ES2285227T3 - Arilbenzodiazepinas sustituidas con piperazina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): en la que: es un anillo aromático de cinco o seis miembros opcionalmente benzocondensado que tiene de cero a tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, S, y O; Alk es alquileno (C1-4) o alquileno (C1-4) sustituido con hidroxilo; X es oxígeno o azufre; R1 es hidrógeno, fluoroalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), o alquilo (C1-4), en el que el alquilo (C1-4) no está sustituido o está sustituido con hidroxilo, metoxilo, etoxilo, OCH2CH2OH, o -CN; R2 es H, halógeno, fluoroalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), OR4, SR4, NO2, CN, COR4, C(O)OR4, CONR5R6, NR5R6, SO2NR5R6, NR5COR4, NR5SO2R4, grupo aromático opcionalmente sustituido, o alquilo (C1-6), en el que el alquilo (C1-6) no está sustituido o está sustituido con hidroxilo; R3 es hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), alquenilo (C2-6), Ar, o alquil(C1-4)-Ar; R4 es hidrógeno, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), o un grupo aromático opcionalmente sustituido; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-6), o un grupo aromático opcionalmente sustituido, R7 es hidrógeno, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), o un grupo aromático opcionalmente sustituido; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-6), o un grupo aromático opcionalmente sustituido; Ar es un grupo heteroaromático bicíclico o heteroaromático monocíclico, fenilo, naftilo opcionalmente sustituido; Z1 y Z2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), OR7, SR7, NO2, CN, COR7, CONR8R9, NR8R9, y un grupo aromático opcionalmente sustituido; y todas las sales, solvatos, isómeros ópticos y geométricos, y formas cristalinas de los mismos.
Description
Arilbenzodiazepinas sustituidas con
piperazina.
Actualmente hay muchos fármacos disponibles para
el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Entre
estos fármacos existe una categoría conocida como agentes
antipsicóticos que se usan para tratar estados mentales graves
tales como esquizofrenia y enfermedades esquizofreniformes. Los
tratamientos actualmente disponibles para tales estados están a
menudo asociados con acontecimientos adversos no deseables. Por
tanto, sigue habiendo una necesidad de nuevos compuestos que
controlen o eliminen los síntomas de tales estados mentales con
perfiles de acontecimientos adversos mejorados.
Los pacientes que padecen esquizofrenia, un
estado de etiología desconocida, muestran un grupo de síntomas
tanto positivos como negativos. Los síntomas positivos incluyen
delusiones, alucinaciones, trastornos del pensamiento, y lenguaje
desorganizado, mientras que los síntomas negativos incluyen afecto
plano, anhedonía, aislamiento social, retraimiento emocional,
déficit cognitivo, y pobreza de lenguaje. La esquizofrenia no sólo
provoca un sufrimiento personal del paciente, sino que también
afecta gravemente a las funciones ocupacionales y sociales del
paciente, de manera que a menudo debe ingresarse al paciente, lo que
da como resultado un alto coste para la sociedad.
Una hipótesis destacada sugiere que los síntomas
positivos de la esquizofrenia pueden tratarse eficazmente con
compuestos que actúan como antagonistas en ciertos receptores de
dopamina. Actualmente, se han identificado cinco receptores de
dopamina principales (D_{1}-D_{5}). La eficacia
antipsicótica se ha asociado de la manera más estrecha con un
bloqueo de la clase D_{2} de los receptores de dopamina. Una clase
de agentes antipsicóticos conocidos como agentes antipsicóticos
"típicos" (por ejemplo, haloperidol) son eficaces para
controlar los síntomas positivos de la esquizofrenia. Sin embargo,
no tratan adecuadamente los síntomas negativos y están asociados
con acontecimientos adversos significativos, principalmente
hiperprolactinemia, discinesia tardía, y efectos secundarios
extrapiramidales
(EPS).
(EPS).
Un enfoque para desarrollar mejores agentes
antipsicóticos implica la identificación de compuestos que combinan
el bloqueo del receptor D_{2} con acciones en otros receptores.
Uno de tales agentes es la clozapina.
La clozapina fue el primer fármaco identificado
como agente antipsicótico "atípico", es decir, un fármaco
eficaz para tratar los síntomas tanto positivos como negativos de la
esquizofrenia. Adicionalmente, tiene una propensión disminuida para
inducir EPS, hiperprolactinemia, y discinesia tardía observados con
agentes antipsicóticos "típicos" clásicos. Aunque la clozapina
es un fármaco eficaz, su utilidad para tratar la esquizofrenia se
ha limitado debido a la observación clínica de que el
1-2% de los pacientes tratados desarrolló un
trastorno sanguíneo potencialmente mortal, agranulocitosis. Más
recientemente, se ha aceptado ampliamente la olanzapina como un
agente antipsicótico atípico con relativamente pocos acontecimientos
adversos.
Sin embargo, se ha observado aumento de peso
durante el tratamiento con muchos de los compuestos antipsicóticos
atípicos (Wetterling, "Body Weight Gain with Atypical
Antipsychotics, A Comparative Review", Drug Safety 24,
59-73 (2001); Wirshing, et al, "Novel
Antipsychotics: Comparison of Weight Gain Liabilities", J. Clin.
Psychiatry 60, 358-363 (1999); Allison, et
al, "Antipsychotic-Induced Weight Gain: A
Comprehensive Research Synthesis" Am. J. Psychiatry
156,1686-1696 (1999); Ganguli, R. Weight gain
associated with antipsychotic drugs. J. Clin. Psychiatry 60 (sup.
2), 20-24, (1999). Los fármacos con el perfil de
eficacia y seguridad clínico de los agentes antipsicóticos atípicos
pero con propensión disminuida para inducir aumento de peso
representarían agentes mejorados para el tratamiento de la
esquizofrenia, trastorno bipolar, y trastornos relacionados.
Los agentes antipsicóticos atípicos como
clozapina y olanzapina son antagonistas del receptor D_{2} pero
también interaccionan con otros receptores de neurotransmisores,
incluyendo otros subtipos para la dopamina, y determinadas
subclases de receptores para la serotonina, norepinefrina,
histamina, y acetilcolina. Se cree que algunas de estas actividades
de receptor adicionales son responsables de la eficacia mejorada de
los agentes antipsicóticos atípicos y los acontecimientos adversos
de estos agentes pueden estar mediados por interacciones con otros.
En particular, se ha sugerido que los efectos de aumento de peso de
los agentes antipsicóticos atípicos pueden deberse al bloqueo del
receptor H_{1} de histamina (Wetterling, "Body Weight Gain with
Atypical Antipsychotics, A Comparative Review", Drug Safety 24,
59-73 (2001); Wirshing, et al, "Novel
Antipsychotics: Comparison of Weight Gain Liabilities" J. Clin.
Psychiatry 60, 358-363 (1999); Kroeze, et al,
"H1 Histamine Receptor Affinity Predicts
Short-Term Weight Gain for Typical and Atypical
Antipsychotic Drugs", Neuropsychopharmacology 28,
519-526 (2003); Orthen-Gambill, N.
Los fármacos antihistamínicos aumentan la alimentación, mientras que
la histidina suprime la alimentación en las ratas. Pharmacol.
Biochem. Behav. 31, 81-86, (1988). Por tanto, el
desarrollo de agentes antipsicóticos atípicos con afinidad
disminuida para el receptor H1 de histamina representa un mecanismo
para identificar agentes antipsicóticos con perfiles de
acontecimientos adversos mejorados.
El documento
US-A-5824676 describe compuestos que
se unen selectivamente al receptor de serotonina b
5-HT_{2}, la preparación de tales compuestos y el
uso de tales compuestos para fines terapéuticos y de selección de
fármacos.
\newpage
El Journal Of Medicinal Chemistry, (1982), 25
(10), 1133-1140, describe los efectos de agentes
neurolépticos de
4-piperazinil-10H-tienobenzodiazepina
conformacionalmente limitados sobre los sistemas colinérgico y
dopaminérgico central.
El documento
EP-A-0354781 describe compuestos de
tiazolo-[1,5]benzodiazepina y su uso como productos
farmacéuticos.
El documento
US-A-5602121 describe compuestos
sustituidos con alquilo que tienen afinidad por el receptor de
dopamina.
El documento
EP-A-1016664 describe compuestos de
tiofeno condensado útiles para el tratamiento de la esquizofrenia,
enfermedad de Alzheimer, enfermedades
maníaco-depresivas y similares, uso farmacéutico de
los mismos y un producto intermedio sintético de los mismos.
La presente invención proporciona compuestos
antipsicóticos y procedimientos para usar esos compuestos para
tratar trastornos psicóticos, en particular, la esquizofrenia y
trastornos del estado de ánimo, tales como trastornos bipolares.
Estos compuestos ofrecen determinadas mejoras y ventajas sobre los
agentes antipsicóticos actualmente disponibles, tales como por
ejemplo, pero sin limitarse a, perfiles de acontecimientos adversos
mejorados. En particular, muchos de los compuestos de esta invención
tienen una propensión reducida a provocar aumento de peso debido a
su afinidad disminuida por el receptor H_{1}.
Un aspecto de la presente invención proporciona
compuestos de fórmula (I):
en la
que:
- \quad
- es un anillo aromático de cinco o seis miembros opcionalmente benzocondensado que tiene de cero a tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, S, y O;
- \quad
- Alk es alquileno (C_{1-4}) o alquileno (C_{1-4}) sustituido con hidroxilo;
- \quad
- X es oxígeno o azufre;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, fluoroalquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), o alquilo (C_{1-4}), en el que el alquilo (C_{1-4}) no está sustituido o está sustituido con hidroxilo, metoxilo, etoxilo, -OCH_{2}CH_{2}OH, o -CN;
- \quad
- R^{2} es H, halógeno, cicloalquilo (C_{3-6}), fluoroalquilo (C_{1-6}), OR^{4}, SR^{4}, NO_{2}, CN, COR^{4}, C(O)OR^{4}, CONR^{5}R^{6}, NR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, NR^{5}COR^{4}, NR^{5}SO_{2}R^{4}, un grupo aromático opcionalmente sustituido, o alquilo (C_{1-6}), en el que el alquilo (C_{1-6}) no está sustituido o está sustituido con un grupo hidroxilo;
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, fluoroalquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-6}), Ar, o alquilo (C_{1-4}), en el que el alquilo (C_{1-4}) no está sustituido o está sustituido con un grupo Ar;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), fluoroalquilo (C_{1-6}), o un grupo aromático opcionalmente sustituido;
- \quad
- R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), o un grupo aromático opcionalmente sustituido,
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), fluoroalquilo (C_{1-6}), o un grupo aromático opcionalmente sustituido;
- \quad
- R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), o un grupo aromático opcionalmente sustituido;
- \quad
- Ar es un grupo heteroaromático bicíclico o heteroaromático monocíclico, naftilo, fenilo opcionalmente sustituidos;
- \quad
- Z^{1} y Z^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), fluoroalquilo (C_{1-6}), OR^{7}, SR^{7}, NO_{2}, CN, COR^{7}, CONR^{8}R^{9}, NR^{8}R^{9}, y un grupo aromático opcionalmente sustituido;
- \quad
- y todas las sales, solvatos, isómeros ópticos y geométricos, y formas cristalinas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) se prefieren
aquellos en los que:
- \quad
- R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) no sustituido o sustituido con hidroxilo, metoxilo, etoxilo, -OCH_{2}CH_{2}OH, o -CN;
- \quad
- R^{2} es H, alquilo (C_{1-6}), halógeno, fluoroalquilo (C_{1-6}), -OR^{4}, -SR^{4}, -NO_{2}, -CN, -COR^{4}, -C(O)OR^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{5}COR^{4}, -NR^{5}SO_{2}R^{4}, o un grupo aromático opcionalmente sustituido; y
- \quad
- R^{3} es H, alquilo (C_{1-4}), Ar, o alquil(C_{1-4})-Ar.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren entre los compuestos de
fórmula (I) aquellos de fórmula (Ia):
en la
que:
Alk es alquileno
(C_{1-4});
R^{1} es hidrógeno, fluoroalquilo
(C_{1-6}), cicloalquilo
(C_{3-6}), o alquilo (C_{1-4}),
en el que el alquilo (C_{1-4}) no está sustituido
o está sustituido con hidroxilo, metoxilo, etoxilo,
-OCH_{2}CH_{2}OH, o -CN;
R^{2} es H, halógeno, fluoroalquilo
(C_{1-6}), cicloalquilo
(C_{3-6}), -OR^{4}, -SR^{4}, -NO_{2}, -CN,
-COR^{4}, -C(O)OR^{4}, -CONR^{5}R^{6}, fenilo,
o alquilo (C_{1-6}), en el que el alquilo
(C_{1-6}) no está sustituido o está sustituido
con un grupo hidroxilo;
R^{3} es hidrógeno, fluoroalquilo
(C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}),
fenilo, o alquilo (C_{1-4}), en el que el alquilo
(C_{1-4}) no está sustituido o está sustituido con
un grupo fenilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-6}), o fluoroalquilo
(C_{1-6});
R^{5} y R^{6} son independientemente
hidrógeno o alquilo (C_{1-6});
R^{7} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-6}), o fluoroalquilo
(C_{1-6});
Z^{1} y Z^{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo
(C_{1-6}), fluoroalquilo
(C_{1-6}), -OR^{7}, -SR^{7}, -NO_{2}, -CN, y
-COR^{7}; y
el fenilo no está sustituido o está sustituido
con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de
hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}),
fluoroalquilo (C_{1-6}), -OH, alcoxilo
(C_{1-6}), fluoroalcoxilo
(C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}),
acilo (C_{1-6}), alquilsulfonilo
(C_{1-4}), -OCF_{3}, -NO_{2}, -CN,
carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos
grupos alquilo (C_{1-4}), y -NH_{2} en el que
uno de los hidrógenos puede estar sustituido por un grupo alquilo
(C_{1-4}) y el otro hidrógeno puede estar
sustituido por un grupo alquilo (C_{1-4}), un
grupo acilo (C_{1-6}), o bien un grupo
alquilsulfonilo (C_{1-4}).
También se prefieren entre los compuestos de
fórmula (I) aquellos en los que la estereoconfiguración es "S"
alrededor del carbono del grupo piperazina unido a Alk. Se prefieren
más aquellos compuestos de configuración "S" en los que Alk es
alquileno (C_{2-4}).
También se prefieren entre los compuestos de
fórmula (I) aquellos en los que la estereoconfiguración es "R"
alrededor del carbono del grupo piperazina unida a Alk. Se prefieren
más aquellos compuestos de configuración "R" en los que Alk es
metileno.
También se prefieren entre los compuestos de
fórmula (I) aquellos en los que Alk es -CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}
CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})- o -CH_{2}C(CH_{3})_{2}-. Se prefieren más los compuestos en los que Alk es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-.
CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})- o -CH_{2}C(CH_{3})_{2}-. Se prefieren más los compuestos en los que Alk es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-.
También se prefieren entre los compuestos de
fórmula (I) aquellos en los que X es O.
También se prefieren entre los compuestos de
fórmula (I) aquellos en los que R^{1} es alquilo
(C_{1-4}). Se prefieren más los compuestos en los
que R^{1} es metilo.
