرارة لخطوة إدخال السيانات من حوالي ٠٠ درجة YEP ١٠ إلى حوالي YY. درجة Ag she في تجسيد clad AT يمكن أن يكون نطاق درجة الحرارة لخطوة إدخال السيانات من حوالي ov درجة مئوية إلى حوالي ٠١5 درجة مئوية. في تجسيد آخر أيضاً؛ يمكن أن يكون نطاق درجة الحرارة لخطوة إدخال السيانات من حوالي IN درجة مئوية إلى حوالي ٠١5 درجة مئوية. Vo يشير "عامل إدخال السيانات" إلى أي مركب حيث يمكن تفاعله مع المركب !!!ا يمكن أن يستبدل على الأقل جزء هالو بمجموعة سيانو cyano group أو إضافة جزء سيانو cyano moiety على الأقل إلى المركب WJ تشتمل الأمثلة غير الحصرية من عامل إدخال السيانات على (Ni(CN), Cu(CN), (KCN (NaCN (CuCN Zn(CN), حديد سيانيد iron cyanide وعوامل أخرى مما شابه. يمكن تنفيذ إدخال السيانات مع أو بدون محفز؛ على سبيل المثال؛ يمكن ٠٠ أن يشتمل عامل إدخال السيانات على محفز. في af التجسيدات؛ يكون عامل إدخال السيانات cyanating agent عبارة عن .CUCN في تجسيد AT يشتمل عامل إدخال السيانات على و(ل6)61ي6ا Cul; في تجسيد HAT يشتمل عامل إدخال السيانات على .CuBr 5 Na,Fe(CN); في تجسيد HAT يشتمل عامل إدخال السيانات على K,Fe(CNy; و .CuBr عفد
اج \ _ في تجسيد AT يشتمل عامل إدخال السيانات على Na Fe(CN), وان0. خطوة إزالة الحمابة يتم الإشارة إلى خطوة المعالجة حيث يتم استبدال المجموعة الحامية أو مجموعة التوجيه الممثلة بواسطة RT بحيث 87 تمثل هيدروجين أو C=C ألكيل» في هذه الوثيقة بخطوة إزالة الحماية. © يشير "نزع حماية " إلى إزالة مجموعة حماية على الأقل أو مجموعة توجيه. يشير "عامل AY
حماية agent 06010160009 إلى أي المركب يمكن أن يزيل مجموعة حماية أو مجموعة توجيه directing group على الأقل. تكون الطرق methods والظروف المختلفة لنزع حماية المركب معروفة بصفة عامة لأولئك المهرة في الفن. وتشتمل عوامل إزالة الحماية deprotecting 5 غير الحصرية على إيثيلين داي أمين cethylenediamine أمونيا cammonia إيثانول
.methylamine أمين Jiu, ethanolamine أمين ٠ قبل خطوة إدخال deprotecting step في أحد التجسيدات؛ يتم تنفيذ خطوة إزالة الحماية السيانات. في أحد التجسيدات؛ يتم تنفيذ خطوة إزالة الحماية بعد خطوة إدخال السيانات. في أحد التجسيدات؛ يتم تنفيذ خطوة إزالة الحماية في نفس الوقت مع خطوة إدخال السيانات.
VO يمكن تنفيذ خطوة إزالة الحماية أيضاً جزئياً قبل خطوة إدخال السيانات و/ أو جزئياً أثناء خطوة إدخال السيانات و/ أو جزئياً بعد خطوة إدخال السيانات. تتمتل she ذلك الاختراع في أنه يمكن تنفيذ أي من خطوة إدخال السيانات وخطوة إزالة الحماية وخطوة الترسيب في عملية في قدر واحد. خطوة الترسبب
Yo يشار إلى خطوة dalled) حيث .يتم تجميع على الأقل المركب ll مع عامل ترسيب precipitating agent ثالث على الأقل؛ أو حيث يتم تجميع على الأقل المركب IV مع على الأقل مع عامل ترسيب أول أو ثالث؛ في هذه بخطوة الترسيب precipitating step
_ أ \ _ على النحو المستخدم في هذه (AAS يشير "عامل الترسيب الأول" إلى أي مادة تعزز أو تسبب ترسيب المركب RIV المحلول. يمكن أن يشتمل الراسب الناتج على التركيبات البلورية s crystalline structures | أو التركيبات غير المتبلرة .amorphous structures يكون مثال غير حصري لعامل ترسيب أول مناسب هو الماء. في ضوء دراسات ذلك الوصف سوف تكون © عوامل الترسيب precipitating agents الأولى المناسبة الأخرى مألوفة لأولئك المهرة في الفن. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "عامل ترسيب ثالث" إلى أي مذيب غير قطبي non- polar solvent مناسب أو مادة أخرى مناسبة تعزز أو تسبب ترسيب المركب HE أو المركب IV خارج المحلول. يمكن أن يشتمل الراسب الناتج على التركيبات البلورية و/ أو التركيبات غير المتبلرة. يكون مثال غير حصري لعامل ترسيب ثالث مناسب هو هبتان heptan e . في ضوء ٠ دراسات ذلك الوصف؛ سوف تكون عوامل ترسيب ثالثة مناسبة أخرى مألوفة لأولئك المهرة في الفن. في أحد التجسيدات؛ يتم تنفيذ إزالة الحماية والترسيب في نفس الخطوة. في أحد التجسيدات؛ يتم استخدام إيثيلين la أمين ethylenediamine وهبتان لتعزيز إزالة حماية وترسيب المركب AE Vo في أحد التجسيدات؛ يتم استخدام أمونيا ammonia وهبتان لتعزيز إزالة حماية وترسيب المركب ANI في أحد التجسيدات»؛ يتم استخدام إيثانول أمين ethanolamine وهبتان لتعزيز إزالة حماية وترسيب المركب ME في أحد التجسيدات؛ يتم استخدام ميثيل أمين methylamine وهبتان لتعزيز إزالة حماية وترسيب ٠ المركب J في أحد التجسيدات؛ يتم استخدام إيثيلين داي أمين والماء لتعزيز إزالة حماية وترسيب المركب AV في أحد التجسيدات؛ يتم استخدام أمونيا والماء لتعزيز إزالة حماية وترسيب المركب AV في أحد التجسيدات؛ يتم استخدام إيثانول أمين والماء لتعزيز إزالة حماية وترسيب المركب IV في أحد التجسيدات؛ يتم استخدام ميثيل أمين والماء لتعزيز إزالة حماية وترسيب المركب AV عفد
في أحد التجسيدات؛ يتم تنفيذ خطوة الترسيب بعد خطوات إدخال السيانات وازالة حماية. على نحو بديل؛ يمكن أن يرسّب أحد المهرة في الفن و/ أو يفصل المنتجات الوسيطة products 1016001160216 من المركبات ||| أو IV عند أي فترة زمنية أثناء عملية ذلك الاختراع. خطوة إعادة الترسبب © يتم الإشارة إلى خطوة العمليات الاختيارية حيث على الأقل يتم تجميع المركب IV مع عامل
ترسيب ثاني على الأقل في هذه الوثيقة إلى "خطوة sale) ترسيب .re-precipitating step على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "عامل ترسيب TSE إلى أي مادة تعزز أو تسبب ترسيب المركب IV خارج المحلول؛ بإتباع الترسيب السابق على الأقل المركب IV مع أي من عامل ترسيب أول أو عامل ترسيب ثالث؛ وفقاً لذلك الاختراع. يمكن أن يشتمل الراسب الناتج على
٠ التركيبات البلورية و/ أو التركيبات غير Bad يكون مثال غير حصري Jalal ترسيب ثاني مناسب هو كحول أيزو بروبيلي alcohol الام1500300. في ضوء دراسات ذلك الوصف؛ سوف تكون عوامل الترسيب الثانية المناسبة الأخرى مألوفة لأولئك المهرة في الفن. في عمليات ذلك cp AY) يمكن أن تؤدي خطوة إعادة ترسيب أيضاً إلى تنقية رإسب المركب AV ii ? ) * 3
٠ يتم الإشارة إلى خطوة المعالجة حيث يتم إنتاج المركب | بواسطة عملية تتضمن تجميع واحد على الأقل من المركب IV مع عامل hydrating agent sa على الأقل و/ أو محفز ad hydrating catalyst على الأقل لإنتاج واحد على الأقل من يكون المركب ١ في هذه الوثيقة بخطوة التميوٌ .hydrating step في أحد التجسيدات؛ تشتمل خطوة التميؤ على تجميع المركب IV مع عامل تميؤ على الأقل و/ أو
٠ محفز تميؤ على الأقل لإنتاج واحد على الأقل من المركب | المشار لها في هذه الوثيقة بخطوة التميؤٌ. يمكن تنفيذ تفاعل خطوة التميؤٌ hydrating step reaction تحت أي زمن chara (Je ld درجةٌ a مذيب؛ ظروف رقم هيدروجيني؛ تركيزء نسبة/ كمية كوائف»؛ وأي ظروف تفاعل كيميائية أخرى تكون مناسبة لإزالة أو استبدال على الأقل جزء سيانو واحد من المركب IV يكون من
المفهوم أن أحد Sead) في الفن يمكن أن يحدد و/ أو يحسن زمن (Jeli) الضغط؛ درجة الحرارة؛ المذيب 3 ظروف الرقم الهيدروجيني؛ التركيزء نسبة/ كمية الكاشف؛ وأي ظروف تفاعل كيميائية أخرى مناسبة لخطوة التميؤ. في أحد التجسيدات؛ تشتمل خطوة التميؤ على تحويل جزء سيانو cyano moiety على الأقل إلى © كربوكساميد carboxamide على الأقل. في af التجسيدات؛ يمكن تنفيذ خطوة التميؤ عند نطاق درجة حرارة من حوالي Ve درجة مئوية إلى حوالي ٠5١ درجة مئوية. في تجسيد AT يمكن تنفيذ خطوة التميؤ عند نطاق درجة حرارة من حوالي ٠٠١ درجة مئوية إلى حوالي ١١١ درجة مئوية. ٠ يكون من المفهوم أن درجة الحرارة المستخدمة سوف تؤثر على معدل التفاعل. يمكن أن يؤدي زمن تفاعل تميؤؤ hydrating reaction أطول بدرجة حرارة منخفضة إلى ملوثات زائدة» ولكن يمكن أن يبقى المنتج المرغوب فيه محققاً من العملية المنفذة. بالإضافة لذلك؛ تؤدي درجة حرارة أعلى بصفة عامة إلى معدل أسرع للتفاعل؛ ولكن سوف يكون لها سمة ملوثات أعلى أيضاً. بالتالي؛ سوف يؤدي تحسين الزمن ودرجةٌ الحرارة إلى سمة نقاء محسنة. 2- داي ميثوكسي بنزاميد Tim في أحد التجسيدات؛ تشتمل العملية لتصنيع 7- أمينو Vo
Sse gh -7 f= على تميؤ 7- أمينو amino-4,6-dimethoxybenzamide .methanesulfonic acid حمض ميثان سلفونيك Jie بنزونيتريل مع عامل تميؤ على الأقل ~~ ~~ وب i و 3 3 ON ON
