JP2015531408A - 2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミド及び他のベンズアミド化合物の合成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミド及び他のベンズアミド化合物の合成方法に関する。
ベンズアミド化合物は、多くの製薬学的治療薬(pharmaceutical therapeutic drugs)の合成のための中間体として用いられる。特に2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミドは、特許文献1において、アレルギー反応における過敏症の予防用のオキサミン酸誘導体の合成のための中間体として報告されている。もっと最近の特許は、新規な心臓血管作用薬への途上の価値のある中間体としてこの化合物を記載している(Resverlogix Corp.への特許文献2及び特許文献3)。
本発明は、少なくとも1種の
ここで方法は:
(i)少なくとも1種の
(ii)少なくとも1種の化合物IIIを少なくとも1種のシアン化剤と化合させて少なくとも1種の
(iii)少なくとも1種の化合物IVを少なくとも1種の水和剤及び/又は少なくとも1種の水和触媒と合わせ(combining)、少なくとも1種の化合物Iを製造することを含み、
式中、R1及びR5はそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキル、ヒドロキシ又はC1−C6アルコキシを示し;
式中、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキル又はC1−C6アルコキシを示し;
式中、R6及びR7はそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキル、保護基又は配向性基(directing group)を示し;
式中、Xはハロ部分又はハロ−様部分を示し;
式中、R1及びR5の少なくとも1つは水素を示し;
但し、化合物IIにおいて、R7は保護基又は配向性基を示し、且つ
(1)段階(ii)の前に少なくとも1種の化合物IIIを少なくとも1種の脱保護剤と化合させて、R7により示される保護基又は配向性基を水素又はC1−C6アルキルで置き換えるか、あるいは
(2)段階(iii)の前に少なくとも1種の化合物IVを少なくとも1種の脱保護剤と化合させて、R7により示される保護基又は配向性基を水素又はC1−C6アルキルで置き換える。
ここで方法は:
(i)少なくとも1種の
(ii)少なくとも1種の化合物IIIを少なくとも1種のシアン化剤と化合させて少なくとも1種の
(iii)少なくとも1種の化合物IVを少なくとも1種の第1の沈殿剤と化合させ;そして
(iv)少なくとも1種の化合物IVを少なくとも1種の水和剤及び/又は少なくとも1種の水和触媒と合わせ、少なくとも1種の化合物Iを製造する
ことを含み、
式中、R1及びR5はそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキル、ヒドロキシ又はC1−C6アルコキシを示し;
式中、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキル又はC1−C6アルコキシを示し;
式中、R6及びR7はそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキル、保護基又は配向性基を示し;
式中、Xはハロ部分又はハロ−様部分を示し;
式中、R1及びR5の少なくとも1つは水素を示し;
但し、化合物IIにおいて、R7は保護基又は配向性基を示し、且つ
(1)段階(ii)の前に少なくとも1種の化合物IIIを少なくとも1種の脱保護剤と化合させて、R7により示される保護基又は配向性基を水素又はC1−C6アルキルで置き換えるか、あるいは
(2)段階(iii)の前に少なくとも1種の化合物IVを少なくとも1種の脱保護剤と化合させて、R7により示される保護基又は配向性基を水素又はC1−C6アルキルで置き換える。
え、少なくとも1種の化合物IVを少なくとも1種の第3の沈殿剤と化合させて、少なくとも1種の化合物IVを沈殿させる方法も提供する。
ここで化合物Vにおいて、R1及びR5はそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキル、ヒドロキシ又はC1−C6アルコキシを示し;R2、R3及びR4はそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキル又はC1−C6アルコキシを示し;R6'及びR7'はそれぞれ独立して水素又はC1−C6アルキルを示す。
(i)3,5−ジメトキシアニリンを保護基で保護し、保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(ii)保護3,5−ジメトキシアニリンをハロゲン化剤でハロゲン化してハロゲン化保