También se prefieren entre los compuestos de
fórmula (I) aquellos en los que R^{2} es alquilo
(C_{1-6}) o fluoroalquilo
(C_{1-6}). Se prefieren más los compuestos en los
que R^{2} es -CF_{3}, metilo o isopropilo.
También se prefieren entre los compuestos de
fórmula (I) aquellos en los que R^{3} es alquilo
(C_{1-4}). Se prefieren más los compuestos en los
que R^{3} es metilo o etilo.
También se prefieren entre los compuestos de
fórmula (I) aquellos en los que Z^{1} y Z^{2} se seleccionan
independientemente hidrógeno y halógeno. Se prefieren más los
compuestos en los que al menos uno de Z^{1} y Z^{2} es
halógeno. Se prefieren aún más los compuestos en los que el halógeno
es flúor.
También se prefieren entre los compuestos de
fórmula (I) aquellos en los que
es
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren más los compuestos en los que
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I) en asociación con un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
en una cantidad eficaz para antagonizar la estimulación del receptor
D_{2}, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Otro aspecto de la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
en una cantidad eficaz para antagonizar la estimulación del receptor
5-HT_{2A}, y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención proporciona una
composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I)
en una cantidad eficaz para antagonizar la estimulación del receptor
5-HT_{6}, y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de un
trastorno psicótico. En una realización preferida, el trastorno
psicótico es esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o
esquizofreniforme.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de un trastorno psicótico. En una realización
preferida, el trastorno psicótico es esquizofrenia, trastorno
esquizoafectivo o esquizofreniforme.
Otro aspecto de la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de un
trastorno del estado de ánimo. En una realización preferida, el
trastorno del estado de ánimo es un trastorno bipolar. En una
realización más preferida, el trastorno bipolar es manía aguda o
depresión bipolar.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de un trastorno del estado de ánimo. En una
realización preferida, el trastorno del estado de ánimo es un
trastorno bipolar. En una realización más preferida, el trastorno
bipolar es manía aguda o depresión bipolar.
Otro aspecto de la invención proporciona
compuestos de fórmula (VIz)
en la
que:
- \quad
- R^{2} es H, alquilo (C_{1-6}), halógeno, fluoroalquilo (C_{1-6}), OR^{4}, SR^{4}, NO_{2}, CN, COR^{4}, C(O)OR^{4}, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{5} R^{6}, NR^{5}R^{6}, NR^{5}COR^{4}, NR^{5}SO_{2}R^{4}, o fenilo opcionalmente sustituido,
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), fluoroalquilo (C_{1-6}), o fenilo opcionalmente sustituido,
- \quad
- R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), o fenilo opcionalmente sustituido;
- \quad
- Z^{1} y Z^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), fluoroalquilo (C_{1-6}), OR^{7}, SR^{7}, NO_{2}, CN, COR^{7}, CONR^{8}R^{9}, SO_{2}NR^{8}R^{9}, NR^{8}SO_{2}R^{7}, NR^{8}R^{9}, o fenilo opcionalmente sustituido,
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), fluoroalquilo (C_{1-6}), o fenilo opcionalmente sustituido,
- \quad
- R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), o fenilo opcionalmente sustituido;
- \quad
- W es oxígeno o azufre;
y tautómeros y sales de adición de ácido de los
mismos, que son útiles como productos intermedios en la preparación
de compuestos de esta invención.
Otro aspecto de la invención proporciona
compuestos de fórmula (Vz)
en la
que:
- \quad
- X es oxígeno o azufre;
- \quad
- Alk es -CH_{2}CH_{2}- opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo o un grupo etilo;
- \quad
- R^{3} es alquilo (C_{1-4}), Ar, o alquil(C_{1-4})-Ar en el que Ar es un grupo heteroaromático bicíclico o heteroaromático monocíclico, naftilo o fenilo opcionalmente sustituido;
y sales de adición de ácido de los
mismos, que son útiles como productos intermedios en la preparación
de compuestos de esta
invención.
Otro aspecto de la invención implica perfiles de
acontecimientos adversos mejorados (por ejemplo, reducción del
aumento de peso) con respecto a los agentes antipsicóticos
actualmente disponibles y/o una mejor unión al D_{2} de
dopamina.
Los términos y símbolos usados en el presente
documento tienen significados compatibles con el uso en la
bibliografía química actual a menos que se indique lo
contrario.
Por ejemplo, el término "alquilo
(C_{1-6})" incluye grupos alquilo saturados que
pueden ser ramificados o lineales tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo,
neopentilo, n-hexilo y similares.
El término "alquilo
(C_{1-4})" incluye grupos saturados y que
pueden ser ramificados o lineales tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y
similares.
El término "alquenilo
(C_{2-6})" incluye grupos alquilo insaturados
que pueden ser ramificados o lineales que tienen desde dos hasta
seis átomos de carbono tales como vinilo, alilo,
1-buten-4-ilo,
2-buten-4-ilo,
-CHC(=CH_{2})CH_{3},
-CH=CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH=C(CH_{3})_{2}, -CH=CH-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3} y similares.
-CH=CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH=C(CH_{3})_{2}, -CH=CH-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3} y similares.
El término "alquileno
(C_{1-4})" se refiere a grupos alquileno de
cadena lineal tales como -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, o grupos alquileno ramificados tales como -CH_{2}C(CH_{3})_{2}-, o -CH_{2}CH(CH_{3})-,
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, y similares.
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, o grupos alquileno ramificados tales como -CH_{2}C(CH_{3})_{2}-, o -CH_{2}CH(CH_{3})-,
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, y similares.
El término "cicloalquilo
(C_{3-6})" se refiere a ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro,
bromo y yodo.
El término "fluoroalquilo
(C_{1-6})" se refiere a un grupo alquilo
(C_{1-6}) que está sustituido con de uno a seis
fluoros, tal como, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
1,1,2,2,2-pentafluoroetilo,
3-fluoropropilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
1,1,1,3,3,3-hexafluoroprop-2-ilo,
y 6-fluorohexilo y similares.
El término "alcoxilo
(C_{1-6})" incluye grupos tales como metoxilo,
etoxilo, isopropoxilo, sec-butoxilo,
terc-butoxilo, 2-pentoxilo,
3-hexiloxilo, y similares.
El término "fluoroalcoxilo
(C_{1-6})" se refiere a un grupo fluoroalquilo
(C_{1-6}) que está unido a un oxígeno.
El término "alquiltio
(C_{1-6})" incluye grupos tales como metiltio,
etiltio, isopropiltio, sec-butiltio,
terc-butiltio, 1-hexiltio, y
similares.
El término "acilo" incluye, por ejemplo,
formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo,
2-metilpropanoilo, hexanoilo, y similares.
El término "alquilsulfonilo
(C_{1-4})" incluye metansulfonilo,
etansulfonilo, propansulfonilo, isopropansulfonilo,
1-butansulfonilo y similares.
El término "grupo aromático opcionalmente
sustituido" se refiere a un grupo heteroaromático bicíclico o
heteroaromático monocíclico, naftilo o fenilo que puede estar
sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente
seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo
(C_{1-6}), fluoroalquilo
(C_{1-6}), -OH, alcoxilo
(C_{1-6}), fluoroalcoxilo
(C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}),
acilo, alquilsulfonilo (C_{1-4}), -NO_{2}, -CN,
carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o
dos grupos alquilo (C_{1-4}), y NH_{2} en el que
uno de los nitrógenos puede estar sustituido por un grupo alquilo
(C_{1-4}) y el otro hidrógeno puede estar
sustituido por un grupo alquilo (C_{1-4}), un
grupo acilo o bien un grupo (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo.
El término "grupo heteroaromático
monocíclico" se refiere a un anillo aromático de cinco o seis
miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de
N, O, y S. Debe reconocerse que si uno de los heteroátomos es O o
S, el anillo heteroaromático debe ser un anillo de cinco miembros y
que cualquier otro heteroátomo contenido en el mismo debe ser N.
Los ejemplos de tales sistemas heteroaromáticos monocíclicos
incluyen furano, tiofeno, piridina, pirimidina, tiazol,
1,2,3-triazol, y similares.
El término "grupo heteroaromático
bicíclico" se refiere a un sistema aromático bicíclico que
contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S. Los
ejemplos incluyen indol, benzofurano, benzotiofeno, quinolina,
isoquinolina, indazol, benzotiazol, y similares.
El término "fenilo opcionalmente
sustituido" se refiere a fenilo que puede estar sustituido con de
uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de
hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}),
fluoroalquilo (C_{1-6}), -OH, alcoxilo
(C_{1-6}), fluoroalcoxilo
(C_{1-6}), tioalquilo (C_{1-6}),
acilo, alquilsulfonilo (C_{1-4}), -NO_{2}, -CN,
carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos
grupos alquilo (C_{1-4}), y NH_{2} en el que
uno de los hidrógenos puede estar sustituido por un grupo alquilo
(C_{1-4}) y el otro hidrógeno puede estar
sustituido por un grupo alquilo (C_{1-4}), un
grupo acilo, o bien un grupo alquilsulfonilo
(C_{1-4}).
El término "grupo heteroaromático bicíclico o
heteroaromático monocíclico, naftilo, fenilo opcionalmente
sustituidos" se refiere a un grupo heteroaromático bicíclico o
heteroaromático monocíclico, naftilo o fenilo que pueden estar
sustituidos con de uno a tres sustituyentes independientemente
seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo
(C_{1-6}), fluoroalquilo
(C_{1-6}), -OH, alcoxilo
(C_{1-6}), fluoroalcoxilo
(C_{1-6}), tioalquilo
(C_{1-6}), acilo, alquilsulfonilo
(C_{1-4}), -NO_{2}, -CN, carboxamido que puede
estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos grupos alquilo
(C_{1-4}), y NH_{2} en el que uno de los
hidrógenos puede estar sustituido por un grupo alquilo
(C_{1-4}) y el otro hidrógeno puede estar
sustituido por un grupo alquilo (C_{1-4}), un
grupo acilo, o bien un grupo alquilsulfonilo
(C_{1-4}).
En el caso del anillo aromático de cinco o seis
miembros opcionalmente benzocondensado que tiene de cero a tres
heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S, los dos
átomos del anillo aromático que se condensan con el anillo de siete
miembros adyacente están limitados a ser ambos carbono. Si el anillo
aromático contiene dos átomos de carbono adyacentes adicionales, el
anillo de benceno puede condensarse con el anillo aromático en esos
dos átomos de carbono adyacentes. Los ejemplos de anillos aromáticos
de cinco o seis miembros opcionalmente benzocondensados que tienen
de cero a tres heteroátomos independientemente seleccionados de N,
S, y O incluyen benceno, piridina, furano, pirrol, tiofeno, tiazol,
oxazol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol,
naftileno, quinolina, isoquinolina, indol, benzofurano,
benzotiofeno, y similares.
Los compuestos de la presente invención,
dependiendo de su estructura y forma de síntesis y aislamiento,
pueden existir como un solvato farmacéuticamente aceptable. Estos
solvatos incluyen agua, metanol y etanol. Las formas solvatadas de
los compuestos de la presente invención representan otra realización
de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención,
dependiendo de su estructura y forma de síntesis y aislamiento,
pueden existir como hidratos farmacéuticamente aceptables. Las
formas hidratadas de los compuestos de la presente invención
representan otra realización de la presente invención.
La presente invención también proporciona formas
cristalinas novedosas de los compuestos de fórmula (I). Las formas
cristalinas novedosas pueden prepararse mediante cristalización en
condiciones controladas. Se contempla que la cristalización a
partir de una disolución y las técnicas de formación de suspensiones
están dentro del alcance del presente procedimiento. En la
práctica, varios factores pueden influir sobre la forma obtenida,
incluyendo la temperatura, composición de disolvente y también la
siembra opcional. Los cristales de siembra pueden obtenerse a
partir de síntesis anteriores del compuesto en las que se aislaron
cristales. Las formas cristalinas novedosas de la presente
invención también pueden prepararse disolviendo compuestos de
fórmula (I) en un disolvente y luego formando la sal de clorhidrato
mediante adición de una disolución que contiene ácido clorhídrico y
luego dejando cristalizar mientras se controla la temperatura.
Además, las formas cristalinas novedosas de la presente invención
también pueden prepararse disolviendo la forma de sal anhídrida de
compuestos de fórmula (I) en agua y sembrando con una forma
cristalina.
cristalina.
Hay varios procedimientos disponibles para
caracterizar las formas cristalinas de compuestos orgánicos. Por
ejemplo, los procedimientos incluyen calorimetría diferencial de
barrido, espectrometría de RMN en estado sólido, espectroscopía de
infrarrojos, y difracción de polvo de rayos X. Entre éstos, la
difracción de polvo de rayos X y la espectroscopía de RMN en estado
sólido son muy útiles para identificar y distinguir entre formas
cristalinas.
Se llevan a cabo análisis diferenciales
térmicos/termogravimétricos (DTA/TGA) en una unidad de DTA/TGA
simultánea de TA (modelo SDT2960). Se calientan las muestras en
bandejas de aluminio abiertas desde 25ºC hasta 295ºC a 10ºC/min con
una purga de nitrógeno de 150 ml/min. La temperatura se calibra con
indio. La calibración del peso se realiza con patrones
suministrados por el fabricante y se verifica frente a la
desolvatación de tartrato de
sodio.
sodio.
Los análisis de difracción de polvo de rayos X
se realizan mediante una variedad de procedimientos conocidos por
el experto en la técnica. Estos procedimientos pueden variarse para
aumentar la sensibilidad mediante técnicas de preparación de
muestras y usando radiación más intensa, etapas de barrido más
pequeñas, y velocidades de barrido más lentas. Un procedimiento es
tal como sigue. Moliendo o bien sin moler ligeramente la muestra
con una mano de mortero y mortero de ágata, se carga la muestra en
un soporte de muestra para la medición de la difracción de polvo de
rayos X. Se obtienen patrones de microdifracción de polvo de rayos X
(\mu-xrpd) en un difractómetro de polvo de rayos
X BrukerAXS, equipado con una fuente de CuK\alpha (\lambda=
1,54056 angstrom) y un detector de área Hi Star, que funciona a 40
kV y 50 mA. Se configura el instrumento con un único espejo Göebel
en el haz incidente, un colimador de 0,05 mm, y una distancia de la
muestra al detector de 15 cm. Los datos se integran sobre el
intervalo de 5,5º a 35º 2\theta.
Se sabe bien en la técnica de la cristalografía
que, para cualquier forma de cristal dada, las intensidades y
anchos de pico relativas de los picos de difracción pueden variar
debido a varios factores, incluyendo los efectos de la orientación
preferida y/o tamaño de partícula. Cuando están presentes los
efectos de la orientación preferida y/o tamaño de partícula, pueden
alterarse las intensidades de pico, pero las posiciones de pico
características del polimorfo no cambian. Véase, por ejemplo, La
Farmacopea de los Estados Unidos nº 24, Formulario Nacional nº 19,
páginas 1843-1844, 2000.
Puede usarse molido para minimizar la intensidad
de pico. Sin embargo, si el molido altera significativamente el
difractograma o altera el estado cristalino de la muestra, entonces
debe usarse el difractograma de la muestra sin moler. El molido se
realiza en un mango de mortero y mortero de ágata. Se sujeta el
mortero durante el molido y se aplica una ligera presión al mango
de mortero.