Gd إعادة LCHSOM NR a 2.50% مادة كاوية ولا I NH2 | واي تشتمل خطوة التميؤ أيضاً على إعادة ترسيب ¥-— أمينو -¢ 1- داي ٠» في أحد التجسيدات قبل ملامسته مع عامل تميؤ. 2-amino-4,6-dimethoxybenzonitrile ميثوكسي بنزونيتريل Yo re ساعة عند درجات الحرارة بين 7-١ حوالي ساعتين من التسخين (ثقريباً sad يتم تنفيذ التفاعل درجة مئوية). 19-٠ أيضاً على إضافة الماء وداي nitrile compound في تجسيد آخر؛ يشتمل تمي مركب النيتريل لا يتم تقييد .801016 mixture إلى الخليط الحمضي (DCM) dichloromethane كلورو ميثان اختيار المذيب بالأمثلة السابقة؛ ولكن يعتمد على تركيب المركب محل الاهتمام بين العوامل 5 الأخرى. يمكن أن يستخدم أحد المهرة في الفن الذوابات البديلة التي لا تتفاعل مع المركب محل isopropyl الاا©؛ أيزو بروبيل أسيتات acetate بدون تقييد بأسيتات إيثيل Jie الاهتمام»؛ كحول «2-methyltetrahydrofuran ميثيل تترا هيدر وفيوران —Y مثل 6108١٠ ji) acetate الأخرى أو solvents والمذييبات cisopropyl alcohol كحول أيزو بروبيلي Jie alcohol توليفات من مذيبات ما شابه ذلك. ٠ 965٠ أيضاً على معادلة الدفعة عن طريق ملامسة حوالي seal تشتمل خطوة «AT في تجسيد
AY من حوالي ؟ إلى حوالي pH range من المادة الكاوية وتعديل نطاق الرقم الهيدروجيني بديل لتعديل الرقم neutralizing agent يمكن أن يستخدم أحد المهرة في الفن عامل معادلة الهيدروجيني حسب الرغبة. في أحد التجسيدات؛ يمكن أن يكون نطاق الرقم الهيدروجيني من حوالي 100 إلى حوالي 8.0. في Vo ..7 تجسيد آخر؛ يمكن أن يكون نطاق الرقم الهيدروجيني من حوالي 1.9 إلى حوالي تشتمل extracting step في تجسيد آخرء تشتمل خطوة التميؤ أيضاً على خطوة استخلاص ثلاث DCM باستخدام aqueous layer خطوة الاستخلاص على استخلاص الطبقة الماثية مرتين بالماء لإزالة أملاح الميثان سلفونات organic layer مرات وتم غسل الطبقة العضوية لخفض dichloromethane يحدث تقطير داي كلورو ميثان .methanesulfonate salts ٠ درجة مئوية إلى TY حجم الدفعة الكلية ويتم تبريد الدفعة ببطء إلى نطاق درجة حرارة من حوالي درجة مئوية. يتم شحن 1/185 إلى الدفعة ويتم تبريده مرة أخرى إلى نطاق درجة حرارة YA حوالي GT etm درجة مئوية. يتم فصل المنتج = أمينو ٠ درجة مئوية إلى حوالي 0m من حوالي .01020980 ميثوكسي بنزاميد بواسطة أي وسائل مثل بالترشيح والتجفيف تحت تيار من نيتروجين يمكن أن يستخدم أحد المهرة في الفن نوع آخر من مذيب للاستخلاص التي لا تؤثر سلبياً على YO «ethyl acetate Ji) الام10م50 أسيتات acetate أيزو بروبيل أسيتات Jie التفاعلات
=« اذ كحول أيزو بروبيلي Jw —Y dsopropyl alcohol تترا هيدروفيوران -2 cmethyltetrahydrofuran أو توليفات منها. إذا كانت دفعة خالية من مذيب مهلجن مطلوبة؛ يحدث تبادل المذيب حتى يوجد أقل من 96١ مذيب مهلجن halogenated solvent متبقي في القدر. على نحو بديل؛ (Sa استخدام مذيب غير مهلجن non-halogenated solvent بعد © المعادلة؛ بالتالي الإزالة المحتملة للحاجة لتبادل المذيب. يتم خفض الحجم عن طريق التقطير distillation حتى تحقيق نطاق الحجم المرغوب فيه ل (IPA (IP Ac أسيتات إيثيل؛ ميثيل (THF أو المذيب البديل. يكون استخدام مضاد للمذيب anti-solvent ملائم؛ مثل 1/0485 أو هبتان heptane اختيارياً. مع ذلك؛ يتم ملاحظة تحسين بالحصيلة باستخدام مضاد للمذيب ١١ في تجسيد آخرء يتم تحضير —Y أمينو LE داي ميثتوكسي بنزاميد يتضمن -١ ud سيانو - gh —o oY ميثوكسي | تراي فلورو .| أسيتانيليد 2-cyano-35- dimethoxytrifluoroacetanilide باستخدام عامل تمي مثل حمض تراي فلورو أسيتيك trifluoroacetic acid كما هو موضح أدناه. NH, 6 5 ولا CN PY FC OH NH م HS0, TTT وو + ras 5 17 صاعة ب ذم 1,0 .2 صن م 3.1 Vo في أحد التجسيدات؛ يشتمل تحضير 7- c= gad 6- داي ميثوكسي بنزاميد 2-amino—4,6- dimethoxybenzamide على All) حماية -7١ سيانو gla mo oF ميثوكسي تراي فلورو أسيتانيليد 00208081801106 2800-3,5-0101610:0/011ا2-0 لإنتاج 7- f= sud 6- داي ميثوكسي بنزونيتريل. يشير "عامل تميؤ” إلى أي المركب حيث عند تجميعها مع المركب IV يمكن أن يحول على الأقل ٠ مجموعة سيانو cyano group واحدة في مجموعة كربوكساميد carboxamide group أو هيدرات الرابطة الثلاثية triple bond من مجموعة السيانو. يشتمل عامل sal أيضاً على محفزات hydrating catalysts su يشير التعبير 'محفز تميؤ” إلى أي المركب يعزز و/ أو
— \ اذ يساعد في تميؤ المركب IV إلى المركب J تشتمل AEN غير الحصرية من عوامل التميؤ hydrating agents على الماء» نيترات حديديك ferric nitrate كحولات alcohols أحماض مثل حمض كبريتيك sulfuric acid حمض تراي فلورو أسيتيك trifluoroacetic acid حمض ميثان سلفونيك «methanesulfonic acid حمض فوسفوريك phosphoric acid مثل © حمض بولي فوسفوريك acid 08070005000116 _قواعد مثل asi (KOH (NaOH هيدروكسيد «cesium hydroxide هيدروكسيد باريوم hydroxide 0811000؛ ise معدن metal catalyst ما شابه ذلك»؛ وتوليفات منها. في أحد التجسيدات؛ تحوّل mall sshd مجموعة_السيانو إلى مجموعة كربوكساميد carboxamide group في حين يتم تقليص كمية حمض الكربوكسيليك carboxylic acid ٠ المنتجة. في تجسيد AT يتم تنفيذ خطوة pall تحت ظروف التفاعل الحمضية acidic reaction .conditions في تجسيد آخرء يمكن تنفيذ خطوة adil) أيضاً تحت ظروف تفاعل قاعدية basic reaction .conditions Ka Vo تتفيذ تفاعلات طرق التصنيع المحمية في هذه الوثيقة في مذيبات مناسبة حيث يمكن اختيارها بسهولة بواسطة أحد المهرة في فن التصنيع العضوي؛ تكون المذيبات المناسبة المذكورة هي أي مذيب يكون غير تفاعلي إلى حدٍ كبير باستخدام المواد البادئة (مواد التفاعل (reactants المركبات الوسيطة؛ أو المنتجات عند درجات الحرارة التي يتم baie تنفيذ التفاعلات؛ أي؛ درجات الحرارة التي يمكن أن تتراوح من درجة حرارة تجميد المذيب freezing temperature 5017/6015 ٠ إلى درجة حرارة غليان المذيب temperature 1501109 5017/8015. يمكن تنفيذ تفاعل معطى في أحد المذيبات أو في توليفة من مذيبين أو أو أكثر. بناءً على خطوة التفاعل reaction step الخاصة؛ يمكن اختيار المذيبات المناسبة لخطوة التفاعل الخاصة؛ يمكن اختيار المذيبات المناسبة لخطوة تفاعل محددة بواسطة أحد المهرة في الفن. يقصد بالعملية الممثلة في الشكل ١ أنها تكون موضحة للاختراع الحالي ولا يقصد تفسيرها كتقييد Yo لمجال الاختراع. يدرك أحد المهرة في الفن أن العملية المقدمة في هذه الوثيقة يمن أن تنتج منتجات ثانوية مختلفة يمكن توليدها أيضاً بواسطة تفاعلات الاختراع الحالي. بالتالي؛ تسمح
_— \ اذ
العملية الخاصة بالاختراع بالمعالجة المبسطة بما أن المركبات الوسيطة بعد كل خطوة يتم
استخدامها مباشرةً في التفاعلات اللاحقة بدون الحاجة لفصلها أو تنقيتها. على نحو بديل؛ يمكن
لأحد المهرة في الفن تنقية وفصل المركبات الوسيطة قبل التفاعلات اللاحقة.
تشتمل المجموعات الوظيفية أو الأجزاء من الاختراع الحالي على جزءٍ به استبدال أو ليس به
© استبدال؛ محمي أو غير محمي. وعندما تكون مجموعة خاصة "بها استبدال" حيث يمكن أن يكون
بالمجموعة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال» من واحد إلى خمس مجموعات استبدال؛ من
واحد إلى ثلاث مجموعات استبدال substituents من واحد إلى اثنين مجموعات استبدال؛ منتقاة
يقصد تعريف أي مجموعة استبدال substituent أو pile عند موقع محدد في جزيء al, molecule ٠ مستقل عن تعريفاته في مكان آخر في ذلك الجزيء. ويكون من المفهوم أن
مجموعات الاستبدال وأنماط الاستبدال على مركبات ذلك الاختراع يمكن استخدامها بواسطة أحد
ذوي المهارة العادية في الفن لتوفير المركبات التي تكون مستقرة كيميائياً ويمكن تصنيعها بسهولة
بواسطة التقنيات المعروفة في الفن بالإضافة إلى تلك الطرق المذكورة في هذه الوثيقة.
في ظل التسمية العيارية؛ يتم وصف الجزء الطرفي بسلسلة الجانب المميزة Sf يلي ذلك الجزء ٠ المجاور وظيفياً نحو نقطة الارتباط. ولا يتم تقييد التسمية المستخدمة في هذه الوثيقة للمجموعات
الوظيفية أو الأجزاء بالوضع القياسي للمجموعات ولكن يمكن أن يكون بأي ترتيب طالما أنه لا
يتعدى على أي من الخواص الكيميائية .chemical properties
علاوة على ذلك؛ يمكن أن توجد بعض من الصور البلورية crystalline forms لمركبات
الاختراع الحالي على هيئة تعددات شكلية ومن ثم يقصد تضمينها في الاختراع الحالي. بالإضافة ٠ ا لذلك؛ يمكن أن تشكل بعض من مركبات الاختراع الحالي ذوابات بالماء (أي؛ هيدرات
(hydrates أو مذيبات عضوية مشتركة ccommon organic solvents ويقصد بتلك الذوابات
Laff solvates أن تكون مضمنة ضمن مجال ذلك الاختراع.
يمكن أن تكون أي من المجموعات الوظيفية المقدمة في هذه الوثيقة بها استبدال إضافي باستخدام
أي مجموعات وظيفية معروفة أخرى في الفن لا تؤثر سلبياً على استقرار المركبات أو التفاعلات Yo المقدمة في هذه الوثيقة.
عفد
اا
يكون من المفهوم أيضاً أن المذيبات والكواشف المدرجة يمكن استخدامها بشكل منفرد أو في توليفة
مع المذيبات والكواشف الأخرى طالما أن التوليفات لا تؤثر سلبياً على استقرار المركبات أو
التفاعلات المقدمة في هذه الوثيقة.
يتم عرض الأمثلة التالية بغرض التوضيح؛ ولا يقصد بها إضفاء أي تقييد على مجال ذلك
الاختراع.