護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(iii)ハロゲン化保護3,5−ジメトキシアニリンをシアン化剤でシアン化してシアン化保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(iv)シアン化保護3,5−ジメトキシアニリンを脱保護し;そして
(v)脱保護されたシアン化3,5−ジメトキシアニリンを水和して2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミドを製造する
ことを含む。
(i)3,5−ジメトキシアニリンを保護剤で保護して保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(ii)保護3,5−ジメトキシアニリンをハロゲン化剤でハロゲン化してハロゲン化保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(iii)ハロゲン化保護3,5−ジメトキシアニリンをシアン化剤でシアン化してシアン化保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(iv)シアン化保護3,5−ジメトキシアニリンを脱保護し、且つ沈殿を誘導してシアン化3,5−ジメトキシアニリンを含んでなる沈殿を製造し;そして
(v)シアン化3,5−ジメトキシアニリンを含んでなる沈殿を水和して2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミドを製造する
ことを含む。
(i)3,5−ジメトキシアニリンを保護剤で保護して保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(ii)保護3,5−ジメトキシアニリンをハロゲン化剤でハロゲン化してハロゲン化保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(iii)ハロゲン化保護3,5−ジメトキシアニリンをシアン化剤でシアン化してシアン化保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(iv)シアン化保護3,5−ジメトキシアニリンを脱保護し、且つ沈殿させてシアン化3,5−ジメトキシアニリンを含んでなる第1の沈殿を製造し;
(v)シアン化3,5−ジメトキシアニリンを含んでなる第1の沈殿を再沈殿させてシアン化3,5−ジメトキシアニリンを含んでなる第2の沈殿を製造し;そして
(vi)シアン化3,5−ジメトキシアニリンを含んでなる第2の沈殿を水和して2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミドを製造する
ことを含む。
(i)3,5−ジメトキシアニリンを保護剤で保護して保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(ii)保護3,5−ジメトキシアニリンをハロゲン化剤でハロゲン化してハロゲン化保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(iii)ハロゲン化保護3,5−ジメトキシアニリンを脱保護してハロゲン化3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(iV)ハロゲン化3,5−ジメトキシアニリンを沈殿させ;
(v)ハロゲン化3,5−ジメトキシアニリンをシアン化剤でシアン化してシアン化3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(vi)シアン化3,5−ジメトキシアニリンを沈殿させ、そして
(vii)沈殿したシアン化3,5−ジメトキシアニリンを水和して2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミドを製造する
ことを含む。
少なくとも1種の化合物Vを少なくとも1種の保護剤と化合させ、少なくとも1種の化合物IIを製造することを含んでなる方法により少なくとも1種の化合物IIを製造するプロセス段階を、「保護段階」と呼ぶことができる。
Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed.(John Wiley & Sons,Inc.,New York)中に見出すことができる。例えば「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は本明細書で互換的に用いられ、合成法の間に窒素原子を望ましくない反応に対して保護することが意図されている有機基を指す。保護剤に言及する場合、当該技術分野における熟練者は保護されるべき化合物に保護剤のどの部分、すなわち保護基が結合するかを理解するであろう。あるいはまた、保護基に言及する場合、当該技術分野における熟練者は、結果としての保護基を得るために必要な保護剤を推論することができるはずである。例えば無水トリフルオロ酢酸を保護剤と呼ぶことができ、トリフルオロアセチルは保護基である。別の例において、酸塩化物を保護剤と呼ぶことができる;例えば塩化ベンゾイルを保護剤と呼ぶことができ、その場合にはベンゾイルが保護基である。かくして本発明の目的のために、「保護基」(protecting group)、「配向性基」、「保護基」(protective group)又は「保護剤」を互換的に用いることができ、当該技術分野における熟練者は保護基又は配向性基への保護剤の関連性を理解するであろう。保護剤に言及する場合、それは結果としての保護基又は配向性基のすべてを含み、保護基又は配向性基に言及する場合、それも結果としての保護基を生むための保護剤のすべてを含む。制限ではない代表的な保護剤又はその対応する保護基もしくは配向性基には、アセチル、モノハロアセチル、ジハロアセチル及びトリハロアセチル(ここで各ジハロアセチル及びトリハロアセチル基に関してハロ部分は同一又は異なることができる)、アセトアミド、ベンジル(Bn)、ベンゾイル(Bz)、ベンジルオキシカルボニル(カルボベンジルオキシ、CBZ)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、他の保護基など(of the like)ならびにそれらの組み合わせが含まれる。「保護」という用語は、その官能基の少なくとも1つが保護基又は配向性基である化合物を指す。
少なくとも1種の化合物IIを少なくとも1種のハロゲン化剤と化合させて、少なくとも1種の化合物IIIを製造することを含んでなる方法により、少なくとも1種の化合物IIIを製造するプロセス段階をハロゲン化段階と呼ぶことができる。
anhydride)、MsCl、トリフルオロメタンスルホン酸塩化物(triflic chloride)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(triflic anhydride)が含まれる。有機合成の技術分野における熟練者は、別のハロゲン化剤を用いることができる。望ましくは、用いられるハロゲン化剤の量は、当該技術分野における熟練者に良く知られている通り、所望の生成物と化学量論的でなければならない。
。
少なくとも1種の化合物IIIを少なくとも1種のシアン化剤と化合させ、少なくとも1種の化合物IVを製造することを含んでなる方法により化合物IVを製造するプロセス段階を、本明細書でシアン化段階と呼ぶ。
ベンゾニトリルは溶液から析出するが、他の異性体は溶液中に留まる。
R7により示される保護基又は配向性基を置き換えて、R7が水素又はC1−C6アルキルを示すようにするプロセス段階は、本明細書で脱保護段階と呼ばれる。
少なくとも1種の化合物IIIを少なくとも1種の第3の沈殿剤と化合させるか、少なくとも1種の化合物IVを少なくとも1種の第1又は第3の沈殿剤を化合させるプロセス段階は、本明細書で沈殿段階と呼ばれる。
少なくとも1種の化合物IVを少なくとも1種の第2の沈殿剤と化合させる場合によるプロセス段階は、本明細書で「再沈殿段階」と呼ばれる。
少なくとも1種の化合物IVを少なくとも1種の水和剤及び/又は少なくとも1種の水和触媒と合わせ、少なくとも1種の化合物Iを製造することを含んでなる方法により、化合物Iを製造するプロセス段階は、本明細書で水和段階と呼ばれる。
であろう。
護されない部分を含む。特定の基が「置換されている」場合、その基は、置換基のリストから独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基、1〜5個の置換基、1〜3個の置換基、1〜2個の置換基を有することができる。
2リットルのジャケット付きフラスコに3,5−ジメトキシアニリン(120g)、トルエン(1335g)及びトリエチルアミン(87g)を装入した。混合物を18〜20℃で、すべての個体が溶解するまで撹拌した。18〜25℃の反応温度を保ちながら、無水トリフルオ酢酸(185g)を少なくとも1時間かけて加えた。反応物を少なくとも1時間撹拌し、次いで反応の完了に関してHPLCにより調べた。水(250g)をバッチに装入し、反応物を40〜45℃に加熱し、少なくとも10分間撹拌した。撹拌を止め、相を分離させた。下部の水相を除去し、水(250g)をトルエン生成物層に装入した。バッチを40〜45℃で少なくとも10分間撹拌し、下部の水相を除去することにより相を分離した。3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド生成物のトルエン溶液を次いで、方法のブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド段階のための準備において、0℃より低温まで冷却した。