Por tanto, un compuesto de fórmula I cristalino
de muestra preparado apropiadamente puede caracterizarse por uno o
más valores de 2\theta en un patrón de difracción de rayos X
obtenido tal como se describió anteriormente.
Los compuestos de fórmula I cristalinos también
pueden caracterizarse mediante espectroscopía de RMN en estado
sólido. Los desplazamientos químicos de ^{13}C en estado sólido
reflejan no sólo la estructura molecular, sino también el entorno
electrónico de la molécula en el cristal.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas ópticamente isómeras, es decir, formas estereoisómeras. Es
decir, estos compuestos tienen al menos un centro quiral, es decir,
asimétrico en el átomo de carbono del anillo de piperazina al que
está unido "Alk". Tal asimetría da lugar al menos a un par de
enantiómeros. Una mezcla igual de enantiómeros se conoce como una
mezcla "racémica" o "racemato". Se pretende que la
representación de la fórmula (I) represente cada uno de estos
estereoisómeros y mezclas de los mismos.
Los términos "R" y "S" se usan en el
presente documento tal como se usan comúnmente en química orgánica
para indicar la configuración específica de un centro quiral. Se
entiende que los compuestos de la presente invención pueden existir
como estereoisómeros. Por tanto, todos los enantiómeros,
diastereómeros, y mezclas de los mismos, se incluyen dentro del
alcance de la presente invención. Cuando se identifican
estereoquímicas específicas en esta solicitud, se usan las
designaciones de Cahn-Prelog-Ingold
de (R) y (S) y la designación cis y trans de la estereoquímica
relativa para referirse a los isómeros específicos y estereoquímica
relativa. Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden tener dos
o más centros quirales.
Algunos de los compuestos de la presente
invención también pueden ser isoméricos con respecto a uno o más
dobles enlaces, lo que introduce isómeros geométricos, es decir,
cis y trans. Puede encontrarse un análisis de
isómeros ópticos y geométricos en libros de texto de química
orgánica habituales tales como March's Advanced Organic
Chemistry, 5ª Ed., Capítulo 4,
Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc.,
Nueva York (2001), a continuación en el presente documento,
"March". En el presente documento, cuando se nombra un
compuesto de la presente invención, o se presenta su estructura, sin
una indicación de la forma asimétrica, se hace referencia a todas
las posibles formas asimétricas. Esta invención no se limita a
ningún isómero en particular sino que incluye todos los posibles
isómeros individuales y racematos.
Los compuestos de fórmula (Ie) enumerados en la
tabla 1 son de interés particular:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siendo "S" la configuración absoluta
alrededor del carbono del grupo piperazina unido a Alk a menos que
se indique lo contrario.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (If) enumerados en la
tabla 2 son de interés particular:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siendo "S" la configuración absoluta
alrededor del carbono del grupo piperazina unido a Alk a menos que
se indique lo contrario.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (Ig) enumerados en la
tabla 3 son de interés particular:
en la
que:
"S" es la configuración absoluta alrededor
del carbono del grupo piperazina unido a Alk a menos que se indique
lo contrario; y
E_{2} es C y E_{3} es S.
Los compuestos de fórmula (Ih) enumerados en la
tabla 4 son de interés particular:
siendo "S" la configuración
absoluta alrededor del carbono del grupo piperazina unido a Alk a
menos que se indique lo
contrario.
\vskip1.000000\baselineskip
Ya que los compuestos de esta invención son de
naturaleza básica, reaccionan con cualquiera de varios ácidos
inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácido. Para
la utilidad terapéutica enseñada en el presente documento, la sal
de los compuestos reivindicados debe ser farmacéuticamente
aceptable. Los ácidos comúnmente empleados para formar sales
farmacéuticamente aceptables son ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido
p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido
oxálico, ácido
p-bromo-fenilsulfónico, ácido
carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido tartárico, y
similares. Para detalles adicionales sobre las sales
farmacéuticamente aceptables, véase el Journal of Pharmaceutical
Science, 66, 1 (1977). Las sales que no son farmacéuticamente
aceptables pueden usarse como productos intermedios para preparar
otros compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable de los compuestos de fórmula (I) y están dentro del
alcance de la presente invención. Las sales farmacéuticamente
aceptables particulares son aquellas formadas con ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico o ácido fosfórico.
Se sabe que las sales de compuestos de fórmula
(I) existen en formas anhidras y en diversas formas hidratadas.
Los productos intermedios y productos finales
descritos en el presente documento pueden aislarse y purificarse
mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en
química orgánica. Por ejemplo, pueden usarse las bien conocidas
técnicas de cromatografía, recristalización, destilación, y
sublimación individual y secuencialmente.
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención
pueden prepararse mediante varios procedimientos generalmente
conocidos en la técnica de la química orgánica. Los materiales de
partida, cuya preparación no se describe, están comercialmente
disponibles o pueden prepararse fácilmente mediante técnicas
conocidas a partir de materiales de partida comercialmente
disponibles.
Tal como se muestra en el esquema 1, los
compuestos de fórmula (I) pueden prepararse convenientemente a
partir de compuestos de fórmula (II a), mediante eliminación del
grupo protector "ProG" del nitrógeno de la amina del anillo de
siete miembros del sistema de anillos tricíclico. Los procedimientos
para introducir y eliminar estos grupos protectores se conocen en
la técnica. Véase T. W. Green, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., (1981). Los ejemplos de
tales grupos ProG incluyen bencilo, acetilo,
t-butoxicarbonilo, metansulfonilo, y similares.
\newpage
Esquema
1
Tal como se usa en el presente documento,
"Pg" representa hidrógeno o bien un grupo protector de amina
ProG. Para aquellos ejemplos en los que Pg es un grupo protector de
amina, el penúltimo producto intermedio puede convertirse en el
compuesto de fórmula (I) mediante eliminación del grupo protector.
En el siguiente texto, para aquellos productos intermedios que
contienen un grupo Pg en el que Pg es un grupo protector de amina,
el grupo protector puede eliminarse para dar la amina desprotegida.
De manera similar, para aquellos productos intermedios en los que
Pg es hidrógeno, puede incorporarse un grupo protector de amina en
el producto intermedio.
Los compuestos de fórmula (II b) en los que
R^{1} es hidrógeno pueden convertirse en compuestos de fórmula
(II c) en los que R^{1} es alquilo (C_{1-4})
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo
constituido por hidroxilo, metoxilo, etoxilo, o OCH_{2}CH_{2}OH
o -CN. Esta transformación puede lograrse, tal como se muestra en
el esquema 1a, mediante tratamiento de la fórmula (II b) con un
agente alquilante. Los agentes alquilantes incluyen haluros de
alquilo y ésteres sulfonato de alquilo. Los ejemplos incluyen
yoduro de metilo, 1-bromobutano, metansulfonato de
2-propilo, y bromoetil metil éter. Esta reacción se
realiza habitualmente en presencia de una base y disolvente. La
base puede ser una base orgánica tal como piridina o
diisopropiletilamina o bien una base inorgánica tal como carbonato
de potasio. Los disolventes incluyen metanol, etanol, THF, y DMF.
Esta transformación también puede lograrse mediante alquilación
reductora de la piperazina mediante tratamiento con un aldehído o
cetona en condiciones reductoras. Los ejemplos de aldehídos
adecuados incluyen formaldehído, acetaldehído, propionaldehído,
butiraldehído, isobutiraldehído, y similares. Las cetonas adecuadas
incluyen acetona, metiletilcetona, y similares. Las alquilaciones
reductoras se realizan a menudo en condiciones de hidrogenación
catalítica. Otros agentes reductores incluyen ácido fórmico,
borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, y
triacetoxiborohidruro de sodio. Esta transformación también puede
lograrse mediante acilación del nitrógeno de la piperazina para
formar una amida y reducción de la amida para dar la piperazina
alquilada. Los ejemplos de agentes de acilación incluyen haluros de
acilo tales como cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, cloruro
de pivaloilo, y cloruro de ciclopropilcarbonilo, anhídridos de
ácidos carboxílicos tales como anhídrido formilacético y anhídrido
acético, y ácidos carboxílicos en presencia de un agente activante
tal como diciclohexilcarbodiimida o carbonildiimidazol. Las amidas
resultantes pueden reducirse para dar las aminas terciarias con
agentes reductores tales como borano o hidruro de litio y
aluminio.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1a
Tal como se muestra en el esquema 2, los
compuestos de fórmula (II) pueden prepararse haciendo reaccionar
una piperazina apropiadamente sustituida de fórmula (V) con un
producto intermedio tricíclico de fórmula (IV). "LG"
representa un grupo saliente, ejemplos del cual incluyen NH_{2},
halógeno, OY_{1}, o SY_{1}, en los que Y_{1} es alquilo
inferior tal como metilo, etilo, o propilo o fenilo opcionalmente
sustituid o OP(=O)R^{10}. R^{10} puede ser morfolina.
Esta reacción puede realizarse convenientemente con calentamiento en
un disolvente tal como DMSO, tolueno, IPA, DMF, y
N-metilpirrolidinona o una mezcla de disolventes
tales como DMSO y tolueno en proporciones de (1:2, 1:3, ó 1:4).
Para los compuestos de fórmula (II) cuando LG es SY_{1}, la
equivalencia de la piperazina puede reducirse hasta de 1 a 2 cuando
se calienta en IPA.
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Esquema
2
Como alternativa, tal como se muestra en el
esquema 3, los productos intermedios de amida tricíclica y tioamida
de fórmula (VI) en la que X_{1} es O o S, respectivamente, pueden
reaccionar con piperazinas sustituidas de fórmula (V) para dar los
correspondientes compuestos de fórmula (II). Esta reacción se
realiza convenientemente en un disolvente polar tal como piridina y
cloruro de metileno, y puede realizarse en presencia o ausencia de
un ácido de Lewis tal como TiCl_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
En el esquema 4, los compuestos de fórmula (VI
b), en la que X_{1} es S, pueden prepararse a partir de compuestos
de fórmula (VI a), en la que X_{1} es O, mediante tratamiento con
un agente tiolante deshidratante en presencia de un disolvente
inerte. Los ejemplos de tales agentes tiolantes deshidratantes
incluyen P_{2}S_{5} y reactivo de Lawesson
(2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro).
Para una descripción del reactivo de Lawesson y su uso, véase M. P.
Cava y M. I. Levinson, Tetrahedron, 41, 5061 (1985).
\newpage
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se muestra en el esquema 5, los
productos intermedios tricíclicos de fórmula (IV) pueden prepararse
a partir de los correspondientes productos intermedios de amida
tricíclica y tioamida de fórmula (VI). La
O-alquilación de una amida de fórmula (VI a)
(X_{1} = O) proporciona un iminoéter de fórmula (IV) (LG =
OY_{1}). Los agentes alquilantes adecuados incluyen reactivo de
Meerwein y fluorosulfonato de metilo. Los iminotioéteres de fórmula
(IV), en la que LG es SY_{1}, pueden prepararse mediante
S-alquilación de tioamidas de fórmula (VI b)
(X_{1}= S). Los agentes alquilantes adecuados incluyen haluros de
alquilo, sulfonatos de alquilo tales como trifluorometansulfonato
de metilo, reactivo de Meerwein y fluorosulfonato de metilo. La
reacción de una amida de fórmula (VI a) (X_{1} = O), con un agente
de halogenación deshidratante proporciona un iminohaluro de fórmula
(IV), en la que LG es un grupo halógeno. Agentes de halogenación
deshidratantes adecuados incluyen POCl_{3}, SOCl_{2},
PCl_{3}, PCl_{5}, PBr_{3}, PPH_{3}/Br_{2},
P(OPh)_{3}/I_{2} y PPH_{3}/MeI.
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Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (IV) en la que LG es
NH_{2}, OY_{1} o SY_{1} pueden prepararse a partir de
compuestos de fórmula (VI), en la que LG es halógeno, mediante
reacción con un nucleófilo adecuado, tal como amoniaco, un alcohol,
o un tiol para dar compuestos de fórmula (IV), en la que LG es
NH_{2}, OY_{1} o SY_{1}, respectivamente. Esta reacción puede
realizarse convenientemente en un disolvente tal como DMF y en
condiciones básicas tales como
K_{2}CO_{3}.
K_{2}CO_{3}.
Tal como se muestra en el esquema 6, los
compuestos de fórmula (II) también pueden prepararse mediante cierre
del anillo de un producto intermedio de fórmula (XIII a). Esta
reacción puede realizarse mediante tratamiento de una amida de
fórmula (XIII a) con un agente activante en presencia de un
disolvente inerte. Los ejemplos de tales agentes activantes
incluyen TiCl_{4}, POCl_{3}, P_{2}S_{5}, y reactivo de
Lawesson.
\newpage
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
Según el esquema 7, los compuestos de fórmula
(VI a), pueden prepararse mediante ciclización de compuestos de
amina de fórmula (XIII b) en la que Y_{2} es OY_{7} o
NY_{8}Y_{9} en los que Y_{7}, Y_{8} y Y_{9} son
independientemente, hidrógeno o alquilo inferior tal como metilo,
etilo, o propilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se observa en el esquema 8, las aminas
de fórmula (XIII b) pueden prepararse a partir de compuestos de
fórmula (XIII c). El símbolo Y_{3} representa un grupo que puede
convertirse en un grupo amino, tal como NO_{2}, COOH, y
NHCOOY_{4}, en el que Y_{4} puede ser un alquilo opcionalmente
sustituido tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo,
2-feniletilo, t-butilo,
2-(trimetilsilil)etilo, 2,2,2-tricloroetilo,
vinilo, alilo o un grupo bencilo opcionalmente sustituido tal como,
pero sin limitarse a, bencilo, p-metoxibencilo,
p-nitrobencilo, o difenilmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
Si Y_{3} es NO_{2}, el tratamiento de
compuestos de fórmula (XIII c) en condiciones reductoras
proporcionará los correspondientes compuestos de fórmula (XIII b).
Los ejemplos de tales condiciones reductoras incluyen condiciones
de hidrogenación catalítica o SnCl_{2}. Los compuestos de fórmula
(XIII c), en la que Y_{3} es NHCOOY_{4}, pueden convertirse en
los correspondientes compuestos de fórmula (XIII b) en condiciones
que permiten eliminar el grupo COOY_{4}. Si Y_{4} es alquilo
opcionalmente sustituido, tales condiciones pueden incluir la
hidrólisis en condiciones ácidas o básicas. Si Y_{4} es bencilo
opcionalmente sustituido, el tratamiento en condiciones reductoras,
preferiblemente condiciones de hidrogenación catalítica, proporciona
el correspondiente compuesto de fórmula (XIII b). Si Y_{4} es
t-butilo, el tratamiento con ácido proporciona un
compuesto de fórmula (XIII b). Si Y_{4} es
2,2,2-tricloroetilo, las condiciones reductoras,
preferiblemente metal de zinc en medio ácido, dan un compuesto de
fórmula (XIII b). Si Y_{4} es 2-(trimetilsilil)etilo, el
tratamiento con ión fluoruro da un compuesto de fórmula (XIII
b).