١ المثال
٠ oF - داي ميثوكسي تراي فلورو أسيتانيليد
إلى دورق سعة ؟ لتر مغطى تم شحن =o oF داي ميثوكسي أنيلين 3,5-dimethoxyaniline
VY) جم)؛ تولوين YYTO) جم) وتراي إيثيل أمين AY) triethylamine جم). تم تقليب الخليط ٠ عند 7-١8 درجة مئوية حتى إذابة جميع المواد الصلبة. تمت إضافة تراي فلورو أسيتيك
أنهيدريد ٠88( Trifluoroacetic anhydride جم) على مدار ١ ساعة على الأقل لحفظ درجة
حرارة تفاعل 0-١8 reaction temperature ؟ درجة مئوية. تم تقليب التفاعل لمدة ١ ساعة
على الأقل وبعد ذلك الفحص بواسطة HPLC لاستكمال التفاعل. تم تحميل الماء (p> You)
على الدفعة وتم تسخين التفاعل إلى 4٠ -5؛ درجة مئوية والتقليب sad على الأقل ٠١ دقائق. تم ٠ إيقاف الإثارة وتم فصل الأطوار. تمت إزالة الطور المائي السفلي bottom aqueous phase
وتم تحميل الماء (pa You) على طبقة منتج التولوين toluene product layer تم تقليب
الدفعة عند 55-4٠8 درجة مئوية لمدة على الأقل ٠١ دقائق وتم فصل الأطوار عن طريق AY
الطور الماني السفلي ٠. بعد ذلك ثم تبريد منتج محلول تولوين ¥( —-0o داي ميثتوكسي تراي فلورو
أسيتانيليد 3,5-dimethoxytrifluoroacetanilide product toluene solution إلى أقل من ٠ Yo درجة YEP في خطوة تحضير برومو (Y= 0— داي (Ssh تراي فلورو أسيتا نيليد bromo-
3,5-dimethoxytrifluoroacetanilide بالعملية.
المثال ؟
برومو ٠ (F— - داي ميثوكسي تراي oo أسيتانيليد
تم تبريد محلول oF 5- داي ميثوكسي تراي فلورو أسيتانيليد تولوين المحتوى في دورق محاط Yo بغلاف jacketed flask سعة Y لتر إلى -5 إلى ٠ درجة مثوية. تم تحميل لا١- برومو
و سكسينيميد صلب Veo) iV-bromosuccinimide solid جم) على ملاط ؟» #- gh ميثوكسي تراي فلورو أسيتانيليد البارد cold 3,5-dimethoxyfrifluoroacetanilide slurry في أجزاء © إلى ٠١ جرام على مدار على الأقل ١ ساعة. تم حفظ درجة حرارة أقل من ٠ درجة مئوية أثناء الإضافة. أثناء اكتمال تم ترك الدفعة Gal إلى 7-١١ درجة مئوية وتم تقليب لمدة على الأقل ١ ساعة. تمت مراقبة اكتمال التفاعل بواسطة (HPLC عند اكتمال التفاعل؛ تم تحميل الماء YYO) جم) على الدفعة وتسخين التفاعل إلى 49-705 درجة مئوية والحفظ sad على الأقل ٠١ دقائق. تم إيقاف الإثارة وتم ترك الأطوار لتنفصل. تمت إزالة الطور المائي السفلي وتم تحميل الماء YTO) جم) على محلول برومو =O (Y= داي ميثوكسي تراي فلورو أسيتانيليد تولوين .bromo-3,5-dimethoxytrifluoroacetanilide toluene solution تم هز الدفعة عند £0-Y0 ٠ درجة مثوية لمدة على الأقل ٠١ دقائق وتم فصل الأطوار عن طريق إزالة الطور المائي السفلي. تم نقل محلول برومو (Fo 5- داي ميثوكسي تراي فلورو أسيتانيليد تولوين إلى دورق مستدير القاع ذو أربع أعناق four-neck round bottom flask سعة ؟ لتر مجهّز بمعدة تقطير وغلاف تسخين. تم تسخين المحلول إلى الإرجاع وتم تقطير التولوين حتى الحصول على درجة حرارة قدر ١50-١١5 درجة مئوية. تم تبريد الدفعة إلى أقل من Av درجة مئوية تحت Vo نيتروجين وتم تحميل ='N ON داي ميثيل فورماميد ١١١( (DMF) جم) على القدر. تم هز الدفعة والتبريد إلى أقل من Av درجة مئوية. تم استخدام ذلك المحلول في خطوة "- أمينو (i= = داي ميثوكسي بنزونيتريل بالعملية. المثال ؟ إدخال السيانات على يرومو =¥( * - داي ميثوكسي تراي فلورو. أسيتانيليد ٠ إلى محلول برومو -2) gh m0 ميثوكسي تراي فلورو أسيتانيليد/-5:0000-3,5 dimethoxytrifluoroacetanilide/ DMF solution DMF في دورق مستدير القاع round bottom flask _سعة Y لتر تم تحميل 84 جرام من سيانيد نحاس copper cyanide .(CuCN) تم تسخين الدفعة إلى ١١-448 درجة مئوية والحفظ لمدة على الأقل 1 ساعات. تم التحقق من اكتمال التفاعل بواسطة تحليل HPLC أثناء الاكتمال تم تبريد التفاعل إلى أقل من ٠١ YO درجة مثئوية وتم تطبيق تفريغ على الوعاء وتم تقطير DMF تم استكمال التقطير إلى حجم قدر تقريباً 576 مل. تم تبريد بقايا القدر إلى أقل من ٠ 4 درجة مئوية.
—yvo- 2-cyano-35- داي_ميثوكسي تراي_فلورو أسيتانيليد —0 F— سيانو - ١ إزالة حماية dimethoxytrifluoroacetanilide وايثيلين داي أمين (pa 1010) لتر منفصل تم تحميل الماء ١ dan lie إلى دورق 50-5. إلى 8001605 solution جم). تم تسخين المحلول المائي V4 +) ethylenediamine داي ميثوكسي تراي فلورو m0 Fm درجة مثوية والحفظ. تم تحميل بقايا قدر 7- سيانو © على الأقل على aqueous mixture Sd من الخطوة السابقة على الخليط DMF أسيتانيليد/ عند + 00-5 درجة مثئوية لمدة reaction solution دقيقة. تم تقليب محلول التفاعل ١5 مدار على الأقل ¥ ساعة. تم إجراء فحص اكتمال التفاعل بواسطة 101-6. أثناء اكتمال التفاعل تم الناتج slurry تعديل الدفعة إلى 7-75 درجة مئوية والحفظ حتى تكوّن الملاط. تم تبريد الملاط ساعة. تم حفظ الدفعة عند 10-0 درجة ١ jae درجة مئوية على الأقل على ١5-8 ببطء إلى Vs ساعة وبعد ذلك تم عزل منتج 7- أمينو -4؛ 7- داي ميثوكسي بنزونيتريل ١ مئوية لمدة ميثوكسي بنزونيتريل بالماء لإزالة المادة السائلة a= c= أمينو =F بالترشيح. تم غسل عجينة وتحليلها بواسطة final wet cake تم تجفيف العجينة الرطبة النهائية mother liquor الأصلية أمينو -؛؛ = داي ميثوكسي بنزونيتريل في =F جرام من منتج ١7 ©ا0. أنتجت العملية starting 3,5-dimethoxyaniline داي ميثوكسي أنيلين البادئ =o 7 من %AA حصيلة Vo المثال ؛ داي ميثوكسي بنزونيتريل - f= ترسيب ؟ - أمينو Bale) أمينو -4؛ 7- داي ميثوكسي =F لتر تم تحميل ١ إلى دورق مستدير القاع ذو أربع أعناق سعة
YY) جم) وكحول أيزو بروبيلي 4+) 2-amino-4,6-dimethoxybenzonitrile بنزونيتريل تمت heating mantle وغلاف تسخين condenser تم تجهيز الدورق باستخدام مكثئف (de ٠ وتم تسخين الدفعة agitating mixture جم) إلى خليط التقليب ٠١8( Carbon إضافة كربون ساعة عند الإرجاع وبعد ذلك التبريد ١ إلى الإرجاع (7-87+ درجة مثئوية). تم حفظ الدفعة لمدة على الأقل 7 ساعات. تم فصل الكربون بالترشيح وتم sad إلى 727-75 درجة مثوية والحفظ لتر نظيف. تم تبريد ناتج ١ تجميع ناتج الترشيح في دورق مستدير القاع ذو أربع أعناق سعة ببطء إلى 17-760 درجة مئوية والحفظ حتى حدوث إعادة الترسيب. تم تبريد filtrate الترشيح Yo - die درجة مثوية على الأقل على مدار 7 ساعة. تم حفظ الدفعة 0-٠ الملاط الناتج ببطء إلى
1+ 0 درجة مئوية sad على الأقل ١.5 ساعة والترشيح لتجميع المنتج. تم غسل عجينة "- أمينو - of - داي ميثوكسي بنزونيتريل باستخدام كحول أيزو بروبيلي isopropyl alcohol والتجفيف في فرن تفريغ عند ٠٠ درجة مئوية و77 بوصة من التفريغ. أنتجت العملية ATA جرام من =X أمينو ci = داي ميثوكسي بنزونيتريل نقي في 96/84 حصيلة. Jiu © ه — أمينو c6— - داي ميثوكسي بنزاميد تم شحن 7- أمينو -4؛ 7- داي ميثوكسي بنزونيتريل ١ (Ose 057 can ٠٠٠١( مكافئ) إلى وعاء ala) سعة ١ لتر تحت جو Np وتم بدء التقليب. تم شحن حمض ميثان سلفونيك ٠.44 (Je VY +) Methanesulfonic acid مولء YY مكافئ) إلى الوعاء وتم تسخين ٠ التفاعل عند ١١9-٠٠١ درجة مئوية Y=) sad ساعة. أثناء تأكيد اكتمال التفاعل بواسطة (HPLC تم تبريد الدفعة إلى 70-7١ درجة مئوية. أثناء capil) تمت إضافة داي كلورو ميثان (Je TV) dichloromethane وماء بارد ٠١-*( (Je VE) درجة مثوية) لحفظ درجة الحرارة في النطاق 70-٠١ درجة مئوية. تم شحن sale 9069٠١ كاوية (Je 54( caustic إلى الوعاء باستخدام قمة إضافة أثناء حفظ Tome درجة مئوية. تم اكتمال تعديل رقم هيدروجيني دقيق ل 1.0 Vo إلى 72.79 باستخدام أي من 967 HOE أو +965 مادة كاوية. أثناء الموازنة؛ تم تنفيذ قطع الطور العضوي organic phase الأول. تم استخلاص الطبقة المائية aqueous layer مرتين إضافيتين باستخدام VE) DCM مل 5 0V مل على التوالي). تمت إضافة داي كلورو ميثان of) مل) إلى الطبقات العضوية المجمعة وتم غسل الطبقة العضوية بالماء VEY) مل) لإزالة أملاح الميثان سلفونات .methanesulfonate salts تمت إضافة داي كلورو ميثان VT) مل) إلى ٠ الطبقات العضوية المجمعة وتم غسل الطبقة العضوية organic layer 55 أخرى بالماء VEY) مل) لإزالة أملاح الميثان سلفونات. تم تقطير الدفعة باستخدام (ه-١٠ بوصة زئبق) تفريغ إلى حجم قدر 5.؛ أحجام DCM )£0 مل). تم تقليب محتويات الوعاء ١ sad ساعة عند YA درجة مثوية. تم تبريد الوعاء إلى 78-77 درجة مئوية على مدار ١ ساعة مع الهز البطيء. عند ملاحظة ضباب؛ تم شحن الوعاء ببطء باستخدام ١.4 كميات MIBE (4؟١ مل) وتم هز الدفعة YO المدة Te دقيقة عند YO درجة مئوية (كانت نسبة DCM/MEBE هي :١ 7.7؛ كان إجمالي أحجام المذيب (VALE تم تبريد الدفعة ببطء إلى ما بين -5 درجة مئوية و5 درجة مئوية على الأقل