2リットルのジャケット付きフラスコ中に含有される3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのトルエン溶液を−5〜0℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミドの固体(145g)を5〜10グラムづつ、冷3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリ
ドのスラリに少なくとも1時間かけて装入した。添加の間、0℃より低い温度を保った。添加が完了したら、バッチが15〜23℃に温まるのを許し、少なくとも1時間撹拌した。HPLCにより反応の完了を監視した。反応が完了した時、水(235g)をバッチに装入し、反応物を35〜45℃に加熱し、少なくとも10分間保持した。撹拌を止め、相を分離させた。下部の水相を除去し、水(235g)をブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのトルエン溶液に装入した。バッチを35〜45℃で少なくとも10分間撹拌し、下部の水相を除去することにより相を分離した。ブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのトルエン溶液を、蒸留装置及び加熱マントルが取り付けられた2リットルの四つ口丸底フラスコに移した。溶液を加熱還流し、125〜140℃のポット温度が得られるまでトルエンを蒸留した。窒素下でバッチを80℃より低温まで冷まし、N’,N’−ジメチルホルムアミド(DMF)(1215g)をポットに装入した。バッチを撹拌し、80℃より低温まで冷ました。この溶液を方法の2−アミノ−4,6−ジメトキシベンゾニトリル段階において用いた。
2リットルの丸底フラスコ中のブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド/DMF溶液に、89グラムのシアン化銅(CuCN)を装入した。バッチを98〜120℃に加熱し、少なくとも6時間保持した。HPLC分析により反応の完了を調べた。完了したら、反応物を60℃より低温に冷まし、容器に真空を適用し、DMFを蒸留した。約570mLのポット容積まで蒸留を続けた。ポット残留物を40℃より低温まで冷ました。
別の2リットルのジャケット付きフラスコに、水(1065g)及びエチレンジアミン(390g)を装入した。水溶液を50〜55℃に加熱し、保持した。前の段階からの2−シアノ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド/DMFポット残留物を水性混合物に少なくとも15分かけて装入した。反応溶液を50〜55℃において少なくとも2時間撹拌した。HPLCにより反応の完了の検査分析を行った。反応が完了したら、バッチを35〜37℃に調整し、スラリ形成のために保持した。得られるスラリを少なくとも2時間かけて5〜15℃にゆっくり冷ました。バッチを5〜15℃に2時間保持し、次いで濾過により2−アミノ−4,6−ジメトキシベンゾニトリル生成物を単離した。2−アミノ−4,6−ジメトキシベンゾニトリルのケークを水で洗浄して母液を除去した。最終的な湿潤ケークを乾燥し、HPLCにより分析した。方法は123グラムの2−アミノ−4,6−ジメトキシベンゾニトリル生成物を、出発3,5−ジメトキシアニリンから88%の収率で与えた。
1リットルの四つ口丸底フラスコに2−アミノ−4,6−ジメトキシベンゾニトリル(90g)及びイソプロピルアルコール(720mL)を装入した。フラスコにコンデンサー及び加熱マントルを取り付けた。撹拌混合物に炭素(1.8g)を加え、バッチを加熱環流した(82〜83℃)。バッチを1時間還流に保ち、次いで75〜77℃に冷まし、少なくとも6時間保持した。次いで炭素を濾過し、濾液を清浄な1リットルの四つ口丸底フラスコ中に集めた。濾液を60〜62℃にゆっくり冷まし、再−沈殿が起こるまで保持した。得られるスラリを、少なくとも2時間かけて0〜5℃にゆっくり冷ました。バッチを0〜5℃に少なくとも0.5時間保持し、濾過して生成物を収穫した。2−アミノ−4,6−ジメトキシベンゾニトリルのケークをイソプロピルアルコールで洗浄し、真空炉中で50℃及び22インチの真空において乾燥した。方法は83.8グラムの精製された2−アミノ−4,6−ジメトキシベンゾニトリルを84%の収率で与えた。
2−アミノ−4,6−ジメトキシベンゾニトリル(10.0g,0.056モル,1当量)をN2雰囲気下で1−Lのガラス容器に装入し、撹拌を開始した。メタンスルホン酸(120mL,1.848モル,33当量)を容器に装入し、反応物を100〜115℃に1〜2時間加熱した。HPLCにより反応の完了が証明されたら、バッチを20〜30℃に冷ました。冷めたら、ジクロロメタン(67mL)及び冷水(164mL)(5〜10℃)を加えて温度を10〜30℃の範囲内に保った。0〜30℃を保ちながら、滴下ロートを用いて50%苛性アルカリ(94mL)を容器に装入した。32%HCl又は50%苛性アルカリを用いて6.5〜7.3へのpH微調整を完全なものとした。平衡化したら、第1の有機相の採取(cut)を行った。