Los compuestos de fórmula (XIII b) también
pueden prepararse mediante transposición de Curtius del
correspondiente compuesto de fórmula (XIII c) en la que Y_{3} es
COOH. La transposición de Curtius se produce mediante transposición
térmica de la acilazida de fórmula (XIII c) en la que Y_{3} es
CON_{3} para dar el isocianato de fórmula (XIII c) en la que
Y_{3} es NCO. Este isocianato puede hidrolizarse directamente o
bien a través del uretano en el que Y_{3} es NHCO_{2}Y_{4},
para dar el correspondiente compuesto de fórmula (XIII b).
Según el esquema 9, los compuestos de fórmula
(IV a) en la que LG es NH_{2} pueden prepararse mediante
ciclización de compuestos de aminonitrilo de fórmula (XIII d).
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Esquema
9
Según el esquema 10, los compuestos de
aminonitrilo de fórmula (XIII d) pueden prepararse a partir de los
correspondientes compuestos de fórmula (XIII e), de la manera
descrita para el esquema 8. Como alternativa, los compuestos de
fórmula (XIII d) pueden prepararse mediante transposición de Curtius
en condiciones también descritas para el esquema 8.
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Esquema
10
Tal como se muestra en el esquema 11, los
compuestos de fórmula (XIII a), en la que todos los grupos se
definen tal como anteriormente, pueden prepararse a partir de los
correspondientes compuestos de fórmula (XIII f) la que Y_{3} es
un grupo que puede convertirse en un grupo amino.
\newpage
Esquema
11
\vskip1.000000\baselineskip
Según el esquema 12, los compuestos de fórmula
(XIII f), en la que Y_{3} es un grupo que puede convertirse en un
grupo amino tal como se definió anteriormente, y todos los otros
grupos son tal como se definieron anteriormente, pueden prepararse
acoplando un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula
(XIII g). Tales reacciones de acoplamiento pueden realizarse en
condiciones empleadas comúnmente para formar enlaces amida. Los
reactivos de acoplamiento incluyen diciclohexilcarbodiimida (DCC),
difenilfosforilazida (DPPA), y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC).
Esquema
12
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se muestra en el esquema 13, los
compuestos de fórmula (XIII) en la que Y_{3} puede ser NH_{2} o
un grupo que puede convertirse en un grupo amino tal como se
describió anteriormente, Y_{10} puede ser hidrógeno, CN,
COOY_{7} o CONY_{8}Y_{9}, en los que Y_{7}, Y_{8}, y
Y_{9} pueden ser independientemente hidrógeno o alquilo inferior,
o NY_{8}Y_{9} es el grupo (XVI), pueden prepararse mediante
reacción de compuestos de fórmula (XIV) en la que Y_{11} puede
ser un grupo halógeno o OSO_{2}CF_{3} con compuestos de fórmula
(XV a). Esta reacción puede realizarse en condiciones básicas en un
disolvente polar, aprótico. Las bases adecuadas incluyen NaH, KH,
terc-butóxido de potasio, hidróxido de litio y
carbonato de cesio. Los disolventes adecuados incluyen DMF,
N-metilpirrolidinona, DMSO, y THF. El acoplamiento
de compuestos de fórmula (XIV) con compuestos de fórmula (XV a)
para dar un compuesto de fórmula (XIII) también puede realizarse en
presencia de un catalizador metálico. Las condiciones para esta
transformación pueden encontrarse en Hartwig, Angew. Chem.
Int. Ed. 37, 2046 - 2067 (1998), Wolff, et al., Acc.
Chem. Res. 31, 805 - 818 (1998), Yang y Buchwald, J.
Organomet. Chem. 576, 125 - 146 (1999), el documento U.S.
6.271.225, el documento U.S. 6.455.542, y referencias citadas en
los mismos.
\newpage
Esquema
13
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden
prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Como alternativa, tal como se muestra en el
esquema 14, los compuestos de fórmula (XIII) en la que Y_{3}
puede ser NH_{2} o un grupo que puede convertirse en un grupo
amino tal como se describió anteriormente, Y_{10} puede ser
hidrógeno, CN, COOY_{7} o CONY_{8}Y_{9}, en los que Y_{7},
Y_{8}, y Y_{9} pueden ser independientemente hidrógeno o
alquilo inferior, o NY_{8}Y_{9} es el grupo (XVI), y los otros
grupos se definen tal como anteriormente, también pueden prepararse
mediante la reacción de compuestos de fórmula (XIVa) con compuestos
de fórmula (XV) en la que Y_{12} puede ser un grupo halógeno o
OSO_{2}CF_{3}. Esta reacción puede realizarse en condiciones
básicas en un disolvente polar, aprótico. Las bases adecuadas
incluyen NaH, KH, terc-butóxido de potasio,
hidróxido de litio y carbonato de cesio. Los disolventes adecuados
incluyen DMF, N-metilpirrolidinona, DMSO, y THF. El
acoplamiento de compuestos de fórmula (XIVa) con compuestos de
fórmula (XV) para dar un compuesto de fórmula (XIII) también puede
realizarse en presencia de un catalizador metálico. Las condiciones
para esta transformación pueden encontrarse en Hartwig, Angew.
Chem. Int. Ed. 37, 2046 - 2067, (1998), Wolff, et al.,
Acc. Chem. Res., 31, 805 - 818, (1998), y Yang y Buchwald,
J. Organomet. Chem. 576, 125-146, (1999), y
referencias citadas en los mismos.
Esquema
14
Los compuestos de fórmula (XIVa) pueden
prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Según el esquema 15, un compuesto de fórmula
(VIa) también puede prepararse mediante ciclización de isocianato
(XIIIh) en condiciones ácidas. El isocianato (XIIIh) puede
prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIII) en la que
Y_{10} es hidrógeno e Y_{3} es un grupo amino mediante reacción
con anhídrido acético fórmico y deshidratación de la formamida
resultante con un agente deshidratante tal como POCl_{3} o
P_{2}O_{5}. El isocianato (XIIIh) también puede prepararse a
partir de compuestos de fórmula (XIII) en la que Y_{10} es
hidrógeno e Y_{3} es COOH mediante transposición de Curtius tal
como se describió anteriormente. Como alternativa, un compuesto de
fórmula (IIb) también puede prepararse mediante reacción de urea
(XIIIi) en presencia de un ácido de Lewis. La urea (XIIIi) puede
prepararse mediante reacción del isocianato (XIIIh) con una amina de
fórmula (V).
Esquema
15
En el esquema 16, los compuestos de fórmula (VI
c), el anillo aromático,
es tiazol, pueden prepararse
mediante ciclización del producto intermedio de fórmula (XVIII) con
un agente tiolante deshidratante tal como P_{2}S_{5} o reactivo
de Lawesson. Los compuestos de fórmula (VI d), el anillo
aromático,
es un anillo de oxazol, pueden
prepararse mediante ciclización del producto intermedio de fórmula
(XVIII) con un agente deshidratante tal como P_{2}O_{5} o
PPH_{3}/Tf_{2}O.
\newpage
Esquema
16
Según el esquema 17, los compuestos de fórmula
(XVIII) se preparan mediante acilación de una amina de fórmula
(XIX). Esta reacción se realiza habitualmente mediante tratamiento
de la fórmula de (XLX) con un cloruro de ácido, o anhídrido de
ácido en presencia de una base en un disolvente inerte. Los
procedimientos para la síntesis de compuestos de fórmula (XIX) se
conocen en la técnica; véase, por ejemplo, Hagishita, et al.,
Bioorg. Med. Chem., 5(7), 1433 - 1446, (1997).
Esquema
17
Tal como se muestra en el esquema 18, los
compuestos de fórmula (VI e), el anillo A,
es pirazol, o (VI f) el anillo
A,
es pirimidina, también pueden
prepararse mediante reacción de compuestos de fórmula (XX) con una
hidrazina sustituida o una amidina, respectivamente. Los compuestos
de fórmula (XX) se preparan tal como se escribe en Roma, et
al., Farmaco, Ed. Sci., 38, 546 -
558(1983).
Esquema
18
Los procedimientos para la preparación de
compuestos de fórmula (XV b) y fórmula (XV c) se conocen en la
técnica y varían dependiendo de la naturaleza del anillo A
aromático,
El experto en la técnica reconocerá que los
sustituyentes R^{2} y Z^{1} y Z^{2} en los compuestos de
fórmula (I) pueden estar presentes en las moléculas precursoras de
fórmulas (XIV), (XIVa), (XVb), y (XVc). Como alternativa, estos
sustituyentes pueden introducirse en cualquier punto conveniente
durante la síntesis mediante sustitución de un hidrógeno (por
ejemplo, mediante una reacción de sustitución aromática electrófila)
o bien mediante conversión de un sustituyente existente en los
sustituyentes presentes en los compuestos de fórmula (I). Los
ejemplos de reacciones de sustitución aromáticas electrófilas
incluyen la halogenación, nitración, acilación de
Friedel-Crafts, y trifluorometilación electrófila en
las condiciones descritas en la bibliografía. Los ejemplos de
conversión de un sustituyente existente en uno presente en el
compuesto final incluyen la conversión de un sustituyente Br en un
sustituyente tal como SR^{11} o COR^{11} mediante metalación con
un reactivo de organolitio y reacción con un electrófilo tal como
R^{11} SSR^{11} o R^{11}COOMe. R^{11} puede ser alquilo
(C_{1-6}), fluoroalquilo
(C_{1-6}), bencilo, o fenilo opcionalmente
sustituido. Adicionalmente, un sustituyente Br puede convertirse en
un anillo aromático opcionalmente sustituido mediante reacción con
un ácido fenilbórico opcionalmente sustituido en presencia de un
catalizador de paladio. Muchas otras de tales transformaciones de
grupo funcional se notifican en la bibliografía.
Los procedimientos generales y ejemplos
específicos de la síntesis de estos compuestos pueden encontrarse en
la siguiente bibliografía:
Chakrabarti, et al., J. Med.
Chem., 23, 878 - 884; (1980),
Chakrabarti, et al., J. Med.
Chem., 23, 884 - 889; (1980),
Chakrabarti, et al., J. Med.
Chem., 25, 1133 - 1140; (1982),
Chakrabarti, et al., J. Med.
Chem., 32, 2573 - 2582; (1989),
Liegeois, et al., J. Med.
Chem., 36, 2107 - 2114; (1993),
Liegeois y Delarge, patente
estadounidense 5.393.752 (1995);
Chakrabarti y Hotten, solicitud de
patente europea, EP 354781; (1990),
Bolton, et al., solicitud
internacional PCT, WO 9700252; (1997),
Chakrabarti, et al., solicitud de
patente europea, EP 27390; (1981),
Tehim, et al., patente
estadounidense 5.602.124 (1998);
Tehim, et al., patente
estadounidense 5.824.676 (1998);
Eilingsfeld y Swybold, Ger. Offen.
documento DE 2713573; (1978),
Gallemaers, et al., Tetrahedron
Lett., 693 - 694; (1976),
Durnow y Abele, Chem. Ber.,
97, 3349 - 3353, (1964),
Klempier, et al., J.
Heterocyclic Chem., 29, 93 - 95, (1992).
En el esquema 19, los compuestos de fórmula (XV
d) pueden prepararse nitrando de manera regioselectiva compuestos
de 3-bromobenzotiofeno para dar los compuestos de
2-nitro-3-bromobenzotiofeno
de fórmula (XVe). Las condiciones de nitración adecuadas incluyen
ácido nítrico (opcionalmente en presencia de otro ácido, tal como
ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico o ácido acético, o en
presencia de un disolvente inerte tal como diclorometano o agua),
ácido nítrico fumante, o nitrito de sodio en presencia de un ácido.
El desplazamiento del grupo 3-bromo con cianuro
puede lograrse usando CuCN en presencia de un disolvente polar tal
como DMF o N-metilpirrolidinona para dar compuestos
de fórmula (XV f). La reducción del grupo nitro para dar la amina
puede lograrse mediante agentes reductores tales como
SnCl_{2}/HCl, Zn/HOAc y Pd-C/H_{2} para dar
compuestos de fórmula (XV d) en la que Pg es hidrógeno.
Posteriormente puede introducirse un grupo protector.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
19
Los compuestos de fórmula (V) de esta invención
pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXIV b), tal
como se muestra en el esquema 20, en la que uno de los nitrógenos en
el anillo de piperazina puede estar protegido por un grupo
protector de amina, mediante eliminación de este grupo protector. En
esta ecuación, ProG_{2} representa un grupo protector de amina.
Los ejemplos de tales grupos ProG_{2} incluyen bencilo, acetilo,
t-butoxicarbonilo, metansulfonilo, y similares. Los
ejemplos de otros grupos ProG_{2} y procedimientos para la
introducción y eliminación de tales grupos pueden encontrarse en T.
W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley
and Sons, Inc. (1981). En el texto posterior, Pg_{2} representa
hidrógeno o bien un grupo protector de amina ProG_{2}. En el
siguiente texto, para aquellos productos intermedios que contienen
un grupo Pg_{2} en el que Pg_{2} es un grupo protector de amina,
el grupo protector puede eliminarse para dar la amina desprotegida.
De manera similar, para aquellos productos intermedios en los que
Pg_{2} es hidrógeno, puede incorporarse un grupo protector de
amina en el producto intermedio. Los procedimientos para introducir
y eliminar estos grupos protectores se conocen en la técnica.
Esquema
20
Según el esquema 21, los compuestos de fórmula
(XXIV a) de esta invención pueden prepararse a partir de compuestos
de fórmula (XXV a) mediante eliminación del grupo protector de amina
ProG_{1}. Los ejemplos de tales grupos protectores de amina
ProG_{1} incluyen bencilo, acetilo,
t-butoxicarbonilo, metansulfonilo, y similares. Los
ejemplos de grupos ProG_{1} adicionales y procedimientos para la
introducción y eliminación de tales grupos pueden encontrarse en T.
W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley
and Sons, Inc. 1981. Se reconocerá que en algunos casos, en los
compuestos de fórmula (XXV a), Pg_{2} y ProG_{1} pueden ser
ambos grupos protectores que se eliminan en las mismas condiciones
de reacción. En estos casos, la desprotección de este compuesto
dará compuestos de fórmula (V) en la que R^{1} es hidrógeno. En
los compuestos de fórmula (XXIV a), si Pg_{2} es un grupo
protector de amina, ProG_{2}, entonces la alquilación de fórmula
(XXIV a) dará compuestos de fórmula (XXIV), en la que R^{1} es
alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con un
sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidroxilo,
metoxilo, etoxilo, -OCH_{2}CH_{2}OH, o -CN.
Esquema
21
En el esquema 22, los compuestos de fórmula
(XXV), en la que todos los grupos se definen tal como anteriormente,
pueden prepararse mediante reducción de una cetopiperazina de
fórmula (XXVI) o bien una dicetopiperazina de fórmula (XXVII).
Pg_{1} representa hidrógeno, es alquilo
(C_{1-4}) opcionalmente sustituido con un
sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidroxilo,
metoxilo, etoxilo, -OCH_{2}CH_{2}OH, -CN, o bien es un grupo
protector de amina ProG_{1}. Los agentes reductores adecuados para
esta transformación incluyen borano e hidruro de litio y aluminio.