الا على مدار ؟ ساعات. تم حفظ الدفعة لمدة ١ ساعة على الأقل بين -5 درجة مئوية و١ درجة مئوية. تم تأكيد الترسيب من خلال تجميع على الأقل عينتين من المادة السائلة liquor لتحديد كمية =F أمينو f= 7- داي ميثوكسي بنزاميد المتبقي في المحلول. تم عزل الدفعة بالترشيح وتم Jos العجينة الرطبة wet cake باستخدام خليط بارد )+ درجة مئوية) من DCM/MEBE 4 :١ © )0 مل). تم تجفيف عجينة —Y أمينو -؛؛ 76- داي ميثوكسي بنزاميد في فرن تفريغ 18010077 0 (40؛-©؟؛ درجة مثوية؛ Yo بوصة زئبق) للحصول على 7- أمينو -4؛ 7- داي ميثوكسي بنزاميد (Jae ٠.0475 aa ALYY) 7075.7 حصيلة؛ 9057 حصيلة على © خطوات من ؟؛ =o داي ميثوكسي أنيلين ©3,5-01016100:0/801110). تم دراسة استخدام مذيب بديل لداي كلورو ميثان وتنفيذه بطريقة مشابهة لداي كلورو ميثان. تشتمل أمثلة المذيبات Abad) بدون حصر؛ على ٠ الإسترات esters مثل أيزو بروبيل أسيتات isopropyl acetate وأسيتات إيثيل ethyl 686 وايثرات ethers مثل —Y ميثيل تترا هيد روفيوران .2-methyltetrahydrofuran بالإضافة لذلك؛ تم فحص أنظمة الترسيب precipitation systems البديلة مع أو بدون مضاد للمذيب أيضاً. يشتمل نظام الترسيب؛ بدون حصر؛ على إسترات مثل أيزو بروبيل أسيتات؛ إيثرات —Y Jie ميثيل تثرا هيدروفيوران» وكحولات Jie alcohols كحول أيزو بروبيل. كان نطاق ١ الحصيلة من تلك التعديلات في الإجراء التجريبي 96749-177. بالإضافة لذلك؛ كان نقاء المركب المطلوب باستمرار فوق 7049. المثال أ ginal -" -4 6 - داي ميثوكسي بنزاميد تم شحن ؟- أمينو =T c= داي ميثوكسي بنزونيتريل (5000 ١ (Use ©7805 can مكافئ) Ye إلى وعاء زجاجي glass vessel سعة ؟ لتر تحت جو ولا وتم بدء التقليب. تم شحن حمض ميثان سلفونيك (Js 0YYV) Methanesulfonic acid 8.795 مول؛ 179.59 مكافئ) إلى slosh وتم تسخين التفاعل عند ١١9-٠٠١ درجة مئوية لمدة 7-١ ساعة. أثناء ash اكتمال التفاعل بواسطة (HPLC تم تبريد الدفعة إلى 70-7١ درجة مئوية. أثناء cy yal) تمت إضافة داي كلورو ميثان (؟ مل) وماء بارد 4010 ٠١-8( (de درجة مئوية) لحفظ درجة الحرارة في النطاق Yeo) YO درجة مثئوية. تم شحن 165٠ مادة كاوية (477 مل) إلى الوعاء باستخدام Ad إضافة أثناء حفظ 0-٠ درجة مئوية. تم اكتمال تعديل رقم هيدروجيني دقيق ل 6.5 إلى 7.5 باستخدام
م أي من 9677 HCI أو +965 مادة كاوية؛ أو محاليله المخففة. أثناء الموازنة؛ تم تنفيذ قطع الطور العضوي organic phase الأول. تم استخلاص الطبقة المائية مرتين إضافيتين باستخدام DCM (7 مل 5 YAT مل على التوالي). تمت إضافة داي كلورو ميثان (771 مل) إلى الطبقات العضوية Organic layers المجمعة وتم غسل الطبقة العضوية بالماء (Je 7١6( لإزالة أملاح 0 الميثان سلفونات. تمت إضافة داي كلورو ميثان VR) مل) إلى الطبقات العضوية المجمعة وتم Jue الطبقة العضوية organic layer مرة أخرى بالماء (794 (de لإزالة أملاح الميثان سلفونات .methanesulfonate salts تم تقطير الدفعة باستخدام ٠١-©( بوصة زئبق) تفريغ إلى حجم قدر + أحجام Yoo) DCM مل). تم استكمال تبادل المذيب مع أيزو بروبيل أسيتات (؟ تبادل ل 507 مل و84؛ مل على التوالي) عند أقل من DCM 967-١ المتبقي ويكون حجم القدر Ve بين E00 mee مل. تم تقليب محتويات الوعاء ١ Bad ساعة عند 50-88 درجة مثوية. تم تبريد الوعاء إلى on درجة Lge على الأقل على مدار ¥ ساعة مع الهز البطيء. تم شحن الوعاء slay باستخدام 1/485 (de YO) وتم هز الدفعة لمدة Te دقيقة عند 5٠ درجة مئوية. تم تبريد الدفعة ببطء إلى 9١ درجة مئوية على الأقل على مدار ١ ساعة. تم تبريد الدفعة إلى om درجة مثوية 05 درجة مئوية على الأقل على مدار ١ ساعة. تم حفظ الدفعة بين -5 درجة مئوية وه Vo درجة مئوية على الأقل على ١ Jae ساعة. تم تأكيد الترسيب من خلال تجميع على الأقل عينتين من المادة السائلة لتحديد كمية =F أمينو -؛؛ 7- داي ميثوكسي بنزاميد المتبقي في المحلول. تم عزل الدفعة بالترشيح وتم غسل العجينة الرطبة باستخدام )+ درجة مئوية) 1/85 بارد ٠٠١( مل). تم تجفيف العجينة الرطبة YF أمينو -؛؛ 7- داي ميثوكسي بنزاميد في فرن تفريغ (40- 5؛ درجة مئوية؛ YO بوصة زثبق) للحصول على =F أمينو cfm = داي ميثوكسي بنزاميد -2 Jee YA aa £Y.V4) amino-4,6-dimethoxybenzamide ٠٠ 9097/7/.7_حصيلة؛ 58 حصيلة على © خطوات من 3 0— داي ميثوكسي أنيلين). يمكن أن تعطي تغييرات أحجام المذيب المستخدم أثناء الاستخلاص وأجزاء الترسيب في ذلك المثال حصيلة و/ أو نقاء محسن؛ أو منخفض. يمكن لأحد المهرة في الفن أن يعدّل ظروف النتيجة المرغوب فيها. المثال ١ Yo © © - داي ميثوكسي تراي فلورو. أسيتانيليد
EN
0
Ny Wy Ly
PY TEAL BR SN it ايد عضي مسا ] | تولوين ol
Ne | Ra da ما Sy TN we وتم شحن mechanical stirrer ميكانيكي lis لترء مجهّز باستخدام ١ dan Clie إلى دورق aa 01.74) ميثوكسي أنيلين hao oF بشكل دقيق بأساس thermocouple مقترن حراري وتولوين (45070؟ (Use ١74 can TALYY) triethylamine مول)ء تراي إيثيل أمين +. FF درجة مئوية وعند الوصول إلى درجة حرارة التفاعل تلك القيمة تمت ١١ جم). تم ضبط المبرّد إلى © (Use جم *7.؛ 17.21( trifluoroacetic anhydride إضافة تراي فلورو أسيتيك أنهيدريد درجة مئوية. تمت إضافة الماء ٠١ ساعة مع حفظ درجة حرارة التفاعل في حدود ٠.5 فوق درجة ١١ جم) إلى المحلول المبرّد )10 درجة مئوية) وعند تبريد خليط التفاعل إلى ١707 biphasic الطور A من التفاعل. تم ترشيح المحلول solids مثوية تترسب المواد الصلبة دقيقة. تم ترشيح المنتج؛ وتجفيفه ١١ وهز المواد الصلبة مع الماء (77.74© جم) لمدة 801000 ٠ 9685.4 جم Y).)0) Off white solid ped للحصول على مادة صلبة بلون أبيض مائل حصيلة). A المثال أسيتانيليد oo داي ميثوكسى تراي —0 F— برومو ٠ 1 ِْ ل Hay” Nok, A 48 يتزع | NES CCH كم + إلى 35 درجة منوية 25- JE | HBr
SN we ا >> AN 9 we ىا 3 6- أيزودرات 2- و 4- أيزومرات 3 £YYA
=« ¢ — تمت إضافة محلول من كلورو بنزين chlorobenzene (4 4.0 47 جم) و 7؛ © - داي Sse تراي فلورو أسيتانيليد T) 3,5-dimethoxytrifluoroacetanilide 0000 جم Vor «dss ٠١ مولار مكافئ) إلى دورق سعة ١ لتر eae باستخدام مقلب ميكانيكي ومقترن حراري. تم WE الدورق في ala كحول أيزو بروبيلي isopropyl alcohol bath وتمت إضافة كميات صغيرة من الثلج الجاف لحفظ درجة حرار المحلول في الدورق عند تقريباً Yoo درجة Ashe تمت إضافة NBS (7..9 جم ١٠١ مولء ٠.١ مولار مكافئ) على أجزاء صغيرة إلى خليط التفاعل reaction mixture فوق ٠١١ ساعة أثناء حفظ درجة حرارة التفاعل عند -5؟ إلى Yo— درجة مثوية. ثم تم تدفئة المحلول إلى ٠-٠ درجة مئوية على مدار Vio ساعة. تمت إضافة عينة تفاعل إلى محلول صوديوم ثيو كبريتات sodium thiosulfate solution وتحليل الطبقة العضوية Ve بواسطة (GC تمت إضافة الماء Vero) جم) إلى خليط التفاعل وتم هز الخليط. تم إزالة الطبقة المائية وتم غسل الطبقة العضوية بعد ذلك مرتين أكثر بالماء Vr EO YA) جم). تم إزالة المذيب بواسطة rotary evaporation is ae وسط مفرٌغٌ 180110 للحصول على مادة صلبة بلون أبيض مائل للاسمرار ) 17.6 (p> . المثال 4 F— وتايس-١ ١٠ ٠ه - داي ميثوكسى تراي فلورو. أسبتانيليد 4 عر يه A A حصن nd a ~~ مم خم ب 3 ae NN, 1ص Sg Ns ثم إذابة خليط الأيزومر البرومي الخام crude brominated isomer mixture )7+.+¢ جم) في DMF (4079 77 جم) في دورق سعة 500 مل Jane بمقترن حراري lies ميكانيكي. تمت إضافة سيانيد نحاسي V1.90) Cuprous cyanide جم) إلى المحلول عند درجة حرارة الغرفة temperature | ٠ 10007. تم تسخين المحلول الداكن dark solution بعد ذلك إلى dap ٠٠١ مثوية والحفظ عند نفس درجة حرارة التفاعل لمدة 4.75 ساعة. بعد التبريد تم صب خليط التفاعل الخام crude reaction mixture إلى درجة حرارة الغرفة الخليط في دورق Erlenmeyer يحتوي على الماء YYYLYY) جم) تم تقليبه بسرعة مع إضافة المحلول. تم ترشيح المواد الصلبة المترسبة
—gy—
DMF جم). عند تجميع ماء الغسل من المواد الصلبة مع محلول الماء/ ١١٠.94( وغسلها بالماء جم). تم شحن YTY TD) تم الحصول على مواد صلبة إضافية. تم غسل تلك المواد الصلبة بالماء ميكانيكي ومقترن حراري بالماء (797.737 جم). تمت إضافة lie ese لتر ١ دورق سعة stirred جم) ببطء إلى المحلول المقأب ٠١ .57( Ethylenediamine إيثيلين داي أمين في المحلول combined reaction solids تم تغذية مواد التفاعل الصلبة المجمعة solution © درجة مئوية وتم حفظ درجة 5٠ المقلّب. بعد اكتمال الإضافة؛ تم رفع درجة حرارة التفاعل إلى ساعة. مع تبريد المحلول مرة أخرى إلى درجة حرارة الغرفة تترسب المواد الصلبة ١.5 sad الحرارة جم). ١9.79( من المحلول. تم ترشيح تلك المواد الصلبة للحصول على المنتج ٠١ المثال ؟- أمينو -4 > - داي ميثوكسي بنزاميد ٠
NH NH, 0
CN 0 + 06% 11:80, هت nz > 2و ا 20 و2 3. NILOH © © جم؛ 5.4 مل) إلى دورق 1.57( Trifluoroacetic acid تم شحن حمض تراي فلورو أسيتيك ومقترن حراري. تم شحن حمض magnetic stirring bar بقضيب تقليب مغناطيسي jess -١ إلى الدورق. على أجزاء صغيرة تم شحن (Je © جم؛ 5.7 %47) Sulfuric acid كبريتيك ٠.٠١ ٠( 2-amino-4,6-dimethoxybenzonitrile أمينو -4؛ = داي ميثوكسي بنزونيتريل ١ في الدورق. تمت mixed acid solution جم؛ -96776 نقاء) إلى محلول الحمض المختلط ساعة. بعد تبريد الخليط الداكن VY إضافة المكثف وتم تسخين المحلول عند 75 درجة مئوية لمدة إلى درجة حرارة الغرفة تم شحنه إلى الماء (9.749 جم) المبرّد في حمام ثلج كبير أثناء حفظ درجة