DCM(それぞれ74mL及び57mL)を用いて水層をさらに2回抽出した。合わせた有機層にジクロロメタン(54mL)を加え、有機層を水(143mL)で洗浄してメタンスルホン酸塩を除去した。合わせた有機層にジクロロメタン(16mL)を加え、有機層を水(143mL)でもう1回洗浄し、メタンスルホン酸塩を除去した。(5〜10インチHg)真空を用いてバッチを蒸留し、4.5容積DCM(45mL)のポット容積とした。容器の内容物を38℃で1時間撹拌した。ゆっくり撹拌して1時間かけ、容器を23〜28℃に冷ました。曇りが観察されたら、14.4容積のMtBE(144mL)をゆっくり容器に装入し、バッチを25℃で30分間撹拌した(DCM/MtBEの比率は1:3.2であり;溶媒の合計容積は18.9である)。バッチを少なくとも3時間かけてゆっくり−5℃〜5℃に冷却した。バッチを−5℃〜0℃に少なくとも1時間保持した。液からの少なくとも2つの試料の収集を介して沈殿を確認し、溶液中に残る2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミドの量を決定した。濾過によりバッチを単離し、湿潤ケークを1:4DCM/MtBEの冷(0℃)混合物(51mL)で洗浄した。2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミドの湿潤ケークを真空炉(40〜45℃,25インチHg)中で乾燥して2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミド(8.33g,0.0425モル,75.7%収率;3,5−ジメトキシアニリンから5段階を経て53%収率)を与えた。ジクロロメタンの代わりの溶媒の使用を調べ、それはジクロロメタンと類似して働く(performs)。代わりの溶媒の例には酢酸イソプロピル及び酢酸エチルのようなエステルならびに2−メチルテトラヒドロフランのようなエーテルが含まれるが、これらに限られない。逆−溶剤を用いるか又は用いない代わりの沈殿系も調べた。沈殿系には酢酸イソプロピルのようなエステル、2−メチルテトラヒドロフランのようなエーテル及びイソプロピルアルコールのようなアルコールが含まれ得るが、これらに限られない。実験的な方法におけるこれらの修正からの収率範囲は72〜79%である。さらに、所望の化合物の純度は一貫して99%より高い。
2−アミノ−4,6−ジメトキシベンゾニトリル(50.0g,0.2805モル,1当量)をN2雰囲気下で3−Lのガラス容器に装入し、撹拌を開始した。メタンスルホン酸(537mL,8.29モル,29.5当量)を容器に装入し、反応物を100〜115℃に1〜2時間加熱した。HPLCにより反応の完了が証明されたら、バッチを20〜30℃に冷ました。冷めたら、ジクロロメタン(334mL)及び冷水(807mL)(5〜10℃)を加えて温度を10〜30℃の範囲内に保った。0〜30℃を保ちながら、滴下ロートを用いて50%苛性アルカリ(423mL)を容器に装入した。32%HCl又は50%苛性アルカリあるいはそれらの希釈溶液を用いて6.5〜7.5へのpH微調整を完全なものとした。平衡化したら、第1の有機相の採取を行った。DCM(それぞれ371mL及び286mL)を用いて水層をさらに2回抽出した。合わせた有機層にジクロロメタン(271mL)を加え、有機層を水(714mL)で洗浄してメタンスルホン
酸塩を除去した。合わせた有機層にジクロロメタン(79mL)を加え、有機層を水(714mL)でもう1回洗浄し、メタンスルホン酸塩を除去した。(5〜10インチHg)真空を用いてバッチを蒸留し、6容積DCM(300mL)のポット容積とした。残るDCMが1〜2%より少なくなり、ポット容積が400〜450mLになったら、酢酸イソプロピルを用いる溶媒交換(それぞれ402mL及び484mLの2回の交換)を完了した。容器の内容物を85〜90℃で1時間撹拌した。ゆっくり撹拌しながら、少なくとも2時間かけて容器を50℃に冷ました。容器にMtBE(250mL)をゆっくり装入し、バッチを50℃で30分間撹拌した。少なくとも1時間かけて、容器をゆっくり30℃に冷ました。バッチを少なくとも2時間かけて−5℃〜5℃に冷却した。バッチを−5℃〜5℃に少なくとも1時間保持した。液からの少なくとも2つの試料の収集を介して沈殿を確認し、溶液中に残る2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミドの量を決定した。濾過によりバッチを単離し、湿潤ケークを冷(0℃)MtBE(100mL)で洗浄した。2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミドの湿潤ケークを真空炉(40〜45℃,25インチHg)中で乾燥して2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミド(42.79g,0.218モル,77.7%収率;3,5−ジメトキシアニリンから5段階を経て54.5%収率)を与えた。この例における抽出及び沈殿部分の間に用いられる溶媒の量の変動は、向上した又は低下した収率及び/又は純度を与え得る。当該技術分野における熟練者は、所望の結果のためにこれらの条件を修正することができる。