Los procedimientos para la síntesis de cetopiperazinas y
dicetopiperazinas se conocen en la técnica.
Esquema
22
Tal como se muestra en el esquema 23, los
compuestos (XXVI) y (XXVII) pueden prepararse mediante alquilación
de la correspondiente cetopiperazina (XXVIII) y dicetopiperazina
(XXIX), respectivamente, con un agente alquilante de fórmula
Lg-Alk-X-R^{3}, en
la que Lg es un grupo saliente tal como un grupo halógeno,
alquilsulfoniloxilo, o arilsulfoniloxilo. Los ejemplos de grupos
alquilsulfoniloxilo incluyen metansulfoniloxilo y etansulfoniloxilo
y los ejemplos de grupos arilsulfoniloxilo incluyen
toluensulfoniloxilo y bencensulfoniloxilo. Esta reacción de
alquilación se realiza en presencia de una base. Las bases adecuadas
incluyen diisopropóxido de litio, hexametildisilazida de litio,
hidruro de litio, t-butóxido de potasio, y
similares.
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Esquema
23
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\vskip1.000000\baselineskip
Además, tal como se muestra en el esquema 24,
los compuestos de fórmula (XXV b) en la Alk es
-CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- pueden preparase a partir de una piperazina 2-sustituida adecuadamente protegida de fórmula (XXX) empleando una secuencia de hidroboración/oxidación.
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- pueden preparase a partir de una piperazina 2-sustituida adecuadamente protegida de fórmula (XXX) empleando una secuencia de hidroboración/oxidación.
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Esquema
24
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\newpage
Por tanto, la reacción de fórmula (XXX) con un
borano HBZZ', en el que Z y Z' son independientemente H, alquilo
tal como metilo, etilo, propilo, o alcoxilo tal como metoxilo,
etoxilo, o propoxilo proporciona un organoborano de fórmula (XXXI).
Los boranos adecuados HBZZ' incluyen borano, trisiamilborano,
catecolborano, y
9-borabiciclo[3.3.0]nonano
(9-BBN). Entonces se oxida el organoborano
resultante para dar el alcohol (XXVb) usando un oxidante tal como
peróxido de hidrógeno o hidroperóxido de
t-butilo.
Los compuestos de fórmula (XXVc) pueden formarse
a partir de compuestos (XXX) mediante hidratación de la olefina.
Esta hidratación se realiza habitualmente en condiciones ácidas o
también puede realizarse mediante una secuencia de
oximercuración/reducción. La oximercuración se realiza habitualmente
mediante tratamiento de la olefina con una sal de mercurio (II) tal
como Hg(OAc)_{2}. El átomo de mercurio se elimina
del compuesto intermedio mediante reducción con NaBH_{4}.
Debe observarse que los compuestos (XXVb) y
(XXVc) son regioisómeros entre sí. Las mezclas de estos compuestos
pueden resultar de la hidroboración/oxidación, hidratación
catalizada ácida, o bien secuencias de oximercuración/reducción si
el control regioquímico de estos procedimientos está limitado.
Los compuestos de fórmula (XXX) (m = 0) pueden
prepararse mediante el procedimiento descrito en Tsuda, et
al., J. Org. Chem., 55, 3388 - 3390, (1990), y Uozumi,
et al., J. Org. Chem., 58, 6826 - 6832, (1993).
En el esquema 25, los compuestos de fórmula
(XXX) (m = 1, 2) pueden prepararse mediante una alquilación de la
fórmula (XXVIII) con un haluro de alilo o un haluro de homoalilo
para dar compuestos de fórmula (XXXII) y una reducción con hidruro
de litio y aluminio para dar compuestos de fórmula (XXX) (m = 1,
2).
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Esquema
25
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Tal como se muestra en el esquema 26, los
compuestos de la fórmula (XXVb) (m = 0, 1) y (XXVc) (m = 0, 1)
pueden oxidarse para dar el correspondiente aldehído (XXXIII) (m =
0, 1) y cetona (XXXIV) (m =0, 1), respectivamente. Los reactivos de
oxidación adecuados incluyen clorocromato de piridinio, DMSO/cloruro
de oxalilo (oxidación de Swern) y sulfuro de
dimetilo/N-clorosuccinimida (oxidación de
Corey-Kim). Los compuestos (XXXIII) y (XXXIV)
pueden tratarse con un reactivo de organoalquilo, MR^{12} para
proporcionar alcoholes (XXVc) (m = 0, 1) y (XXVe) (m = 0, 1),
respectivamente. Los reactivos de organoalquilo adecuados incluyen
reactivos de organolitio tales como metil-litio y
etil-litio, reactivos de Grignard tales como bromuro
de metilmagnesio y cloruro de etilmagnesio, y
similares.
similares.
\newpage
Esquema
26
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Tal como se muestra en el esquema 27, un alcohol
de la fórmula (XXV f) puede transformarse en los correspondientes
éteres y tioéteres (XXV h) (X = O, S) y (XXV g) mediante varios
procedimientos. El oxígeno de alcohol (XXV f) puede tratarse con un
agente alquilante para formar el éter (XXV g) en el que R^{3} es
un grupo alquilo. Los agentes alquilantes adecuados incluyen
sulfato de dimetilo, haluros de alquilo tales como yoduro de metilo,
bromuro de etilo, y cloruro de bencilo, y ésteres de sulfonato
tales como tosilato de metilo, metansulfonato de etilo, y
trifluorometansulfonato de metilo. Esta alquilación se realiza
habitualmente en condiciones básicas.
Como alternativa, tal como se representa en el
esquema 27, el compuesto (XXV f) puede convertirse en un compuesto
de estructura (XXXV) en la que Lg es un grupo saliente. Los ejemplos
de grupos salientes Lg incluyen halógeno, el grupo
alquilsulfoniloxilo, y el grupo arilsulfoniloxilo. Los ejemplos de
grupos alquilsulfoniloxilo incluyen metansulfoniloxilo y
etansulfoniloxilo, y los ejemplos de grupos arilsulfoniloxilo
incluyen grupos toluensulfoniloxilo y bencensulfoniloxilo. Los
compuestos en los que Lg es un halógeno tal como cloro o bromo
pueden prepararse a partir de (XXV f) mediante reacción con un
haluro inorgánico tal como cloruro de tionilo, pentacloruro de
fósforo, o tribromuro de fósforo. Los compuestos en los que Lg es un
grupo alquilsulfoniloxilo o grupo arilsulfoniloxilo pueden
prepararse mediante reacción de (XXV f) con el correspondiente
haluro de alquilsulfonilo, haluro de arilsulfonilo, anhídrido
alquilsulfónico o anhídrido arilsulfónico en presencia de una base.
La reacción de (XXXV) con un alcohol R_{3}OH o un tiol R_{3}SH
proporciona los correspondientes éteres y tioéteres (XXV h) (X = O,
S). Esta reacción se realiza habitualmente en condiciones básicas en
un disolvente inerte. Las bases adecuadas incluyen hidruro de
sodio, hidróxido de sodio, e hidruro de potasio.
\newpage
Esquema
27
Como alternativa, tal como se muestra en el
esquema 27, (XXV f) puede convertirse directamente en (XXV h)
(X = O, S) mediante tratamiento con un alcohol R_{3}OH o tiol R_{3}SH en condiciones de Mitsunobu. Las condiciones de Mitsunobu clásicas emplean trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo. La reacción de Mitsunobu se ha recogido en la siguiente bibliografía:
(X = O, S) mediante tratamiento con un alcohol R_{3}OH o tiol R_{3}SH en condiciones de Mitsunobu. Las condiciones de Mitsunobu clásicas emplean trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo. La reacción de Mitsunobu se ha recogido en la siguiente bibliografía:
David L. Hughes, Organic
Reactions, 42, 335 - 656 (1992);
David L. Hughes, Organic Preparations
and Procedures International, 28, 127 - 164 (1996).
Tal como se muestra en el esquema 28, los
tioéteres (XXV i) pueden convertirse en los correspondientes
sulfóxidos, (XXV j) m =1, y sulfonas, (XXV j) m = 2, mediante
reacción con un agente oxidante apropiado. Los agentes oxidantes
incluyen oxígeno molecular, peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de
t-butilo, ácido peroxiacético, ácido
meta-cloroperoxibenzoico, ozono, y oxone
(peroximonosulfato de potasio).
Esquema
28
El experto en la técnica apreciará que muchas de
las reacciones anteriormente mencionadas pueden realizarse en
cualquier orden conveniente. De manera similar, para aquellos
compuestos que contienen un centro asimétrico, el experto en la
técnica reconocerá que las reacciones anteriormente mencionadas
pueden realizarse sobre isómeros puros o bien sobre una mezcla de
isómeros. Los isómeros pueden separarse en cualquier fase
conveniente durante la síntesis.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen una
afinidad de unión de moderada a alta para receptores de
neurotransmisores, y en particular, los receptores de dopamina. Los
expertos en neurofarmacología y las disciplinas relacionadas han
reconocido la actividad de unión al receptor de dopamina como
indicativa de propiedades antipsicóticas, en particular,
antiesquizofrénicas. Véanse P. Seeman, et al., Nature, 261,
717 - 718 (1976); P. Seeman, Synapse, 1, 133 (1987); H.
Howard, et al., 28, 39 (1993); y J. Schaus. et al.,
Annual Reports in Medicinal Chemistry, 33, 1 (1998). Los
estudios de clonación han demostrado actualmente cinco subtipos
principales de receptor de dopamina que se dividen en dos clases
principales, de tipo D_{1} y de tipo D_{2}. La clase de tipo
D_{1} incluye los subtipos D_{1} y D_{5}, y la clase de tipo
D_{2} abarca los subtipos D_{2}, D_{3}, y D_{4}. La tabla 5
muestra la afinidad de unión relativa de los compuestos
seleccionados de fórmula (I) para el receptor D_{2}. El protocolo
experimental para el ensayo que genera estos datos está en la
sección de ejemplos a continuación.
Usando la tabla de la escala de K_{i} relativa
de la tabla 5, la clozapina tiene una afinidad ++ y la olanzapina
tiene una afinidad +++. Por tanto, muchos de los compuestos de
fórmula (I) muestran una afinidad de receptor D_{2} superior
tanto a la de clozapina como a la de olanzapina. Los compuestos de
fórmula (I) tienen una afinidad de unión a D_{2} deseable
preferiblemente inferior o igual a 1000 nM, más preferiblemente
inferior o igual a 200 nM, e incluso más preferiblemente inferior o
igual a 50 nM.
Al igual que la clozapina y la olanzapina, los
compuestos de fórmula (I) también muestran afinidad por el receptor
5-HT_{6}. Dado que la clozapina y la olanzapina
tienen una mayor eficacia para tratar alteraciones cognitivas de la
esquizofrenia que los agentes antipsicóticos típicos (Purdon, et
al., Arch. Gen. Psych., 57, 249 (2000)) y los antagonistas de
5-HT_{6} selectivos son activos en modelos de
potenciación cognitiva, esta actividad es deseable en un fármaco
antipsicótico.
Muchos agentes antipsicóticos atípicos tienen
una alta afinidad por el receptor 5-HT_{2A}. Los
investigadores creen que la alta afinidad por el receptor
5-HT_{2A} ayuda para tratar los síntomas negativos
de la esquizofrenia y evitar algunos de los efectos secundarios
motores (H. Meltzer, et al., J. Pharm. Exp. Ther. 25, 238
(1989)). Sin embargo, los antagonistas de
5-HT_{2A} selectivos no son agentes antipsicóticos
eficaces como monoterapia. Por tanto, el antagonismo de
5-HT_{2A} estará posiblemente entre las otras
afinidades de neuroreceptor de un compuesto antipsicótico superior.
Los compuestos de fórmula (I) muestran un nivel deseable de afinidad
de 5-HT_{2A}.
Se cree que los agentes antipsicóticos ejercen
al menos parte de sus efectos terapéuticos mediante un bloqueo del
receptor D_{2} de dopamina. Se determinó la capacidad de un
compuesto para bloquear receptores D_{2} de dopamina en la rata
in vivo midiendo el efecto del compuesto sobre el nivel de
DOPAC (ácido 3,4-dihidroxifenilacético), un
metabolito de la dopamina, en el nucleus accumbens de la rata. Los
antagonistas del receptor D_{2} de la dopamina aumentan la
liberación de dopamina en la sinapsis debido al bloqueo del
autorreceptor D_{2} de dopamina. Este aumento de liberación de
dopamina no puede medirse directamente, ya que la eficacia del
sistema de recaptación de dopamina evita aumentos en las
concentraciones de dopamina sináptica. En vez de eso, los aumentos
en los niveles de los metabolitos de dopamina DOPAC (ácido
3,4-dihidroxifenilacético) y HVA (ácido
homovanílico) reflejan aumento de la actividad dopaminérgica
neuronal in vivo. Por ejemplo, la olanzapina y otros
antagonistas de receptor D_{2} aumentan las concentraciones de
DOPAC y HVA en el cuerpo estriado y el nucleus accumbens sin una
alteración apreciable de las concentraciones de dopamina. La
potencia de un compuesto para bloquear los receptores D_{2} de
dopamina se determinó mediante la dosis requerida para aumentar los
niveles de DOPAC hasta el 200% del control. Este valor se denomina
DE_{200}.
Se cree que los agentes antipsicóticos inducen
al menos parte de sus efectos de aumento de peso mediante un
bloqueo de los receptores H_{1} de histamina en el hipotálamo.
Puede estimarse la capacidad de un compuesto
para bloquear los receptores H_{1} de histamina in vitro
midiendo la afinidad de receptor H_{1} de histamina in
vitro. Será menos probable que los compuestos con una afinidad
disminuida por receptores H_{1} de histamina induzcan un aumento
de peso. La proporción de la afinidad de receptor H_{1} de
histamina in vitro dividida por la afinidad de receptor
D_{2} de dopamina in vitro, ambas expresadas como K_{i},
es una estimación de la probabilidad de que un compuesto provoque
un aumento de peso a niveles terapéuticos. Cuanto mayor sea esta
proporción, menos probable es que un compuesto provoque un aumento
de peso. Las proporciones de clozapina y olanzapina son de 0,01 y
0,3, respectivamente. Los compuestos de esta invención tienen
preferiblemente proporciones de H_{1}/D_{2} superiores o iguales
a 1 y más preferiblemente proporciones de H_{1}/D_{2}
superiores o iguales a 3.
Se determinó la potencia in vivo de un
compuesto para ocupar receptores H_{1} de histamina del hipotálamo
en la rata usando un ensayo de unión a H_{1} de histamina ex
vivo. La DE es la dosis requerida para ocupar el 50% de los
receptores H_{1} de histamina en la rata. Cuando mayor sea la
DE_{50}, menos probable será que un compuesto provoque un aumento
de peso. Los compuestos de esta invención tienen preferiblemente
una DE_{50} de unión a H_{1} de histamina ex vivo
superior o igual a 10 mg/kg, v.o. y tienen más preferiblemente
DE_{50} superiores a 30 mg/kg, v.o.