Concentrated درجة مئوية. تمت إضافة هيدروكسيد أمونيوم مركز ٠١ حرارة التفاعل أقل من (حفظ cooled solution جم) بالتقطير إلى المحلول المبزد V4.YY) ammonium hydroxide | ٠ درجة مئوية). تم استخلاص المحلول V0 أقل من ١6801101 1610110218076 درجة حرارة التفاعل organic بعد ذلك مرتين باستخدام داي كلورو ميثان. تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية
— \ ¢ — extracts فوق MgSO, والتبخير للحصول على المنت المرغوب فيه )080+ جم) على هيئة Sale صلبة بلون بني فاتح Jight brown solid المثال ١١ gla - © oF ميثوكسي تراي فلورو. أسيتانيليد إلى دورق مستدير القاع ذو ١ أعناق سعة ١ لتر مع التقليب العلوي ثم تحميل =o «FV داي ميثتوكسي أنيلين ) Oa جم)؛ تراي Ja) أمين ) Oa مل)؛ MtBE ) .£0 مل). ثم تقليب الخليط والتبريد باستخدام La ميثانول/ثلج methanoljice bath عند ٠١<- درجة مئوية. تمت إضافة تراي فلورو أسيتيك أنهيدريد Trifluoroacetic anhydride )+0 مل) أثناء حفظ درجة حرارة تفاعل أقل من Vo درجة مئوية. تم فحص التفاعل بواسطة HPLC لاستكمال التفاعل. ثم تم تبريد Ve محلول gh -* WF mie ميثوكسي تراي فلورو أسيتانيليد -3,5 MBE dimethoxytrifluoroacetanilide product إلى أقل من ٠ درجة مثوية في خطوة تحضير برومو -7؛ 51370( ميثوكسي تراي فلورو أسيتانيليد بالعملية. المثال ١١ برومو -7» * - داي ميثوكسي تراي فلورو. أسيتانيليد Yo ثم تبريد محلول ؟ء 0— داي ميتوكسي تراي فلورو أسيتانيليد MtBE المحتوى في دورق مستدير القاع ذو ؟ أعناق سعة ١ لتر إلى -5 إلى ٠ درجة مثوية. إلى دورق Erlenmeyer ساعة ١١١ مل تم تحميل DBDMH (497.25 جم) ولا ل١- داي ميثيل أسيتاميد )00 مل). تم تقليب خليط DBDMH إلى الذوبان وشحنه إلى محلول m0 oF داي ميثوكسي تراي فلورو أسيتائيليد البارد .cold 3,5-dimethoxytrifluoroacetanilide solution تم حفظ درجة حرارة أقل من ٠ درجة Yo مثوية أثناء الإضافة. تم فحص الدفعة بواسطة HPLC لاستكمال التفاعل. عند اكتمال التفاعل؛ تم تدفئة الخليط إلى 5٠6 درجة ge وتم تحميل الماء ٠٠١( جم) على الدفعة. تم إيقاف الإثارة وتم ترك الأطوار لتنفصل. تمت إزالة الطور المائي السفلي وتم تحميل الماء YO) جم) على محلول برومو -؟ 5- د اي ميثتوكسي تراي فلورو أسيتانيليد bromo-3,5- dimethoxytrifluoroacetanilide ا18/ا._ تم هز الدفعة عند 560 درجة مثوية وتم فصل Yo الأطوار عن طريق إزالة الطور المائي السفلي. تم تجهيز الدورق باستخدام حاجز .Dean-Stark
اسه تم تسخين محلول برومو -؟؛ 0= داي ميثوكسي تراي فلورو أسيتانيليد ]1/18 إلى الإرجاع وتم تجميع بقايا الماء في الحاجز. عند إيقاف تجميع الماء في الحاجز؛ يتم تقطير MBE حتى الحصول على dap حرارة قدر Vo درجة مئوية. تم تحميل هبتان Heptane (500 مل) على الخليط. تم هز الدفعة والتسخين إلى Ae درجة مئوية. تم AY التسخين الخارجي وتبريد الدفعة إلى 0 75-700 درجة مثوية. تم فصل برومو =O (P= داي ميثوكسي تراي فلورو أسيتانيليد المترسب بالترشيح؛ والغسل باستخدام هبتان (de ٠٠١( والتجفيف في فرن تفريغ عند ٠0 درجة مئوية. أنتجت العملية 449.7 aba من برومو =O (T= داي ميثوكسي تراي فلورو أسيتانيليد في 9697 ٠ المثال ١٠١3 يقدم ذلك المثال ظروف مختلفة وفقاً للاختراع الحالي لتحويل =F أمينو -؛؛ 76- داي ميثوكسي بنزونيتريل إلى ؟١- أمينو gh <١ i= ميثوكسي بنزاميد 2-amino-4,6- .dimethoxybenzamide _تكون الطرق الرئيسية mall هي: الحمضي acidic والقاعدي basic والحفزي catalytic (بما في ذلك محفز بالإضافة إلى كاشف reagent آخر)؛ أو ١ استخدام مجموعات مختلفة من المعادن metals لتسهيل التفاعل. يتغير زمن التفاعل. في الظروف التالية؛ يكون نطاق درجة حرارة التفاعل المثالي من حوالي ٠٠١ درجة مئوية إلى حوالي ١٠ درجة مئوية؛ مع استكمال التفاعل في ١ ساعة إلى ١ ساعة. "- أمينو -؛؛ 7- داي ميثوكسي بنزونيتريل (7- أمينو f= = داي ميثوكسي بنزونيتريل)؛ «CH;SO;H مع أو بدون ALO; يتفاعل مع KOH و/ أو ٠ مادة كاوية و/ أو فوسفات ٠ منظم phosphate buffer و أو ٠ كربونات بوتاسيوم potassium carbonate عند VY درجة مئوية لمدة 7-؛ ساعات. لم يتم فصل المنتج. تم الحويل إلى 7- أمينو - 4 7- داي ميثوكسي بنزاميد: /17-//906 (بواسطة (HPLC i= sid -" 7- داي ميثوكسي بنزونيتريل» 1او011,50. يتفاعل مع ٠ 965 مادة كاوية؛ الترسيب في MEBE 1-3 /DCM 4-١ عند ٠١8١ درجة مئوية لمدة £000 ساعات. تم فصل Yo الحصيلة ¢%TE-YA نقاء 969/.7-99/.2 من = أمينو cf 7- داي ميثوكسي بنزاميد؛
«2-amino-4,6-dimethoxybenzonitrile ميثوكسي بنزونيتزيل gla = f= أمينو —Y ٠٠١ عند DCM/MEBE Y.Y :١ يتفاعل مع .965 مادة كاوية؛ الترسيب في .CH,;SO;H -76 f= ساعة. تم فصل الحصيلة 9678.5؛ نقاء 9699.74 من 7- أمينو ١ sad درجة مئوية
داي ميثوكسي بنزاميد.
-١ 2 أمينو =& 1- داي ميثتوكسي بنزونيتريل»؛ .CH;SO;H يتفاعل مع ٠ مادة كاوية؛ الترسيب في DCM/MEBE 7.7 :١ عند ١١9-٠٠١ درجة مئوية لمدة 1.0 ساعة. تم فصل الحصيلة ¢%Vo.Y نقاء 96959.87 من -١ أمينو -ي) 1- داي ميتوكسي بنزاميد . =v أمينو t= 1- داي ميثتوكسي بنزونيتريل»؛ 1او50ولا. يتفاعل مع 5٠ مادة كاوية؛ الترسيب في ١ :٠١6 أيزو بروبيل أسيتات/1/485 Isopropyl acetate/MtBE عند -٠١١
١١١ ٠ درجة مئوية لمدة ؟ ساعة. تم فصل الحصيلة 9677.7؛ نقاء 9694.57 من 7- أمينو -4؛ 1 داي ميثتوكسي بنزاميد . =v أمينو t= 1- داي ميثتوكسي بنزونيتريل « .CH3SO3H يتفاعل مع 5٠ مادة كاوية (بدون DCM - مذيب بديل)؛ الترسيب في .ا ١ أيزو بروبيل أسيتات/ MBE عند ١١٠١-١١ درجة مئوية لمدة ١ ساعة. حصيلة مفصولة ١.9677؛ نقاء 9699.71 من ؟- أمينو -4؛ 1 V0 داي ميثوكسي بنزاميد =v أمينو -ي) 1- داي ميثتوكسي بنزونيتريل ؛»مسحوق 9706/85 بوتاسيوم هيدروكسيد potassium <hydroxide +- بيوتانول t-butanol عند Ao درجة مثوية لمدة ٠٠.4 ساعات. لم يتم فصل المنتج. تم الحويل إلى = أمينو -4؛ = داي ميثوكسي بنزاميد 90677 (بواسطة (GC "- أمينو -4؛ = داي ميثوكسي بنزونيتريل» حمض بولي فوسفوريك polyphosphoric acid YS عند ١١5 درجة مثوية لمدة 1.9 ساعات. لم يتم فصل المنتج. تم الحويل إلى "- أمينو etm 7- داي ميتوكسي بنزاميد 90٠ (بواسطة (GC . -١ أمينو يم 1- داي ميتوكسي بنزونيتريل؛ د96 صوديوم هيدروكسيد Sodium bgp —Y «) (Hydroxide ديول co Wl) ¢1,2-Propanediol ميكروويف Microwave عند ٠٠ درجة مثوية 0A= VT sad ساعة. لم يتم فصل المنتج. تم الحويل إلى "- أمينو -؛؛ 7- YO داي ميثوكسي بنزاميد 90/854-75 (بواسطة (GC
اج ¢ — —Y أمينو gla = f= ميثوكسي بنزونيتزيل «2-amino-4,6-dimethoxybenzonitrile %Ao بوتاسيوم هيدروكسيد ,+ ]- بيوتانول ميكروويف. You درجة مثوية. ٠٠١ eA ساعة. لم يتم فصل المنتج. تم الحويل إلى =F أمينو -؛؛ ha=T ميثوكسي بنزاميد %AE=TY (بواسطة (GC -١ 2 أمينو -¢ 1- داي ميثتوكسي بنزونيتريل»؛ (MeOH «NaBO;-H,0O الماء عند ٠ 5 درجة مئوية لمدة $A ساعة. لم يتم فصل المنتج. تم الحويل إلى 7- أمينو -؛؛ =T داي ميثوكسي بنزاميد -705 (بواسطة (GC -Y أمينو -ي) 1- داي ميثتوكسي بنزونيتريل»؛ أسيتالدوكسيم «acetaldoxime محفز Pd «PPh; إيثانول مائي aqueous ethanol عند VO درجة مئوية لمدة ١٠5-77 ساعة. لم يتم ٠ فصل المنتج. تم الحويل إلى "- أمينو -؛؛ +- داي ميثوكسي بنزاميد 9077-7١ (بواسطة (GC =v أمينو -ي) 1- داي ميثتوكسي بنزونيتريل أسيتالدوكسيم؛ محفز «PPh; (Pd تولوين عند Vo درجة مئوية لمدة VEE ساعة. لم يتم فصل المنتج. تم الحويل إلى 7- أمينو t= 76- داي ميثوكسي بنزاميد 9014-١١ 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide (بواسطة (GC -١ Yo أمينو —¢ 1- داي ميثتوكسي بنزونيتريل 3 011»ا(قشور (flakes كحول )- أميل t-amyl (HO alcohol حمض Lewis (محفز) عند AA درجة مثوية لمدة ١١-77 ساعة. لم يتم فصل المنتج. تم الحويل إلى 7- أمينو -؛؛ =T داي ميثوكسي بنزاميد 9649-4 (بواسطة (GC "- أمينو -؛؛ = glo ميثوكسي بنزونيتريل» سيزيوم Cesium أو Barium هيدروكسيد (Barium hydroxide كحول —t أميل عند ٠٠١١ درجة مئوية لمدة 0-١19 ساعة. لم يتم فصل Yo المنتج. تم الحويل إلى 7- أمينو -4؛ =T داي ميثوكسي بنزاميد -907-7 (بواسطة (GC "- أمينو -4؛ 7- داي ميثوكسي بنزونيتريل؛. حمض ميثان سلفونيك Methanesulfonic (Acid حمض جلاكيال أسيتيك Glacial Acetic Acid عند ٠١١ درجة مئوية لمدة ALY ساعة. لم يتم فصل المنتج. تم التحويل إلى "- gid -؛؛ >- داي ميثوكسي بنزاميد 901.8 (بواسطة (GC £YYA