固体を濾過し、生成物(15.29g)を与えた。
頭上撹拌されている1−リットルの三つ口丸底フラスコに、3,5−ジメトキシアニリン(50g)、トリエチルアミン(50mL)及びMtBE(450mL)を装入した。混合物を撹拌し、メタノール/氷浴を用いて−20℃で冷却した。30℃より低い反応温度を保ちながら、無水トリフルオロ酢酸(50mL)を加えた。反応の完了に関してHPLCにより反応を調べた。次いで3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド生成物のMtBE溶液を、方法のブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド段階のための準備において、0℃より低温に冷却した。
1−リットルの三つ口丸底フラスコ中に含有される3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのMtBE溶液を−5〜0℃に冷却した。125mLの三角フラスコにDBDMH(47.5g)及びN,N−ジメチルアセトアミド(55mL)を装入した。DBDMH混合物を撹拌して溶解し、冷3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド溶液に装入した。添加の間、0℃より低い温度を保持した。反応の完了に関してバッチをHPLCにより調べた。反応が完了したら、混合物を40℃に温め、水(100g)をバッチに装入した。撹拌を止め、相を分離させた。下部の水相を除去し、水(25g)をブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのMtBE溶液に装入した。バッチを40℃で撹拌し、下部水相の除去により相を分離した。フラスコにDean−Starkトラップを取り付けた。ブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのMtBE溶液を加熱還流し、残留水をトラップ中に集めた。水がトラップ中に集まらなくなったら、75℃のポット温度が得られるまでMtBEを蒸留した。ヘプタン(500mL)を混合物に装入した。バッチを撹拌し、80℃に加熱した。外部加熱を取り除き、バッチを20〜25℃に冷ました。沈殿するブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトア
ニリドを濾過により単離し、ヘプタン(100mL)で洗浄し、真空炉中で50℃において乾燥した。方法は99.6gのブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドを93%の収率で製造した。
2−アミノ−4,6−ジメトキシベンゾニトリル,CH3SO3H。50%苛性アルカリを用いる仕上げ;1:3.2DCM/MtBE中で120℃において1時間沈殿。単離収率78.5%;純度99.64%の2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミド。
プロパンジオール,水,マイクロ波,150℃において0.16〜58時間。生成物を単離せず。2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミドへの転換率60〜84%(GCによる)。
る。
Claims (39)
- 少なくとも1種の
ここで方法は:
(i)少なくとも1種の
(ii)少なくとも1種の化合物IIIを少なくとも1種のシアン化剤と化合させて少なくとも1種の
(iii)少なくとも1種の化合物IVを少なくとも1種の水和剤及び/又は少なくとも1種の水和触媒と合わせ、少なくとも1種の化合物Iを製造する
ことを含み、
式中、R1及びR5はそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキル、ヒドロキシ又はC1−C6アルコキシを示し;
式中、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキル又はC1−C6アルコキシを示し;
式中、R6及びR7はそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキル、保護基又は配向性基を示し;
式中、Xはハロ部分又はハロ−様部分を示し;
式中、R1及びR5の少なくとも1つは水素を示し;
但し、化合物IIにおいて、R7は保護基又は配向性基を示し、且つ
(1)段階(ii)の前に少なくとも1種の化合物IIIを少なくとも1種の脱保護剤と化合させてR7により示される保護基又は配向性基を水素又はC1−C6アルキルで置き換えるか、あるいは