Se sometieron a ayunas durante la noche ratas
Sprague Dawley macho (Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianapolis,
IN) que pesaban 110 gramos. A los animales se les administró por
sonda clozapina (RBI, Inc.) o el compuesto de interés y se
sacrificaron 90 minutos después. La clozapina se administró a 5
ml/kg en suspensión de goma arábiga al 5%. Todos los demás
compuestos se administraron a 5 ml/kg en ácido láctico diluido. Se
disecaron los tejidos, se congelaron sobre anhídrido carbónico
sódico y se almacenaron a -70ºC antes del análisis.
Se determinó la unión ex vivo del
antagonista de H_{1} de histamina
[^{3}H]-pirilamina (NEN Life Science Products) a
homogeneizados de hipotálamo de rata. Se homogeneizaron los tejidos
en 600 \mul de tampón de incubación (fosfato de sodio monobásico
50 mM, pH 7,4) y se preincubaron 10 minutos a 37ºC para eliminar la
histamina endógena. Se combinaron tubos por triplicado, que
contenían cada uno 100 \mul de homogeneizado, con 1 ml de tampón
que contenía [^{3}H]-pirilamina 3 nM y se
incubaron 30 minutos a 25ºC. También se midió la unión a tejido no
específica por duplicado en tubos que contenían clozapina 10 \muM.
Se midió la unión de [^{3}H]-pirilamina tras la
filtración de separación usando un colector de células Brandell con
filtros GF/C que se habían empapado en polietilenimina al 0,1%. Se
determinaron los valores de DE_{50} usando el programa
estadístico Allfit para determinar la unión de desplazamiento.
Se midieron las concentraciones de DOPAC (ácido
3,4-dihidroxifenilacético) en el nucleus accumbens
de ratas usando cromatografía de líquidos de alta presión con
detección electroquímica (HPLC-EC). Se sonicaron los
tejidos en 1 ml de TCA 0,1 N. Tras la centrifugación, se inyectó
una alícuota de 251 de sobrenadante en una columna BDS Hypersyl C18
(150 x 4,6 mm, Keystone Scientific). El tampón de elución contenía
fosfato de sodio monobásico 75 mM, EDTA 0,5 mM,
1-octansulfonato de sodio 350 mg/l, acetonitrilo al
7% (v/v) y tetrahidrofurano al 0,7% (v/v), pH 3,0. El caudal fue de
1,2 ml/min a 40ºC. Se midieron las alturas de los picos a 750 mV a
una sensibilidad de 10 nA y se compararon con muestras que contenían
cantidades conocidas de patrones de DOPAC. Se calcularon las dosis
que aumentaron los niveles de DOPAC hasta el 200% de los valores de
control (DE_{200}) usando un análisis de regresión lineal de
ajuste óptimo.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) son útiles para
tratar estados psicológicos patológicos, especialmente la psicosis,
con mínimos acontecimientos adversos perjudiciales. Los estados
psicológicos patológicos que son psicosis o pueden estar asociados
con características psicóticas incluyen, pero no se limitan a,
trastornos psicóticos que se han caracterizado en el
DSM-IV-TR., Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders. Revised, 4ª Ed., Text
Revision (2000). Véase también DSM-IV, Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders 4ª Ed., (1994). Los
DSM-IV y DSM-IV-TR
se prepararon por el Task Force on Nomenclature and Statistics
(Grupo de Trabajo sobre Nomenclatura y Estadística) de la American
Psychiatric Association (Asociación Americana de Psiquiatría), y
proporcionan descripciones de categorías de diagnóstico. El experto
en la técnica reconocerá que hay nomenclaturas, nosologías y
sistemas de clasificación alternativos para los estados psicológicos
patológicos y que estos sistemas evolucionan con el avance
científico médico. Los ejemplos de estados patológicos asociados
con la psicosis que pueden tratarse con los compuestos de la
presente invención incluyen, pero no se limitan a, esquizofrenia,
trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno
delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico
compartido, trastorno psicótico debido a un estado médico general,
trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno
esquizotípico, trastorno esquizoide, trastorno de personalidad
paranoide, y otros trastornos psicóticos no especificados, véase
DSM-IV, Section: Schizophrenia and Other Psychotic
Disorders, páginas 273 a 316.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para tratar la depresión y el trastorno del estado de ánimo
encontrados en el DSM-IV, Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders 4ª Ed., (1994) Section:
Mood Disorders, páginas 317 a 392. Los trastornos incluyen, pero no
se limitan a, trastornos del estado de ánimo tales como episodios
depresivos principales, episodio maníaco, episodio mixto, episodio
hipomaníaco; trastornos depresivos tales como trastorno depresivo
principal, trastorno distímico, trastorno depresivo no especificado
de otro modo; trastornos bipolares tales como trastorno bipolar I,
trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar no
especificado de otro modo; otros trastornos del estado de ánimo
tales como trastorno del estado de ánimo debido a estados médicos
generales, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias,
trastorno del estado de ánimo no especificado de otro modo; y
trastornos del estado de ánimo leves, moderados, graves sin
características psicóticas, graves con características psicóticas,
con remisión parcial, con remisión completa, con características
catatónicas, con características melancólicas, con características
atípicas, con aparición tras el parto.
Un experto en la técnica apreciará que los
compuestos de la presente invención serán útiles en el tratamiento
de los episodios depresivos asociados con trastornos bipolares, el
tratamiento de episodios maníacos asociados con trastornos
bipolares tales como, pero sin limitarse a, tratamiento de los
episodios maníacos agudos asociados con trastorno bipolar I.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para tratar trastornos cognitivos, trastorno cognitivo
relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve, trastorno tras
contusión, trastorno neurocognitivo leve, ansiedad (incluyendo
particularmente trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de
pánico, y trastorno obsesivo compulsivo), y migrañas (incluyendo
cefalea migrañosa). Estos compuestos también son útiles para tratar
la abstinencia de sustancias (incluyendo sustancias tales como
opiatos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas,
cocaína, sedantes, agentes hipnóticos, cafeína, etc.). Otros estados
que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención
incluyen, pero no se limitan a, demencia, demencia con alteraciones
del comportamiento, trastornos del movimiento, trastornos de
personalidad, trastorno límite de personalidad, trastornos
generalizados del desarrollo, trastornos alimenticios, trastorno
disfórico premenstrual, trastornos con tic, disfunción sexual,
delirio, vómitos, trastornos relacionados con sustancias, trastornos
controlados por impulsos, trastorno depresivo
pos-psicótico de esquizofrenia, trastorno de
deterioro simple (esquizofrenia simple), trastorno depresivo menor,
trastorno depresivo breve recurrente, y trastorno
depresivo-de ansiedad mixto.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles para tratar las deficiencias cognitivas asociadas con la
lista anterior, pero no se limitan a, estados psicológicos tales
como esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, y otros
trastornos psicóticos.
Una cantidad eficaz puede determinarse
fácilmente por el médico que realiza el diagnóstico, tal como un
experto en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y
observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al
determinar la dosis o cantidad eficaz, el médico que realiza el
diagnóstico considera varios factores, incluyendo, pero sin
limitarse a: la especie del mamífero; su tamaño, edad, y salud
general; la enfermedad o trastorno específico implicado; el grado o
implicación o gravedad de la enfermedad o trastorno; la respuesta
del paciente individual; el compuesto particular administrado; el
modo de administración; las características de biodisponibilidad de
la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el
uso de medicación concomitante; y otras circunstancias
relevantes.
Los compuestos de la presente invención son
eficaces a lo largo de un amplio intervalo de dosis, pero
dependiendo la dosis real administrada del estado que está
tratándose. Aunque la dosis exacta se administra según el criterio
del profesional de atención sanitaria practicante, normalmente, en
el tratamiento de seres humanos adultos, pueden usarse
dosificaciones desde 0,1 hasta 500 mg, preferiblemente desde 0,25 mg
hasta 100 mg al día. Normalmente una dosificación de una vez al día
es suficiente, aunque pueden administrarse dosis divididas. Por
ejemplo, para el tratamiento de trastornos psicóticos un intervalo
de dosis desde 0,1 mg hasta 500 mg, preferiblemente de 0,25 mg a
100 mg, al día es adecuado.
Al seleccionar un régimen adecuado para
pacientes que padecen estados psicóticos, las composiciones que
contienen compuestos de fórmula (I) como principio activo pueden
formularse para proporcionar liberación rápida, sostenida o
retrasada del principio activo tras la administración al paciente.
Dependiendo del procedimiento de administración, las composiciones
pueden formularse como comprimidos, cápsulas, suspensiones, o
elixires para su uso oral, o disoluciones de inyección o
supositorios para su uso parenteral. Preferiblemente, las
composiciones se formulan en una forma de dosificación unitaria,
conteniendo cada dosificación desde 0,1 mg hasta 500 mg, más
normalmente de 0,25 mg a 100 mg, del principio activo.
Una formulación preferida de la invención es una
cápsula o comprimido que comprenden de 0,1 mg a 500 mg de principio
activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra
formulación preferida es una inyección que en forma de dosificación
unitaria comprende de 0,1 mg a 500 mg de principio activo junto con
un diluyente farmacéuticamente aceptable. Una formulación de
liberación sostenida también es una formulación prefe-
rida.
rida.
Aunque es posible administrar un compuesto de
fórmula (I) sin componentes adicionales a un paciente que lo
necesite, es mucho más deseable administrar un compuesto de este
tipo en forma de una composición farmacéutica. Las composiciones
farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I) como
principio activo proporcionan un control de la dosificación y
velocidad de absorción en el cuerpo y estabilidad del producto en el
envío y almacenamiento. Además, las formulaciones farmacéuticas son
más aceptables para el paciente que está tratándose, y por tanto
aumentan el cumplimiento con un programa de tratamiento. Tales
composiciones, que comprenden al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable, son valiosas y novedosas debido a la
presencia de los compuestos de fórmula (I) en las mismas. La
formulación de composiciones farmacéuticas es una técnica en sí
misma, sobre la cual se ha publicado mucho. Los compuestos de la
presente invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas
mediante esencialmente cualquier procedimiento adecuado de la
técnica incluyendo, pero sin limitarse a, los procedimientos
tratados a continuación en el presente documento.
\newpage
Pueden usarse los procedimientos habituales de
formulación usados en la ciencia farmacéutica y los tipos habituales
de composiciones, incluyendo comprimidos, comprimidos masticables,
cápsulas, disoluciones, disoluciones parenterales, polvos o
pulverizadores intranasales, trociscos, supositorios, parches
transdérmicos y suspensiones. En general, las composiciones
contienen desde aproximadamente el 0,5% hasta aproximadamente el 50%
en peso del compuesto en total, dependiendo de la dosis deseada y
el tipo de composición que debe usarse. Sin embargo, la cantidad
del compuesto se define mejor como la cantidad eficaz, es decir, la
cantidad de cada compuesto que proporciona la dosis deseada al
paciente que necesita tal tratamiento. Las composiciones pueden
seleccionarse y formularse por conveniencia y economía. Cualquier
compuesto puede formularse en cualquier forma de composición
deseada. Se proporcionarán algunos análisis de diferentes
composiciones, seguido por algunas formulaciones
típicas.
típicas.
Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto
con un diluyente adecuado y cargando la cantidad apropiada de la
mezcla en cápsulas. Los diluyentes habituales incluyen sustancias en
polvo inertes tales como almidón de muchas clases diferentes,
celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y
microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa,
harina en grano y polvos comestibles similares.
Los comprimidos se preparan mediante compresión
directa, mediante granulación en húmedo, o mediante granulación en
seco. Sus formulaciones incorporan habitualmente diluyentes,
aglutinantes, lubricantes y disgregantes así como el compuesto. Los
diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidón,
lactosa, manitol, caolín, sulfato o fosfato de calcio, sales
inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. Los
derivados de celulosa en polvo también son útiles. Los aglutinantes
de comprimidos típicos son sustancias tales como almidón, gelatina
y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Las
gomas naturales y sintéticas también son convenientes, incluyendo
goma arábiga, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y
similares. Polietilenglicol, etilcelulosa y las ceras también pueden
servir como aglutinantes.
Un lubricante es necesario en una formulación de
comprimidos para evitar que los comprimidos y punzones se adhieran
al molde. El lubricante se selecciona de sólidos resbaladizos tales
como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y
aceites vegetales hidrogenados.
Los disgregantes de comprimidos son sustancias
que se hinchan cuando se humedecen para romper el comprimido y
liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, nafta
y gomas. Más particularmente, pueden usarse almidones de maíz y
patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja
natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico,
goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo,
así como laurilsulfato de sodio.
Las formulaciones entéricas se usan a menudo
para proteger un principio activo frente al contenido fuertemente
ácido del estómago. Tales formulaciones se crean mediante
revestimiento de una forma de dosificación sólida con una película
de un polímero que es insoluble en entornos ácidos, y soluble en
entornos básicos. Las películas a modo de ejemplo son
ftalato-acetato de celulosa,
poli(ftalato-acetato de vinilo), ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa y succinato-acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa.
Los comprimidos se recubren a menudo con azúcar
como aromatizante y adhesivo, o con agentes protectores formadores
de películas para modificar las propiedades de disolución del
comprimido. Los compuestos también pueden formularse como
comprimidos masticables, usando grandes cantidades de sustancias con
sabor agradable tales como manitol en la formulación, tal como está
ahora bien establecido en la práctica. Las formulaciones de tipo
comprimido de disolución instantánea también se usan ahora
frecuentemente para garantizar que el paciente consume la forma de
dosificación, y evitar la dificultad de tragar objetos sólidos que
molesta a algunos pacientes.
Cuando se desea administrar la combinación como
un supositorio, pueden usarse las bases habituales. La manteca de
cacao es una base de supositorio tradicional, que puede modificarse
mediante adición de ceras para aumentar ligeramente su punto de
fusión. Las bases de supositorio miscibles con agua que comprenden,
particularmente, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares,
también se usan ampliamente.
Los parches transdérmicos se han vuelto
populares en los últimos años debido a avances tecnológicos en las
composiciones de matriz. Normalmente comprenden una composición de
matriz resinosa en la que se disuelven los fármacos, o se disuelven
parcialmente, que se mantiene en contacto con la piel mediante una
película que protege la composición. Recientemente han aparecido
muchas patentes en el campo. Otras composiciones de parches más
complicadas también están en uso, particularmente las que tienen una
membrana perforada con orificios a través de los cuales se bombean
los fármacos mediante acción osmótica.
Se combinó clorhidrato de
2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina
(patente estadounidense
5.229.382) (50 g, 0,19 mol) y carbonato de potasio sólido (182 g, 1,32 mol) en una mezcla de agua (1 E) y etanol (450 ml) y se calentó a 85ºC durante 48 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente, y se colocó en un baño de hielo durante 2 h. El material deseado precipita como un sólido amarillo. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con agua fría, se secó al aire durante unos cuantos minutos y se colocó en el horno al vacío a 45ºC durante 48 h para obtener 41,9 g del compuesto del título, que puede usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: espectro de masas (APCI): m/z = 231,0 (M+1).
5.229.382) (50 g, 0,19 mol) y carbonato de potasio sólido (182 g, 1,32 mol) en una mezcla de agua (1 E) y etanol (450 ml) y se calentó a 85ºC durante 48 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente, y se colocó en un baño de hielo durante 2 h. El material deseado precipita como un sólido amarillo. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con agua fría, se secó al aire durante unos cuantos minutos y se colocó en el horno al vacío a 45ºC durante 48 h para obtener 41,9 g del compuesto del título, que puede usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: espectro de masas (APCI): m/z = 231,0 (M+1).