"- أمينو -4؛ +- داي ميثوكسي بنزونيتريل» نيترات حديديك H,0.Ferric Nitrate 9؛ الماء عند ٠٠١ درجة مئوية 7١ sad ساعة. لم يتم فصل المنتج. تم الحويل إلى "- أمينو -؛؛ 7- داي ميثوكسي بنزاميد 960.4 (بواسطة 66). يكون من المفهوم أن المواد المتفاعلة والمكونات المشار لها بواسطة الاسم الكيميائي chemical name © أو الصيغة الكيميائية في أي مكان في هذه الوثيقة سواء يشار لها بصيغة المفرد أو الجمع؛ تكون معرفة حيث توجد قبل التلامس مع ركيزة أخرى يشار لها بالاسم الكيميائي أو النوع الكيميائي chemical type (على سبيل المثال» sale تفاعل (pal reactant مذيب» أو ..الخ.). لا يهم ما هي التغييرات الكيميائية الأولية preliminary chemical changes التحولات و/ أو التفاعلات؛ إن وجدت؛ التي تحدث في الخليط أو المحلول الناتج أو وسط التفاعل حيث تكون تلك ٠ التغيرات؛ التحولات و/ أو التفاعلات هي نتيجة طبيعية لوضع مواد التفاعل [sreactants أو المكونات الخاصة سوياً تحت الظروف المحدد وفقاً لذلك الكشف. بالتالي تكون المواد المتفاعلة والمكونات متطابقة على هيئة المكونات المجمعة بالترافق مع تنفيذ تشغيل أو تفاعل كيمياي مرغوب فيه أو في تشكيل خليط يتم استخدامه في تنفذ تشغيل أو تفاعل مرغوب فيه. أيضاً بالرغم من ذلك يمكن أن ييشير تجسيد إلى المواد؛ المكونات و/ أو المكونات الأساسية في صيغة ve المضارع alll) من" "تشتمل على" "هي”..الخ.)؛ تكون الإشارة إلى sald أو المكون أو المكون الأساسي كما هو موجود في الوقع قبل Bale ملامسته؛ أو مزجه أو خلطه أولاً باستخدام واحدة أو أكثر من المواد؛ أو المكونات و/ أو المكونات الأساسية الأخرى وفقاً للكشف الحالي. أيضاً؛ حتى بالرغم من أن عناصر الحماية يمكن أن تشير إلى المواد في صيغة المضارع (على سبيل المثال؛ 'تشتمل على" "هي"..الخ.)؛ تكون الإشارة إلى المادة كما هي موجودة مباشرةً قبل Yo تلامسهاء أو مزجها أو خلطها أولاً مع واحدة أو أكثر من المواد وفقاً للكشف الحالي. بغض النظر عما تمت الإشارة إليه بشكل واضح؛ لا يقصد بالحرف ”8" أو ran” إذا وعلى النحو المستخدم في هذه الوثيقة تقييداً؛. ويجب عدم تفسيرها cand للوصف أو عنصر الحماية الذي يشير إليه الحرف بعنصر مفرد. بخلاف ذلك؛ يقصد بالحرف "8" أو an’ إذا وعلى النحو المستخدم في هذه الوثيقة تغطية واحد أو أكثر من تلك العناصرء ما لم يشير النص بوضوح إلى خلاف ذلك. Yo يكون ذلك الاختراع عرضة للتغيير الكبير ضمن فحوى ومجال عناصر الحماية الملحقة. لد
ل قائمة التتابع: "yr خطوة الحماية CF3COO0OCOCF3 "ب" تراي إيثيل أمين تولوين Te! خطوة الهلجنة تولوين د" خطوة إدخال السيانات CuCN "هم" DMF و" فصل المحلول بالبلورة ا" خطوةٍ نزع الحماية H2ZNCH2CH2NH2 dd ٠ "ط" خطوة الهيدرة CH3SO3H .١ 'ي" خطوة sale) البلورة IPA اك" 7. 9650 مادة كاوية "ل" خطوة الحماية TFAA لم" 51301 تولوين ان" خطوة الهلجنة 06166115 NBS, Yo— 1 إلى YO ديم "س" خطوة إضافة السيانات CUCN .١ )10 مكافئ) ١7١ (DMF ديم 2 ". إيثيلين داي H20 ¢ pd ف" البقاء في إيثيلين داي أمين/ محلول الماء Yo "ص" البلورة خارج المحلول ق" خطوة التميؤ رز .12804 9646 + ب 0 دم VY ساعة 'ش"' ؟. 20 Yo ات ¥. NH4OH EYYA
Claims (1)
- عناصر الحماية process dle -١ لإنتاج واحد على الأقل من pa af . ~~ 05 .> م 8 (المركب )١ حيث تشتمل العملية process على: (i) © تجميع واحد على الأقل من RY 8م اص ~~ بك 0 0 TE (المركب (II مع عامل هلجنة halogenating agent على الأقل لإنتاج واحد على الأقل منRB يج N a, _ ps | 31 x 84 27ج 8 (المركب 1( (i) تجميع على الأقل المركب ١|١ مع عامل إدخال سيانات cyanating agent على الأقل CH 88 M Ri ON 4ج a ب ae Se fal s (المركب (IV و؛ (ii) تجميع على الأقل المركب IV مع عامل hydrating agent sua على الأقل و أو محفز hydrating catalyst suc على الأقل لإنتاج على الأقل المركب ا Gua 1 و5 كل منها بشكل مستقل يمثل هيدروجين hydrogen 61-66 ألكيل alkyl 06©-01؛ هيدروكسي hydroxy 1. أو C1-C6 الكوكسي alkoxy 01-06؛ حيث R45 43 (R2 كل منها بشكل مستقل يمثل هيدروجين hydrogen 61-66 ألكيل «C1-C6 alkyl أو 61-06 ألكوكسي ¢C1-C6 alkoxy حيث R75 R6 كل منها بشكل مستقل يمثل هيدروجين Cl- ¢hydrogen C6 ألكيل alkyl 6©-01؛ مجموعة حامية cprotecting group أو مجموعة توجيه directing (group حيث X تمثل جزء هالو halo moiety أو جزء يشبه هالو thalo-like moiety حيث EYYAير - واحدة على الأقل من 41 و45 تمثل هيدروجين chydrogen و بشرط أنه في المركب dl 7] تمثل مجموعة حامية protecting group أو مجموعة توجيه «directing group واما )١( قبل الخطوة (ii) يتم تجميع على الأقل المركب Hl مع عامل إزالة الحماية deprotecting agent على الأقل بحيث يتم استبدال المجموعة الحامية protecting group أو مجموعة التوجيه directing group © الممثلة بواسطة R7 بهيدروجين hydrogen أو C1-C6 ألكيلن 061-66 «alkyl أو (Y) قبل الخطوة oii) يتم تجميع على الأقل المركب IV مع عامل إزالة الحماية deprotecting agent على الأقل بحيث يتم استبدال المجموعة الحامية protecting group أو مجموعة التوجيه directing group الممثلة بواسطة R7 بهيدروجين hydrogen أو Cl-.C1-C6 alkyl Ji C6 ٠ ”؟- process dle لإنتاج واحد على الأقل من 87 88 o صني Fa 2 A "NH; Nv © ft £12 تج (المركب )١ حيث تشتمل العملية process على: (i) تجميع واحد على الأقل من EYYA_— \ جم 87 8م يا ا Np : © 8 RS (المركب (Il مع عامل هلجنة halogenating agent على الأقل لإنتاج واحد على الأقل من أ = الم ~ MN X 1 حر 1 " ل © : i” 8ج (Syd) 0 (i) تجميع على الأقل المركب ١|١ مع عامل إدخال سيانات cyanating agent على الأقل RY 88 ص (١ M ام .~ RL Re لله > | qe” ga EYYA١ه (المركب (IV (ii) تجميع على الأقل المركب IV مع عامل ترسيب cyanating agent أول على الأقل لترسيب المركب IV على الأقل؛ و (IV) تجميع على JN المركب IV مع عامل hydrating agent su على الأقل و/ أو محفز hydrating catalyst ss على الأقل لإنتاج على الأقل المركب اء © حيث 81 و85 كل منها بشكل مستقل يمثل هيدروجين hydrogen 61-66 ألكيلن 061-66 alkyl هيدروكسي chydroxy أو C1-C6 ألكوكسي alkoxy 01-06؛ حيث (R3 (R2 و4 كل منها بشكل مستقل Jie هيدروجين C1-C6 hydrogen ألكيل «C1-C6 alkyl أو C1-C6 ألكوكسي «C1-C6 alkoxy حيث 46 و47 كل منها JSG مستقل يمثل هيدروجين C1-C6 hydrogen ألكيل «C1-C6 alkyl مجموعة حامية «directing group أو مجموعة ٠ توجيه directing group حيث X تمثتل جزء هالو halo moiety أو جزء يشبه halo— J moiety ©»ااا؛ حيث واحدة على الأقل من 1 و85 تمثل هيدروجين ¢chydrogen و بشرط أنه في المركب اا R7 تمثل مجموعة حامية protecting group أو مجموعة توجيه directing (group وإما )١( قبل الخطوة oil) يتم تجميع على الأقل المركب HT مع عامل إزالة الحماية deprotecting agent على الأقل بحيث يتم استبدال المجموعة الحامية protecting group ٠5 أو مجموعة التوجيه directing group الممثلة بواسطة R7 بهيدروجين hydrogen أو Cl- C6 ألكيل «C1-C6 alkyl أو( ") قبل الخطوة oii) يتم تجميع على الأقل المركب IV مع عامل إزالة الحماية le deprotecting agent الأقل بحيث يتم استبدال المجموعة الحامية protecting group أو مجموعة التوجيه directing group الممثلة بواسطة R7 بهيدروجين hydrogen أو 61-66 ألكيل .C1-C6 alkyl ٠ +#- العملية process وفقاً لعنصر الحماية ١ حيث قبل الخطوة (7أ)؛ يتم تجميع على الأقل المركب IV مع عامل ترسيب precipitating agent ثاني على الأقل لترسيب على الأقل المركب ب ¢— العملية process وفقاً لعنصر الحماية ١ حيث قبل الخطوة oil) يتم تجميع على الأقل المركب 111 مع عامل إزالة الحماية على الأقل بحيث يتم استبدال المجموعة الحامية protecting group Yo أو مجموعة التوجيه الممثلة بواسطة 87 بهيدروجين hydrogen أو 61-66 ألكيل.C1-C6 alkyl £YYA-." جم —o العملية process وفقاً لعنصر الحماية Cua ١ قبل الخطوة oii) يتم تجميع على الأقل المركب IV مع عامل إزالة الحماية deprotecting agent على الأقل بحيث يتم استبدال المجموعة الحامية protecting group أو مجموعة التوجيه directing group ممثلة بواسطة 7 باستخدام هيدروجين hydrogen أو 61-66 ألكيل .C1-C6 alkyl © +- العملية 0200655 وفقاً لعنصر الحماية ١ حيث يتم إنتاج على الأقل المركب Il بواسطة عملية تتضمن تجميع واحد على الأقل من REL LRT ~~ = ل 2 | at. 4 ا 0 3 1 )= SE (المركب (V مع عامل حماية protecting agent على الأقل لإنتاج على الأقل المركب oll حيث R6 و7.01-65 alkyl ألكيل 61-65 J hydrogen هيدروجين (ie كل منها بشكل مستقل Vo - -01/5؛ أو (OTf- ا Br (Cl تمثل X وفقاً لعنصر الحماية ¥ حيث process العملية -١ .OTs (R4 (R3 (R2 (Rl وفقاً لعنصر الحماية ¥ حيث واحدة على الأقل من process العملية —A .C1-C5 alkoxy أالكوكسي 01-05 Ja RS أو (R4 (R3 (R2 (Rl وفقاً لعنصر الحماية ¥ حيث اثنين على الأقل من process العملية -+ ١ .C1-C6 alkoxy مستقل تمثل 1-06 ألكوكسي J و45 كل منها (R4 3 (R2 (Rl العملية 02008655 وفقاً لعنصر الحماية ¥ حيث ثلاثة على الأقل من -٠ .C1-C6 alkoxy ألكوكسي C1-C6 بشكل مستقل تمثل RSوه -١١ العملية process وفقاً لعنصر الحماية ١ حيث 2 RAS كل منها بشكل مستقل يمثل 61-6 الكوكسي C1-C6 alkoxy و41 و43 كل ie تمثل هيدروجين hydrogen -٠ العملية la; process لعنصر الحماية ١١ حيث تكون 01-05 ألكوكسي 01-05 alkoxy عبارة عن ميثوكسي .methoxy —VY © العملية process وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يشتمل عامل الحماية protecting agent على أنهيدريد .anhydride -٠4 العملية process وفقاً لعنصر الحماية OY حيث يكون الأنهيدريد anhydride عبارة عن تراي فلورو أسيتيك أنهيدريد trifluoroacetic anhydride -١ العملية process وفقاً لعنصر الحماية oF حيث يشتمل عامل الهلجنة halogenating.DBDMH على الأقل على agent ٠ hydrating agent spall حيث يشتمل عامل oF وفقاً لعنصر الحماية process العملية - على الماء. hydrating sual حيث يشتمل محفز fF وفقاً لعنصر الحماية process العملية —\V على الأقل. acid على حمض catalyst -١١ Vo العملية 0100655 وفقاً لعنصر الحماية VY حيث يتم اختيار الحمض acid على الأقل من تراي فلورو أسيتيك trifluoroacetic كبريتيك sulfuric وحمض fie سلفونيك.methanesulfonic acid 14— العملية 0200655 وفقاً لعنصر الحماية oF تتضمن أيضاً تنفيذ الخطوات (ii) (i) في تفاعل بعملية process reaction في قدر واحد. -7١ 0 ٠ العملية process وفقاً لعنصر الحماية oF حيث في المركب !