(2)段階(iii)の前に少なくとも1種の化合物IVを少なくとも1種の脱保護剤と化合させてR7により示される保護基又は配向性基を水素又はC1−C6アルキルで置き換える
製造方法。 - 少なくとも1種の
ここで方法は:
(i)少なくとも1種の
(ii)少なくとも1種の化合物IIIを少なくとも1種のシアン化剤と化合させて少なくとも1種の
(iii)少なくとも1種の化合物IVを少なくとも1種の第1の沈殿剤と化合させて少なくとも1種の化合物IVを沈殿させ;そして
(iv)少なくとも1種の化合物IVを少なくとも1種の水和剤及び/又は少なくとも1種の水和触媒と合わせ、少なくとも1種の化合物Iを製造する
ことを含み、
式中、R1及びR5はそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキル、ヒドロキシ又はC1−C6アルコキシを示し;
式中、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキル又はC1−C6アルコキシを示し;
式中、R6及びR7はそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキル、保護基又は配向性基を示し;
式中、Xはハロ部分又はハロ−様部分を示し;
式中、R1及びR5の少なくとも1つは水素を示し;
但し、化合物IIにおいて、R7は保護基又は配向性基を示し、且つ
(1)段階(ii)の前に少なくとも1種の化合物IIIを少なくとも1種の脱保護剤と化合させてR7により示される保護基又は配向性基を水素又はC1−C6アルキルで置き換えるか、あるいは
(2)段階(iii)の前に少なくとも1種の化合物IVを少なくとも1種の脱保護剤と化合させてR7により示される保護基又は配向性基を水素又はC1−C6アルキルで置き換える
製造方法。 - 段階(iv)の前に、少なくとも1種の化合物IVを少なくとも1種の第2の沈殿剤と化合させて、少なくとも1種の化合物IVを沈殿させる請求項2に従う方法。
- 段階(ii)の前に、少なくとも1種の化合物IIIを少なくとも1種の脱保護剤と化合させ、R7により示される保護基又は配向性基を水素又はC1−C6アルキルで置き換える請求項2に従う方法。
- 段階(iii)の前に、少なくとも1種の化合物IVを少なくとも1種の脱保護剤と化合させ、R7により示される保護基又は配向性基を水素又はC1−C6アルキルで置き換える請求項2に従う方法。
- XがCl、Br、I、−OTf、−OMs又は−OTsを示す請求項2に従う方法。
- R1、R2、R3、R4又はR5の少なくとも1つがC1−C6アルコキシを示す請求項2に従
う方法。 - R1、R2、R3、R4又はR5の少なくとも2つがそれぞれ独立してC1−C6アルコキシを示す請求項2に従う方法。
- R1、R2、R3、R4又はR5の少なくとも3つがそれぞれ独立してC1−C6アルコキシを示す請求項2に従う方法。
- R2及びR4がそれぞれ独立してC1−C6アルコキシを示し、R1及びR3がそれぞれ水素を示す請求項2に従う方法。
- C1−C6アルコキシがメトキシである請求項11に従う方法。
- 保護剤が無水物を含む請求項6に従う方法。
- 無水物が無水トリフルオロ酢酸である請求項13に従う方法。
- 少なくとも1種のハロゲン化剤がDBDMHを含む請求項2に従う方法。
- 水和剤が水を含む請求項2に従う方法。
- 水和触媒が少なくとも1種の酸を含む請求項2に従う方法。
- 少なくとも1種の酸がトリフルオロ酢酸、硫酸及びメタンスルホン酸から選ばれる請求項17に従う方法。
- さらに段階(i)−(iii)をワン−ポット法反応で行うことを含んでなる請求項2に従う方法。
- 化合物IIにおいて、R2及びR4がそれぞれ独立してC1−C6アルコキシを示し、R1及びR3がそれぞれ水素を示し、R7がトリフルオロアセチルを示す請求項2に従う方法。
- 少なくとも1種のハロゲン化剤がN−ブロモスクシンイミドを含む請求項2に従う方法。
- 少なくとも1種のシアン化剤がCuCNを含む請求項2に従う方法。
- 少なくとも1種のシアン化剤がK4Fe(CN)6及びCuIを含む請求項2に従う方法。
- 化合物Iが2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミドである請求項2に従う方法。
- (i)3,5−ジメトキシアニリンを保護基で保護し、保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(ii)保護3,5−ジメトキシアニリンをハロゲン化剤でハロゲン化してハロゲン化保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(iii)ハロゲン化保護3,5−ジメトキシアニリンをシアン化剤でシアン化してシアン化保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(iv)シアン化保護3,5−ジメトキシアニリンを脱保護し;そして