Se combinó
2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ona
(21 g, 0,09 mol) y pentasulfuro de fósforo (53 g, 0,12 mol) en
piridina (350 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la
noche, se calentó a reflujo durante 5 h. Se enfrió hasta
temperatura ambiente para dejar que se asiente el precipitado, se
recogió el sólido por filtración, se lavó la torta con etanol/agua
fría y se secó al aire durante unos cuantos minutos para obtener 29
g de material bruto. Se llevó el sólido a una pequeña cantidad de
piridina, se añadió un volumen similar de etanol/agua, se sonicó
durante unos cuantos minutos y se recogió otra vez por filtración.
Se secó al aire la torta, después se colocó en el horno al vacío a
40ºC durante 48 h para obtener 15,9 g del compuesto del título como
un sólido naranja, que se usó directamente en la siguiente etapa sin
purificación adicional: punto de fusión:
259,0-259,5ºC; Espectro de masas (APCI): m/z = 247,0
(M+1).
Se suspendió
2-metil-4,9-dihidro-3-tia-6-fluoro-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ona
(1,2 g, 4,8 mmol) en tolueno seco con reactivo de Lawesson (1,1 g,
2,7 mmol) bajo nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo
durante una hora y a continuación se dejó enfriar durante la noche.
El material deseado precipitó y se recogió por filtración, se secó
al aire durante varios minutos para proporcionar 529 mg de sólido
amarillo que puede usarse en la siguiente etapa sin purificación
adicional. Espectro de masas (FIA) 265 (M+1); RMN (^{1}H, 300
MHz, CDCl_{3}): \delta 6,98 (s, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,6 (t, 1H),
6,43 (d, 1H), 3,29 (s, 1H), 2,21 (s, 3H).
Se disolvió
2-amino-5-etil-tiofen-3-carbonitrilo
(8,2 g, 54 mmol) y 2,4-difluoronitrobenceno (8,6 g,
54 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió a una disolución
con agitación de hidruro de sodio (dispersión al 50% en aceite
mineral) (4,1 g, 1,4 equiv) en tetrahidrofurano (50 ml) bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se mantuvo la tasa de adición para mantener
la temperatura por debajo de 45ºC y desprendimiento de gas bajo
control. Se agitó 18 h. Se vertió la mezcla dentro de una mezcla de
hielo y HCl 2 N, se extrajo en acetato de etilo, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se disolvió en
etanol (100 ml) y se recogió
2-(5-fluoro-2-nitrofenilamino)-5-etiltiofen-3-carbonitrilo
por filtración como un sólido amarillo (7,9 g, 50%): espectro de
masas (LCMS) 292 (M+1), 314 (M+Na). RMN (^{1}H, 300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9,7 (1H ancho), 8,25 (1H,m), 6,80 (1H, s),
6,75 (1H,dd), 6,65 (1H, s), 2,80 (2H,q), 1,35(3H,t).
Se suspendió
2-(5-fluoro-2-nitro-fenilamino)-metil-tiofen-3-carbonitrilo
(0,79 g, 27 mmol) en etanol (70 ml), se añadió cloruro de estaño
(II) anhidro (15 g, 79 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (60
ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 6 horas. Se diluyó la
mezcla con agua y se dejó enfriar. Se recogió el precipitado
formado por filtración y se secó a alto vacío para proporcionar
clorhidrato de
6-fluoro-2-etil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina
como un sólido amarillo (6,5 g, 82%): espectro de masas (FIA) 262
(M+1).
Se disolvió
2-amino-5-metil-tiofen-3-carbonitrilo
(0,79 g, 5,7 mmol) y
2-fluoro-4-cloronitrobenceno
(1 g, 5,7 mmol) en dimetilsulfóxido (15 ml) y se agitó bajo
nitrógeno. Se añadió hidróxido de litio monohidratado (250 mg, 6
mmol) y se calentó la mezcla en un baño de aceite a 60ºC durante la
noche. Se vertió la mezcla dentro de NH_{4}Cl_{(ac)} sat., se
extrajo en acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a
presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (eluyente
ciclohexano/acetato de etilo) proporcionó
2-(5-cloro-2-nitro-fenilamino)-5-metiltiofen-3-carbonitrilo
como un sólido amarillo (0,58 g, 35%): RMN (^{1}H, 300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9,6 (1H ancho), 8,21 (1H,d), 7,09 (1H, s),
6,92 (1H,d), 6,80 (1H, s), 2,49 (3H,s).
Se suspendió
2-(5-cloro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-tiofen-3-carbonitrilo
(0,58 g, 1,98 mmol) en etanol (20 ml), se añadió cloruro de estaño
(II) anhidro (1,5 g, 6,66 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (6
ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 75 minutos. Se diluyó
la mezcla con agua y se dejó enfriar. Se recogió el precipitado por
filtración y se secó a alto vacío para proporcionar clorhidrato de
6-cloro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
como un sólido amarillo (0,537 g, 90%): Espectro de masas (FIA)
300/302 (M+1).
Se disolvió
2-amino-5-metil-tiofen-3-carbonitrilo
(4,14 g, 30 mmol) y 2,4-dicloronitrobenceno (5,76 g,
30 mmol) en dimetilsulfóxido (70 ml) y se agitó bajo nitrógeno. Se
añadió hidróxido de litio monohidratado (2,0 g, 47,7 mmol) y se
calentó la mezcla en un baño de aceite a temperatura ambiente
durante 18 horas. Se vertió la mezcla dentro de agua helada, se
volvió ácida con HCl 2 N, se extrajo en acetato de etilo, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se cristalizó a
partir de etanol para proporcionar
2-(4-cloro-2-nitro-fenilamino)-5-metiltiofen-3-carbonitrilo
como un sólido amarillo (2,92 g, 33%): RMN (^{1}H, 300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9,5 (1H ancho), 8,25 (1H,s), 7,45 (1H, d),
7,1 (1H,d), 6,25 (1H, s), 2,5 (3H,s).
Se suspendió
2-(4-cloro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-tiofen-3-carbonitrilo
(2,92 g) en etanol (40 ml), se añadió cloruro de estaño (II)
anhidro (5 g) en ácido clorhídrico concentrado/agua 1:1 (32 ml) y se
calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas. Se diluyó la mezcla
con agua y se dejó enfriar. Se recogió el precipitado formado por
filtración y se secó a alto vacío para proporcionar clorhidrato de
7-cloro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
como un sólido amarillo (3,3 g, 90%): espectro de masas (FIA)
264/266 (M+1).
Se combinaron
1-fluoro-2-nitro-benceno
(5,34 g, 37,83 mmol),
2-amino-4-metilbenzonitrilo
(5,00 g, 37,83 mmol), hidróxido de litio monohidratado (3,17 g,
75,66 mmol) y DMSO (70,0 ml) y se agitó a 55ºC. Tras 16 horas, se
enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió la mezcla sobre cubitos
de hielo y se agitó. Tras 1 hora, se retiró el precipitado amarillo
resultante por filtración a vacío. Se secó el precipitado a vacío,
se recristalizó en etanol para proporcionar 5,15 g (54%) de agujas
finas, de color ámbar: pf 162-164ºC; espectro de
masas (pulverización iónica): m/z = 254,0 (M+1).
Se combinaron
1-fluoro-2-nitro-benceno
(4,34 g, 30,79 mmol),
2-amino-5-metilbenzonitrilo
(4,07 g, 30,79 mmol), hidróxido de litio monohidratado (2,58 g,
61,58 mmol) y DMSO (50,0 ml). Se agitó la mezcla a 55ºC durante 22
horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió la mezcla
sobre cubitos de hielo y se agitó. Tras 1 hora, se retiró el
precipitado resultante por filtración a vacío. Se secó el
precipitado a vacío, se purificó sobre gel de sílice usando
diclorometano/hexanos (75:25) para proporcionar 4,45 g (57%) de un
sólido naranja: pf 135-139ºC; espectro de masas
(pulverización iónica): m/z = 254,0 (M+1).
Se combinaron
2-bromo-4-metil-fenilamina
(8,00 g, 43,0 mmol), CuCN (4,62 g, 51,6 mmol), y NMP (30,0 ml) y se
agitaron a reflujo. Tras 75 minutos, se enfrió hasta temperatura
ambiente, se vertió la mezcla sobre cubitos de hielo y se agitó
durante 1 hora. Se retiró el precipitado resultante por filtración a
vacío. Se disolvió el precipitado en NH_{4}OH y se extrajo con
diclorometano. Se combinó, se lavó (salmuera), se secó (sulfato de
sodio), y se redujeron los extractos a residuo. Se purificó el
residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/hexanos (75:25)
para proporcionar 3,39 g (60%) de un sólido naranja: espectro de
masas (pulverización iónica): m/z = 133,1 (M+1).
Se combinaron
5-metil-2-(2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo
(4,03 g, 15,91 mmol), cloruro de estaño (II) dihidratado (10,77 g,
47,74 mmol), HCl 5 N (65 ml), y etanol (40,0 ml) y se agitó la
mezcla a reflujo. Tras 7 horas, se enfrió hasta temperatura
ambiente y se enfrió en la nevera durante la noche. Se retiró el
precipitado resultante por filtración a vacío y se colocó el
precipitado en etanol (100,0 ml) y HCl 5 N (20,0 ml) y se calentó a
reflujo durante 19 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente y se enfrió en la nevera. Se retiró por
filtración el precipitado resultante mediante filtración a vacío y
se secó en un horno de vacío para proporcionar 2,59 g (63%) de un
sólido naranja: espectro de masas (pulverización iónica): m/z =
224,0 (M+1).
Se combinaron
4-metil-2-(2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo
(2,46 g, 9,71 mmol), cloruro de estaño (II) dihidratado (6,57 g,
29,71 mmol), HCl 5 N (40 ml), y etanol (40,0 ml) y se agitó la
mezcla a reflujo. Tras 8 horas, se enfrió hasta temperatura
ambiente. Se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente durante
la noche y se enfrió durante 3 horas adicionales en la nevera. Se
eliminó el precipitado resultante por filtración a vacío y se secó
a vacío para proporcionar 1,24 g (49%) del compuesto deseado como un
sólido amarillo: espectro de masas (pulverización iónica): m/z =
224,0 (M+1).
Se combinaron
2-bromo-4-isopropilanilina
(7,5 g, 35 mmol) y cianuro de cobre (I) (3,76 g, 42 mmol) en NMP
(30,0 ml) y se calentaron a 200ºC durante 2 horas. Se enfrió hasta
temperatura ambiente y se diluyó con agua (300 ml). Se extrajo con
acetato de etilo para proporcionar 4,58 g del producto bruto. La
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno,
proporciona 3,20 g del compuesto del título como un aceite rojo:
espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 161 (M+1); ^{1}H
RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,21 (m, 2H),
6,73 (d, 1H), 5,79 (s, 2H), 2,73 (quinteto, 1H), 1,12 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
2-amino-5-isopropil-benzonitrilo
(3,19 g, 20 mmol),
1-fluoro-2-nitrobenceno
(2,1 ml, 20 mmol) e hidróxido de litio (1,68 g, 40 mmol) en DMSO
(40,0 ml) y se calentó a 55ºC durante 19 horas. Se enfrió hasta
temperatura ambiente y se diluyó con agua (200 ml). El compuesto del
título precipita como 4,56 g de un sólido naranja: pf
91-96ºC; espectro de masas (pulverización iónica):
m/z = 280 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
5-isopropil-2-(2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo
(4,54 g, 16,1 mmol) y cloruro de estaño (II) (10,92 g, 48,4 mmol)
en 65,0 ml de disolución de HCl 5 N y 65,0 ml de etanol. Se calentó
esta mezcla a 86ºC durante 18 horas. Enfriando la mezcla precipita
el compuesto del título como 4,22 g de un sólido amarillo: pf
>250ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 252
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de cesio (1,3 g, 4 mmol) a
una disolución de 2-nitro-anilina
(276 mg, 2 mmol) y
2-fluoro-5-trifluorometil-benzonitrilo
(378 mg, 2 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. Después se
agitó la disolución roja oscura resultante a temperatura ambiente
durante 16 horas y 2 horas a 50ºC. Se enfrió y se vertió dentro de
una mezcla de hielo y ácido clorhídrico concentrado (50 ml, v/v).
Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3 x 300 ml), se lavó
con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4} para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amarillo (480 mg, 80%): pf
160-161ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,14
(ddd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,76 (dd,
1H), 7,92 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 9,63 (sa, 1H). EM (ESI/neg) m/z
(intensidad relativa) 306,1 (100).
Se añadió una disolución de cloruro de estaño
(II) (567 mg, 3 mmol) en ácido clorhídrico 12 N (1,8 ml) a una
disolución de
2-(2-nitrofenilamino)-5-trifluorometil-benzonitrilo
(307 mg, 1 mmol) en etanol (10 ml). Se sometió a reflujo durante 24
horas, después se concentró a vacío, se añadió agua y se filtró. Se
lavó el sólido resultante con agua y diclorometano, a continuación
se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título como un
sólido amarillo (282 mg, 90%): pf 334-336ºC; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta
7,05-7,19 (m, 4H), 7,34 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H),
7,87 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 12,40 (s,
1H). EM (ESI/neg) m/z (intensidad relativa) 276,1 (100).
Se combinaron
4-fluoro-2-nitro-fenilamina
(2,9 g, 18,50 mmol),
2-fluoro-5-metilbenzonitrilo
(2,5 g, 18,50 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (2,4 g,
57,20 mmol) en metilsulfóxido (DMSO, 40 ml). Se calentó la mezcla
resultante hasta 55ºC durante 40 horas. Se enfrió la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente, después se vertió en
aproximadamente 250 ml de agua helada y se agitó durante una hora.
Se filtró la mezcla resultante y se recogió el precipitado. Se
realizó cromatografía al sólido usando cromatografía de resolución
rápida y se eluyó con fase móvil: 90% hexanos, 5% acetato de etilo,
y 5% diclorometano para obtener 2,267 g del compuesto del título
(8,36 mmol, rendimiento del 45%) como un sólido amorfo naranja:
Espectro de masas (m/e): 272(M+1).
Se calentó una disolución de
2-(4-fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-benzonitrilo
(1,747 g, 6,44 mmol) en etanol (35 ml) hasta 60ºC. Se añadió una
disolución de cloruro de estaño (II) (6,06 g, 31,96 mmol) en ácido
clorhídrico 5,0 N (35 ml) y se calentó a reflujo la mezcla
resultante durante 40 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura
ambiente y se colocó en un congelador durante 16 horas. Se
recogieron por filtración los precipitados de producto de la
disolución para obtener 1,3 g del compuesto del título (4,68 mmol,
rendimiento del 73%) como un sólido amorfo amarillo verdoso:
Espectro de masas (m/e): 241(M+1).