ا 2 و3 كل منها بشكل مستقل تمثل 61-06 ألكوكسي «C1-C6 alkoxy 41 و43 كل منها تمثل هيدروجين RT 4 chydrogen تمثل تراي فلورو أسيتيل trifluoroacetyl -7١ العملية process وفقاً لعنصر الحماية oF حيث يشتمل عامل الهلجنة halogenating agent على الأقل على -N برومو سكسينيميد .iV-bromo succinimide cyanating حيث يشتمل عامل إدخال السيانات oF وفقاً لعنصر الحماية process ill —-YY Yo .CUCN الأقل على le agent EYYAهج YY — العملية process وفقاً لعنصر الحماية oF حيث يشتمل عامل إدخال السيانات cyanating agent = الأقل على K4Fe(CN)6 وانا0. —Y العملية process وفقاً لعنصر الحماية 7 حيث يكون المركب ١ هو 7- أمينو t= +- داي ميثوكسي بنزاميد .2—amino—4,6-dimethoxybenzamide —V0 | 5 عملية process تتضمن: (i) حماية gla =o oF ميثوكسي أنيلين 3,5-dimethoxyaniline باستخدام عامل حماية protecting agent لإنتاج 7 gla —o ميثوكسي أنيلين محمي -3,5 protected (ii) ¢dimethoxyaniline هلجنة —o 3 halogenating داي Sse أنيلين المحمي protected 3,5-dimethoxyaniline باستخدام عامل هلجنة halogenating agent لإنتاج ٠ © 0— _داي_ميثوكسي أنيلين محمي مهلجن -3,5 halogenated protected (iii) ¢«dimethoxyaniline إدخال السيانات cyanating على 3 © - داي ميثوكسي أنيلين المحمي المهلجن halogenated protected 3,5-dimethoxyaniline بعامل إدخال السيانات cyanating agent لإنتاج 7 ©- داي ميثوكسي أنيلين محمي معالج بالسيانات AY) (iv) tcyanated protected 3,5-dimethoxyaniline حماية 0— داي ميثوكسي ١ أنيلين المحمي المعالج بالسيانات ¢cyanated protected 3,5-dimethoxyaniline و (V) تميؤ الراسب يتضمن gla —0 oF ميثوكسي أنيلين المعالج بالسيانات -3,5 cyanated dimethoxyaniline لإنتاج 7- أمينو f= = داي ميثوكسي بنزاميد -2-30100-4,6.dimethoxybenzamide process dole - تتضمن: oF Gla )( ٠ 0— داي ميثوكسي أنيلين 3,5-dimethoxyaniline باستخدام عامل حماية protecting agent لإنتاج 7 gla —o ميثوكسي أنيلين محمي -3,5 protected (ii) ¢«dimethoxyaniline هلجنة =o 7 halogenating داي ميثوكسي أنيلين المحمي protected 3,5-dimethoxyaniline باستخدام عامل هلجنة halogenating agent لإنتاج © *-_داي_ميثوكسي أنيلين محمي halogenated protected 3,5- (alee ¢«dimethoxyaniline Yo EYYA-1ه- (ii) إدخال السيانات cyanating على oF 5- داي ميثوكسي أنيلين المحمي المهلجن halogenated protected 3,5-dimethoxyaniline بعامل إدخال السيانات cyanating 1 لإنتاج 7 © - داي ميثوكسي أنيلين محمي معالج بالسيانات cyanated protected (iv) ¢3,5-dimethoxyaniline نزع حماية gla —0 oF ميثوكسي أنيلين المحمي بالسيانات protected 3,5-dimethoxyaniline © 01/312310 وحث الترسيب inducing precipitation لإنتاج راسب precipitate يتضمن 7 © - داي ميثوكسي أنيلين المعالج بالسيانات cyanated (Vv) 5¢3,5—-dimethoxyaniline تمي hydrating الراسب precipitate يتضمن «F #- داي ميثوكسي أنيلين المعالج بالسيانات cyanated 3,5-dimethoxyaniline لإنتاج 7- أمينو -4؛ -١ داي ميثوكسي بنزاميد .2—amino—4,6-dimethoxybenzamide —YY Vo عملية process تتضمن: oF dla (i) 0— داي ميثوكسي أنيلين 3,5-dimethoxyaniline باستخدام عامل حماية protecting agent لإنتاج 7 gla —o ميثوكسي أنيلين محمي -3,5 protected (ii) ¢dimethoxyaniline هلجنة gh -* 3 halogenating ميثوكسي أنيلين المحمي protected 3,5-dimethoxyaniline باستخدام عامل هلجنة halogenating agent لإنتاج —o Fo داي Sse أنيلين محمي مهلجن -3,5 halogenated protected (iii) ¢«dimethoxyaniline إدخال السيانات 071808109 على 7 © - gh ميثوكسي أنيلين المحمي المهلجن halogenated protected 3,5-dimethoxyaniline بعامل إدخال السيانات cyanating agent لإنتاج 7 ©- داي ميثوكسي أنيلين محمي معالج بالسيانات (iv) tcyanated protected 3,5-dimethoxyaniline نزع حماية 7 0— داي ميثوكسي ٠ أنيلين المحمي بالسيانات cyanated protected 3,5-dimethoxyaniline وحث الترسيب inducing precipitation لإنتاج راسب precipitate أول يتضمن =o oF داي ميثوكسي أنيلين المعالج بالسيانات side} (v) tcyanated 3,5-dimethoxyaniline ترسيب re= precipitating الراسب precipitate الأول الذي يتضمن ؟؛ =o داي ميثوكسي أنيلين المعالج بالسيانات cyanated 3,5-dimethoxyaniline لإنتاج راسب ثاني يتضمن gh =o FV © ميثوكسي أنيلين المعالج بالسيانات ccyanated 3,5-dimethoxyaniline و sua (Vi) الراسب الثاني الذي يتضمن =o oF داي ميثوكسي أنيلين المعالج بالسيانات -3,5 cyanated EYYA—oy— 2-amino—4,6— داي ميثوكسي بنزاميد = f= لإنتاج 7- أمينو dimethoxyaniline .dimethoxybenzamide تتضمن: process عملية —YA باستخدام عامل حماية 3,5-dimethoxyaniline داي ميثوكسي أنيلين —0 oF dla (i) protected 3,5- داي ميثوكسي أنيلين محمي —o 7 لإنتاج protecting agent © أنيلين المحمي Sse داي —o 3 halogenating هلجنة (ii) ¢dimethoxyaniline لإنتاج halogenating agent باستخدام عامل هلجنة protected 3,5-dimethoxyaniline halogenated protected 3,5- (alee *-_داي_ميثوكسي أنيلين محمي © ميثوكسي أنيلين المحمي المهلجن gh =o oF حماية gy (iii) edimethoxyaniline داي ميثوكسي أنيلين —o 7 لإنتاج halogenated protected 3,5-dimethoxyaniline | ٠ ترسيب 0166161181109 #- داي (iv) 8109603160؛ 3,5-dimethoxyaniline مهلجن إدخال السيانات (v) ¢halogenated 3,5-dimethoxyaniline ميثوكسي أنيلين المهلجن halogenated 3,5- ميثوكسي أنيلين المهلجن gh -* على ؛ 9 داي ميثوكسي - © (FY cyanating agent بعامل إدخال السيانات dimethoxyaniline «cyanated 3,5-dimethoxyaniline أنيلين معالج بالسيانات Vo cyanated 3,5- داي ميثوكسي أنيلين المعالج بالسيانات - © 7 precipitating ترسيب (Vi) داي ميثوكسي أنيلين المعالج بالسيانات - © 3 hydrating 5. (vii) و «dimethoxyaniline Tt لإنتاج "- أمينو precipitated cyanated 3,5-dimethoxyaniline المترسب - .2—amino—4,6-dimethoxybenzamide داي ميثوكسي بنزاميد حيث يكون ؟؛ ه- YA أو عنصر الحماية YY وفقاً لعنصر الحماية process العملية -”؟٠ Y. عبارة عن 7 #- داي protected 3,5-dimethoxyaniline داي ميثوكسي أنيلين المحمي .3,5-dimethoxytrifluoroacetanilide تراي فلورو أسيتانيليد oS ise ه- oF حيث تشتمل YA أو عنصر الحماية YY وفقاً لعنصر الحماية process العملية -©٠ halogenated protected 3,5-dimethoxyaniline ميثوكسي أنيلين المحمي المهلجن (gh bromo-3,5- ميثوكسي تراي فلورو أسيتانيليد Gh -5 Ym على أيزومرات برومو Yo .dimethoxytrifluoroacetanilide isomers £YYA—oA- —0 oF حيث تشتمل YA أو عنصر الحماية YY وفقاً لعنصر الحماية process العملية YY cyanated protected 3,5-dimethoxyaniline داي ميثوكسي أنيلين المحمي بالسيانات ميثوكسي تراي فلورو أسيتانيليد -2800-3,5ا0 gh mo Fm على أيزومرات سيانو .dimethoxytrifluoroacetanilide isomers حيث يشتمل عامل (YA أو عنصر الحماية YY وفقاً لعنصر الحماية process العملية —¥Y 5 .anhydride على أنهيدريد protecting agent الحماية عبارة عن anhydride حيث يكون الأنهيدريد (FY وفقاً لعنصر الحماية process العملية - trifluoroacetic anhydride تراي فلورو أسيتيك أنهيدريد حيث يكون عامل (YA أو عنصر الحماية YY وفقاً لعنصر الحماية process العملية —¥¢ .acid chloride عبارة عن حمض كلوريد protecting agent الحماية ٠ حيث يشتمل عامل (YA أو عنصر الحماية YY وفقاً لعنصر الحماية process العملية —¥o .IV-bromosuccinimide برومو سكسينيميد —N على halogenating agent الهلجنة حيث يشتمل عامل (YA أو عنصر الحماية YY وفقاً لعنصر الحماية process العملية —¥1 .CuCN على cyanating agent إدخال السيانات حيث يشتمل عامل YA أو عنصر الحماية YY وفقاً لعنصر الحماية process العملية —¥Y Vo رانان. K4Fe(CN)6 على cyanating agent إدخال السيانات حيث يشتمل عامل YA أو عنصر الحماية YY وفقاً لعنصر الحماية process العملية —¥A التميؤ على الماء. حيث يشتمل محفز YA أو عنصر الحماية YY وفقاً لعنصر الحماية process العملية —¥4 على الأقل منتقى من حمض تراي فلورو أسيتيك acid على حمض hydrating catalyst التميؤ ٠ methane وحمض ميثان سلفونيك sulfuric acid حمض كبريتيك ctrifluoroacetic acid . sulfonic acid EYYAq —_ جم or 0 0 اراك 0 Pe - ¢ { aE ha 1: . i 5 : اللا تح H i EN 4 د i 1 HS انك > ازا ل دي tooo خاب لني od بيع جح اج 2 CA i i i Be 8 | 8 تا 2 A i = SN pat 0 = old EN . Oy oN Co