(v)シアン化3,5−ジメトキシアニリンを含んで成る沈殿を水和して2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミドを製造する
ことを含んでなる方法。 - (i)3,5−ジメトキシアニリンを保護剤で保護して保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(ii)保護3,5−ジメトキシアニリンをハロゲン化剤でハロゲン化してハロゲン化保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(iii)ハロゲン化保護3,5−ジメトキシアニリンをシアン化剤でシアン化してシアン化保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(iv)シアン化保護3,5−ジメトキシアニリンを脱保護し、且つ沈殿を誘導してシアン化3,5−ジメトキシアニリンを含んでなる沈殿を製造し;そして
(v)シアン化3,5−ジメトキシアニリンを含んでなる沈殿を水和して2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミドを製造する
ことを含んでなる方法。 - (i)3,5−ジメトキシアニリンを保護剤で保護して保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(ii)保護3,5−ジメトキシアニリンをハロゲン化剤でハロゲン化してハロゲン化保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(iii)ハロゲン化保護3,5−ジメトキシアニリンをシアン化剤でシアン化してシアン化保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(iv)シアン化保護3,5−ジメトキシアニリンを脱保護し、且つ沈殿を誘導してシアン化3,5−ジメトキシアニリンを含んでなる第1の沈殿を製造し;
(v)シアン化3,5−ジメトキシアニリンを含んでなる第1の沈殿を再沈殿させてシアン化3,5−ジメトキシアニリンを含んでなる第2の沈殿を製造し;そして
(vi)シアン化3,5−ジメトキシアニリンを含んでなる第2の沈殿を水和して2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミドを製造する
ことを含んでなる方法。 - (i)3,5−ジメトキシアニリンを保護剤で保護して保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(ii)保護3,5−ジメトキシアニリンをハロゲン化剤でハロゲン化してハロゲン化保護3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(iii)ハロゲン化保護3,5−ジメトキシアニリンを脱保護してハロゲン化3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(iV)ハロゲン化3,5−ジメトキシアニリンを沈殿させ;
(v)ハロゲン化3,5−ジメトキシアニリンをシアン化剤でシアン化してシアン化3,5−ジメトキシアニリンを製造し;
(vi)シアン化3,5−ジメトキシアニリンを沈殿させ、そして
(vii)沈殿したシアン化3,5−ジメトキシアニリンを水和して2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミドを製造する
ことを含んでなる方法。 - 保護3,5−ジメトキシアニリンが3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドである請求項27又は請求項28に従う方法。
- ハロゲン化保護3,5−ジメトキシアニリンがブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド異性体を含む請求項27又は請求項28に従う方法。
- シアン化保護3,5−ジメトキシアニリンがシアノ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド異性体を含む請求項27又は請求項28に従う方法。
- 保護剤が無水物を含む請求項27又は請求項28に従う方法。
- 無水物が無水トリフルオロ酢酸である請求項32に従う方法。
- 保護剤が酸塩化物である請求項27又は請求項28に従う方法。
- ハロゲン化剤がN−ブロモスクシンイミドを含む請求項27又は請求項28に従う方法。
- シアン化剤がCuCNを含む請求項27又は請求項28に従う方法。
- シアン化剤がK4Fe(CN)6及びCuIを含む請求項27又は請求項28に従う方法。
- 水和剤が水を含む請求項27又は請求項28に従う方法。
- 水和触媒がトリフルオロ酢酸、硫酸及びメタンスルホン酸から選ばれる少なくとも1種の酸を含む請求項27又は請求項28に従う方法。
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