Ea os ¥ NN ¥ a i 3 + i i i 1 يهال وسيلا 3 * i i 1 I EN few Ao HE Jo ii OE, oT NRE er, الا nn O° كر اليد أ 5 Oo Oo Ao Br ل gr. a ot Se Ry a الح ا 87 SE 0 3 ا LE ag JAE JE I Sa GOUT EE RT 7 ORY OF, i ; Br 8 ب وس ; + مي a Br > we “ A & 6 لهي pes i i + 1 1 i 1 EN IN a «SN a. ¥ لحب SES H 7 ~ : 8 AAR ماي - i H bol “ { i i & H get NEA 0 1 4 ¥ ميغ ب ar RN a “ FB ¥ Q EL gy 3 = من oF ha £2 i 5 > تي i 3 hi + { i 3 3 + Ad NS الاب ا الا ل IE SE SR PO GUSTER, 97 YT RN TOR Br ا ; & يب“ لأ JE 4 ا اا 3 ل ان REN ب 7 جا va Gg” © i إٍْ 2 وا“ OR HO 8 ON 0 اكع اب د حي الك يي 0 NE nv He اي أ a ee ب ا FOYT NH أ ا يي ا 0 سخ نس i i Te 1 i FY ا ف hal “NH, ردج 34“ G7 TET NM, CST NR, الشكل ١ EYYA_ h «= tel GQ وي | “ J 3% إٍ اا ال يذ ان ا > oF 3 O 0 ل NEN _ NN 0 مخ NH, = of Q مخ Sa] CF 3 0 0 سن oh 0 - 8 i Br ~ SN -~ 86 ادحام © YT ف ل : ححا بحي . ey EC PEN 8 0 الا OT ٠“ دمن م D7 بهم اح CF, إٍْ ٍّ ا |ّ 2 ب = il 0 Br ha JEN X 3 ٍ مك م Br 3 + | ١ ارا * ]ل عا et ea ot IN Ry نك اص as oN ory 07 YT NH TOR, ْ 8 or Qo” 4 am 4 لجو » aN ~~ Ch NC ~~ es ~ oN eo? ا + 0 8 ا ا «#سافللسسسسشسشسستتتا ١ A الج ضير ب en بحس 33م QF ا ONM, - ## ٍ صن 3 bad “« 3 مج 2 Oo لي 0 8 Q i i EN SAN 1 و“ A Jpeg JN Cod بع OH 2 SEE سن EN EF SUR 0 + NH با OF NT بهم ; : * “owe 3 oF Rh i 6 wo Y تمي الشكل ؟ عفدمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261713688P | 2012-10-15 | 2012-10-15 | |
| US201361863193P | 2013-08-07 | 2013-08-07 | |
| PCT/US2013/063995 WO2014062428A1 (en) | 2012-10-15 | 2013-10-09 | Processes for the synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA515360281B1 true SA515360281B1 (ar) | 2015-08-02 |
Family
ID=49447844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA515360281A SA515360281B1 (ar) | 2012-10-15 | 2015-04-13 | عمليات لتصنيع 2- أمينو -4، 6- داي ميثوكسي بنزاميد ومركبات بنزاميد أخرى |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9346743B2 (ar) |
| EP (1) | EP2906530B1 (ar) |
| JP (1) | JP6289479B2 (ar) |
| KR (1) | KR101991148B1 (ar) |
| CN (1) | CN104918912B (ar) |
| AU (1) | AU2013331731B9 (ar) |
| BR (1) | BR112015008171B1 (ar) |
| CA (1) | CA2886973C (ar) |
| ES (1) | ES2664050T3 (ar) |
| IL (1) | IL238003A (ar) |
| IN (1) | IN2015DN02588A (ar) |
| MX (1) | MX348338B (ar) |
| NZ (1) | NZ707115A (ar) |
| RU (1) | RU2650110C2 (ar) |
| SA (1) | SA515360281B1 (ar) |
| WO (1) | WO2014062428A1 (ar) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2118074T3 (pl) | 2007-02-01 | 2014-06-30 | Resverlogix Corp | Związki chemiczne do celów profilaktyki i leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego |
| EP2408454A2 (en) | 2009-03-18 | 2012-01-25 | Resverlogix Corp. | Novel anti-inflammatory agents |
| JP5813626B2 (ja) | 2009-04-22 | 2015-11-17 | レスバーロジックス コーポレイション | 新規抗炎症剤 |
| US8884046B2 (en) * | 2012-10-15 | 2014-11-11 | Resverlogix Corp. | Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds |
| JO3789B1 (ar) | 2015-03-13 | 2021-01-31 | Resverlogix Corp | التراكيب والوسائل العلاجية المعتمدة لمعالجة الامراض المتعلقة بالمتممة |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1374366A (en) * | 1972-07-21 | 1974-11-20 | Science Union & Cie | Propanol derivatives and a process for their preparation |
| US3966965A (en) * | 1973-03-23 | 1976-06-29 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions |
| US4191840A (en) | 1973-03-23 | 1980-03-04 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives |
| US4137325A (en) * | 1977-03-17 | 1979-01-30 | American Home Products Corporation | Antisecretory oxamic acid esters |
| IE62559B1 (en) * | 1989-02-02 | 1995-02-08 | Ici Plc | Fungicides |
| DK1546134T3 (da) | 2002-08-05 | 2007-09-10 | Lilly Co Eli | Piperazinsubstituerede arylbenzodiazepiner |
| EP1833803A4 (en) | 2005-01-03 | 2009-08-05 | Myriad Genetics Inc | PHARMACEUTICAL COMPOUNDS COMPRISING CASPASE ACTIVATORS AND INDUCERS OF APOPTOSIS AND THE USE THEREOF |
| TWI375673B (en) | 2005-04-11 | 2012-11-01 | Abbott Lab | 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors |
| PE20070343A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c |
| EP1957477B1 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-07 | Abbott Laboratories | 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors |
| CN101309908A (zh) | 2005-11-15 | 2008-11-19 | 艾博特公司 | 作为有效parp抑制剂的取代的1h-苯并咪唑-4-甲酰胺化合物 |
| MX2008014004A (es) | 2006-05-02 | 2008-11-12 | Abbott Lab | 1h-benzimidazol-4-carboxamidas sustituidas son inhibidores de parp potentes. |
| PL2118074T3 (pl) | 2007-02-01 | 2014-06-30 | Resverlogix Corp | Związki chemiczne do celów profilaktyki i leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego |
-
2013
- 2013-10-09 MX MX2015004325A patent/MX348338B/es active IP Right Grant
- 2013-10-09 IN IN2588DEN2015 patent/IN2015DN02588A/en unknown
- 2013-10-09 AU AU2013331731A patent/AU2013331731B9/en active Active
- 2013-10-09 CN CN201380053579.1A patent/CN104918912B/zh active Active
- 2013-10-09 NZ NZ707115A patent/NZ707115A/en unknown
- 2013-10-09 EP EP13779704.9A patent/EP2906530B1/en active Active
- 2013-10-09 KR KR1020157011968A patent/KR101991148B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-09 CA CA2886973A patent/CA2886973C/en active Active
- 2013-10-09 WO PCT/US2013/063995 patent/WO2014062428A1/en active Application Filing
- 2013-10-09 RU RU2015118164A patent/RU2650110C2/ru active
- 2013-10-09 ES ES13779704.9T patent/ES2664050T3/es active Active
- 2013-10-09 BR BR112015008171-1A patent/BR112015008171B1/pt active IP Right Grant
- 2013-10-09 US US14/237,600 patent/US9346743B2/en active Active
- 2013-10-09 JP JP2015536850A patent/JP6289479B2/ja active Active
-
2015
- 2015-03-29 IL IL238003A patent/IL238003A/en active IP Right Grant
- 2015-04-13 SA SA515360281A patent/SA515360281B1/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104918912A (zh) | 2015-09-16 |
| BR112015008171A2 (pt) | 2017-07-04 |
| MX2015004325A (es) | 2015-10-29 |
| BR112015008171B1 (pt) | 2021-01-19 |
| US20160102046A1 (en) | 2016-04-14 |
| RU2015118164A (ru) | 2016-12-10 |
| WO2014062428A1 (en) | 2014-04-24 |
| CN104918912B (zh) | 2017-02-22 |
| JP6289479B2 (ja) | 2018-03-07 |
| NZ707115A (en) | 2018-03-23 |
| MX348338B (es) | 2017-06-07 |
| AU2013331731B2 (en) | 2017-04-13 |
| IN2015DN02588A (ar) | 2015-09-11 |
| CA2886973C (en) | 2017-08-15 |
| US9346743B2 (en) | 2016-05-24 |
| ES2664050T3 (es) | 2018-04-18 |
| EP2906530B1 (en) | 2018-01-03 |
| WO2014062428A8 (en) | 2014-12-24 |
| AU2013331731A1 (en) | 2015-05-07 |
| AU2013331731A2 (en) | 2015-05-14 |
| KR20150067326A (ko) | 2015-06-17 |
| JP2015531408A (ja) | 2015-11-02 |
| IL238003A (en) | 2017-05-29 |
| KR101991148B1 (ko) | 2019-06-19 |
| RU2650110C2 (ru) | 2018-04-09 |
| CA2886973A1 (en) | 2014-04-24 |
| AU2013331731B9 (en) | 2017-08-17 |
| AU2013331731A9 (en) | 2017-04-20 |
| EP2906530A1 (en) | 2015-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA515360281B1 (ar) | عمليات لتصنيع 2- أمينو -4، 6- داي ميثوكسي بنزاميد ومركبات بنزاميد أخرى | |
| US7067669B2 (en) | Substantially pure cilostazol and processes for making same | |
| JP4342940B2 (ja) | ５−メチル−１−フェニル−２（１ｈ）ピリジノンの製造方法 | |
| CN1331849C (zh) | 甲砜霉素和氟苯尼考的新合成方法及其关键中间体 | |
| JPS6127997A (ja) | ３，２′，６′−トリ−ｎ−アシル−３′，４′−ジデオキシカナマイシンｂ | |
| JP2005350474A (ja) | シロスタゾールの製造方法 | |
| US6515128B2 (en) | Processes for preparing cilostazol | |
| KR100614996B1 (ko) | 퍼플루오로알카디엔의 제조 방법 | |
| CN109988077A (zh) | 一种阿帕鲁胺的合成方法及中间体 | |
| CN105452228B (zh) | 制备非布索坦的新颖方法 | |
| CN103922986B (zh) | 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用 | |
| JP4895510B2 (ja) | バリオールアミンの製造方法 | |
| CN109836400A (zh) | 杂环化合物及其盐的制备方法 | |
| JPH05125023A (ja) | ２−ビスアリールアミノ−９，９−ジアルキルフルオレンの単離方法 | |
| CN115093431B (zh) | 一种合成头孢泊肟酯的方法 | |
| CN107216302A (zh) | 一种氟可拉定的合成方法 |