Se calentó una mezcla de cianuro de cobre (I)
(2,5 g, 28,02 mmol), y
2-bromo-4-isopropil-fenilamina
(5,0 g, 23,35 mmol) en
1-metil-2-pirrolidona
(20 ml) hasta 195ºC durante cuatro horas. Se diluyó la mezcla de
reacción con 100 ml de acetato de etilo y la disolución oscura, se
lavó dos veces con hidróxido de amonio acuoso al 28%, dos veces con
cloruro de sodio acuoso saturado (salmuera) y dos veces con agua. Se
recogió la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y eliminó
el disolvente a presión reducida. Se purificó mediante cromatografía
de resolución rápida eluyendo con un gradiente escalonado que
empieza con hexanos y que va hasta el 80% de hexanos con el 20% de
acetato de etilo para obtener 3,31 g (20,66 mmol, rendimiento del
88%) del compuesto del título como un aceite naranja: Espectro de
masas (m/e): 161(M+1).
Se calentó una disolución de
2-amino-5-isopropil-benzonitrilo
(1,482 g, 9,25 mmol) con
1,4-difluoro-2-nitro-benceno
(1,47 g, 9,25 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (0,78 g,
18,50 mmol) en DMSO (20 ml) hasta 70ºC durante 38 horas. Se enfrió
la reacción hasta temperatura ambiente y se vertió dentro de
aproximadamente 200 ml de agua helada y se agitó durante una hora.
Se recogió por filtración el compuesto del título que precipita. No
es necesaria ninguna purificación adicional para obtener 2,236 g
(7,47 mmol, rendimiento del 81%) del compuesto del título como un
sólido amorfo naranja: Espectro de masas (m/e): 300(M+1).
Se usó un procedimiento similar al descubierto
para el clorhidrato de
8-fluoro-2-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina,
usando
2-(4-fluoro-2-nitrofenilamino)-5-isopropil-benzonitrilo
(0,559 g, 1,87 mmol), cloruro de estaño (II) (1,06 g, 5,60 mmol)
para obtener el compuesto del título (0,422 g, 1,38 mmol,
rendimiento del 74%) como un sólido amorfo amarillo: Espectro de
masas (m/e): 270(M+1).
Se combinaron
4-fluoro-2-nitro-fenilamina
(5,0 g, 32,03 mmol),
2-fluoro-5-trifluorometil-benzonitrilo
(6,07 g, 32,03 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (4,03 g,
96,08 mmol) en metilsulfóxido (DMSO, 60 ml). Se calentó la mezcla
resultante hasta 70ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente, después se vertió dentro de
aproximadamente 400 ml de agua helada y se agitó durante una hora.
Se filtró la mezcla resultante y se recogió el precipitado para
obtener 9,995 g del compuesto del título (30,73 mmol, rendimiento
del 96%) como un sólido amorfo naranja. El producto se usa tal como
está sin ninguna purificación adicional: Espectro de masas (m/e):
326(M+1).
Se calentó una disolución de
2-(4-fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-trifluorometilbenzonitrilo
(9,995 g, 30,73 mmol) en etanol (170 ml) hasta 60ºC. Se añadió a
ésta una disolución de cloruro de estaño (II) (29,1 g, 153,67 mmol)
en ácido clorhídrico 5,0 N (170 ml). Se calentó a reflujo la mezcla
resultante durante 18 horas. Se enfrió la reacción hasta
temperatura ambiente y se colocó en un congelador durante 24 horas.
El producto precipitó a partir de la disolución y se recogió por
filtración para obtener 2,253 g del compuesto del título (6,79
mmol, rendimiento del 22%) como un sólido amorfo amarillo: Espectro
de masas (m/e): 296(M+1).
Se calentó una mezcla de cianuro de cobre (I)
(2,24 g, 25,00 mmol); y
2-bromo-4-trifluorometil-fenilamina
(5,0 g, 20,83 mmol de Avocado) en
1-metil-2-pirrolidona
(20 ml) hasta 195ºC durante cuatro horas. Se diluyó la mezcla de
reacción con 100 ml de acetato de etilo y se lavó la disolución
oscura dos veces con hidróxido de amonio acuoso al 28%, dos veces
con cloruro de sodio acuoso saturado (salmuera) y dos veces con
agua. Se recogió la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y
se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo
mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con un
gradiente escalonado que empieza con hexanos y que va hasta el 70%
de hexanos con el 30% de acetato de etilo para obtener 1,821 g (9,78
mmol, rendimiento del 47%) del compuesto del título como un sólido
amorfo verde: Espectro de masas (m/e): 187(M+1).
Se combinaron
2,4-difluoro-1-nitro-benceno
(5,36 g, 33,69 mmol),
2-amino-5-trifluorometil-benzonitrilo
(5,701 g, 30,63 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (2,57 g,
61,25 mmol) en metilsulfóxido (DMSO, 70 ml). Se calentó la mezcla
resultante hasta 55ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente, después se vertió dentro de
aproximadamente 250 ml de agua helada y se agitó durante una hora.
Se filtró la mezcla resultante, se lavó con una gran cantidad de
agua y se recogió el precipitado para obtener 9,53 g del compuesto
del título (29,30 mmol, rendimiento del 96%) como un sólido amorfo
amarillo: Espectro de masas (m/e):
324(M-1).
Se calentó una disolución de
2-(5-fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-trifluorometilbenzonitrilo
(1,62 g, 4,98 mmol) en etanol (24 ml) hasta 60ºC. Se añadió a ésta
una disolución de cloruro de estaño (II) (2,83 g, 14,94 mmol) en
ácido clorhídrico 5,0 N (24 ml). Se calentó a reflujo la mezcla
resultante durante 20 horas. Se enfrió la reacción hasta
temperatura ambiente, se añadieron 30 ml de ácido clorhídrico 5,0 N
y se colocó la mezcla en un congelador durante 16 horas. El
producto precipita a partir de la disolución y se recoge por
filtración. Se lavó el sólido con ácido clorhídrico 5,0 N para
obtener 1,44 g del compuesto del título (4,34 mmol, rendimiento del
87%) como un sólido amorfo amarillo: Espectro de masas (m/e):
295(M+1).
\newpage
Se calentó una disolución de
2-amino-5-isopropil-benzonitrilo
(1,21 g, 7,55 mmol) con
2,4-difluoro-1-nitro-benceno
(1,20 g, 7,55 mmol) e hidróxido de litio (0,54 g, 22,66 mmol) en
DMSO (15 ml) hasta 70ºC durante 18 horas. Se enfrió la reacción
hasta temperatura ambiente y después se vertió dentro de
aproximadamente 200 ml de agua helada y se agitó durante una hora.
El compuesto del título precipita y se recoge por filtración. Se
purificó el sólido mediante cromatografía de resolución rápida
eluyendo con una fase móvil de 95% hexanos: 5% acetato de etilo
para obtener 0,372 g (1,24 mmol, rendimiento del 16%) del compuesto
del título como un sólido amorfo naranja: Espectro de masas (m/e):
298 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una disolución de
2-(5-fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-isopropil-benzonitrilo
(0,372 g, 1,24 mmol) en etanol (6 ml) hasta 60ºC. Se añadió una
disolución de cloruro de estaño (II) (0,707 g, 3,73 mmol) en ácido
clorhídrico 5,0 N (6 ml) y se calentó a reflujo la mezcla resultante
durante 16 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente,
se añadieron 30 ml de ácido clorhídrico 5,0 N y se colocó la mezcla
en un congelador durante 16 horas. Se precipitó el producto a
partir de la disolución y se recogió por filtración. Se lavó el
sólido con ácido clorhídrico 5,0 N para obtener 0,365 g del
compuesto del título (1,19 mmol, rendimiento del 96%) como un
sólido amorfo amarillo: Espectro de masas (m/e):
270(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó
2-amino-5-bromo-benzonitrilo
(1,76 g, 8,95 mmol), ácido ciclopropil bórico (1,0 g, 11,64 mmol),
triciclohexilfosfina (0,251 g, 0,89 mmol) y fosfato de potasio (6,65
g, 31,26 mmol) en una mezcla de tolueno (40 ml) y agua (2 ml) y se
agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadió acetato de paladio
(0,101 g, 0,45 mmol) y se calentó la mezcla hasta 100ºC. Tras 3
horas se añadió más triciclohexilfosfina (0,251 g, 0,89 mmol) y
acetato de paladio (0,101 g, 0,45 mmol). Tras otras 3 horas a 100ºC,
se añadieron 20 ml de agua y se extrajo la mezcla tres veces con 50
ml de acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo
usando cromatografía de resolución rápida y eluyendo con un
gradiente lineal que empieza con 100% hexanos y que va hasta el 70%
de hexanos:30% de acetato de etilo para obtener 0,988 g del
compuesto del título (6,24 mmol, rendimiento del 70%) como un aceite
amarillo transparente: Espectro de masas (m/e):
159(M+1).
Se calentó una disolución de
2-amino-5-ciclopropil-benzonitrilo
(0,980 g, 6,16 mmol) con
2,4-difluoro-1-nitro-benceno
(0,676 g, 6,16 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (0,517 g,
12,33 mmol) en DMSO (12 ml) hasta 55ºC durante 18 horas. Se enfrió
la reacción hasta temperatura ambiente y después se añadieron
aproximadamente 150 ml de agua helada y se agitó la mezcla durante
una hora. Se precipitó el compuesto del título y se recogió por
filtración. Se purificó el sólido mediante cromatografía de
resolución rápida eluyendo con un gradiente lineal que empieza con
el 100% de hexanos y que va hasta el 70% de hexanos: 30% de acetato
de etilo para obtener 0,452 g (1,52 mmol, rendimiento del 25%) del
compuesto del título como un sólido amorfo amarillo: Espectro de
masas (m/e): 298 (M+1).
Se calentó una disolución de
5-ciclopropil-2-(5-fluoro-2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo
(0,447 g, 1,50 mmol) en etanol (7 ml) hasta 60ºC. Se añadió una
disolución de cloruro de estaño (II) (0,855 g, 4,51 mmol) en ácido
clorhídrico 5,0 N (7 ml) y se calentó a reflujo la mezcla resultante
durante 16 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente,
se añadieron 25 ml de ácido clorhídrico 5,0 N y se colocó la mezcla
en un congelador durante 16 horas. Se recogió por filtración el
producto precipitado a partir de la disolución. Se lavó el sólido
con ácido clorhídrico 5,0 N para obtener 0,277 g del compuesto del
título (0,91 mmol, rendimiento del 61%) como un sólido amorfo
amarillo: Espectro de masas (m/e): 268(M+1).
Se calentó una disolución de
2-fluoro-5-trifluorometil-benzonitrilo
(1,0 g, 5,74 mmol) con
4,5-difluoro-2-nitro-fenilamina
(1,09 g, 5,74 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (0,48 g,
11,49 mmol) en DMSO (12 ml) hasta 55ºC durante 16 horas. Se enfrió
la reacción hasta temperatura ambiente y después se añadieron
aproximadamente 150 ml de agua helada y se agitó la mezcla durante
una hora. Se extrajo con tres partes de 200 ml de diclorometano. Se
combinaron las fases orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante
cromatografía de resolución rápida eluyendo con un gradiente lineal
que empieza con el 100% hexanos y que va hasta el 70% de hexanos:
30% de acetato de etilo para obtener 0,995 g (2,90 mmol, rendimiento
del 50%) del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo:
Espectro de masas (m/e): 344 (M+1).
Se calentó una disolución de
2-(4,5-difluoro-2-nitro-fenilamino)-5-trifluorometilbenzonitrilo
(0,995 g, 2,90 mmol) en etanol (15 ml) hasta 60ºC. Se añadió a ésta
una disolución de cloruro de estaño (II) (1,65 g, 8,70 mmol) en
ácido clorhídrico 5,0 N (15 ml). Se calentó a reflujo la mezcla
resultante durante 18 horas. Se enfrió la reacción hasta
temperatura ambiente, se añadieron 30 ml de ácido clorhídrico 5,0 N
y se colocó la mezcla en un congelador durante 16 horas. Se recogió
por filtración el producto precipitado a partir de la disolución.
Se lavó el sólido con ácido clorhídrico 5,0 N para obtener 0,648 g
del compuesto del título (1,85 mmol, rendimiento del 64%) como un
sólido amorfo amarillo: Espectro de masas (m/e):
314(M+1).
Se calentó una disolución de
2-fluoro-5-metil-benzonitrilo
(2,0 g, 14,80 mmol) con
4-cloro-2-nitro-fenilamina
(2,5 g, 14,80 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (1,24 g,
29,60 mmol) en DMSO (30 ml) hasta 55ºC durante 14 horas. Se
añadieron otros 0,61 g (14,80 mmol) de hidróxido de litio
monohidratado, y se aumentó el calentamiento hasta 70ºC, se
continuó durante otras 14 horas. Se enfrió la reacción hasta
temperatura ambiente y se vertió dentro de una mezcla de 100 ml
agua y 200 ml acetato de etilo. Se extrajo con tres partes de 200 ml
de acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secó
sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. Se purificó el
residuo mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con un
gradiente escalonado que empieza con el 90% de hexanos: 10% de
acetato de etilo y que va hasta el 40% de hexanos: 60% de acetato de
etilo para obtener 1,63 g (5,67 mmol, rendimiento del 38%) del
compuesto del título como un sólido amorfo rojo anaranjado:
Espectro de masas (m/e): 288 (M+1).
Se calentó una disolución de
2-(4-cloro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-benzonitrilo
(1,63 g, 6,44 mmol) en etanol (25 ml) hasta 60ºC. A ésta se añadió
una disolución de cloruro de estaño (II) (3,22 g, 17,00 mmol) en
ácido clorhídrico 5,0 N (25 ml). Se calentó a reflujo la mezcla
resultante durante 16 horas. Se enfrió la reacción hasta
temperatura ambiente y se colocó en un congelador durante 16 horas.
Se recogió por filtración el producto precipitado a partir de la
disolución y para obtener 1,325 g del compuesto del título (4,50
mmol, rendimiento del 80%) como un sólido amorfo amarillo: Espectro
de masas (m/e): 258(M+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
1,4-dicloro-2-nitro-benceno
(0,513 g, 2,67 mmol),
2-amino-5-isopropil-benzonitrilo
(0,514 g, 3,21 mmol), carbonato de potasio (0,754 g, 5,45 mmol), y
cobre granular fino (0,031 g, 0,48 mmol) en dimetilformamida (5
ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta 160ºC durante 16 horas,
y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de
reacción con 50 ml de acetato de etilo y se lavó 3 veces con 50 ml
de agua y una vez con 50 ml de salmuera. Se recogió la fase
orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente.
Se purificó el residuo mediante cromatografía de resolución rápida
eluyendo con un gradiente escalonado que empieza con el 90% de
hexanos : 10% de acetato de etilo y que va hasta el 85% de
hexanos:15% de acetato de etilo para obtener 0,316 g (1.00.mmol,
rendimiento del 37%) del compuesto del título como un sólido amorfo
naranja: Espectro de masas (m/e): 316 (M+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una disolución de
2-(4-cloro-2-nitro-fenilamino)-5-isopropil-benzonitrilo
(0,313 g, 0,99 mmol) en etanol (6 ml) hasta 60ºC. A ésta se añadió
una disolución de cloruro de estaño (II) (0,752 g, 3,96 mmol) en
ácido clorhídrico 5,0 N (6 ml) y se calentó a reflujo la mezcla
resultante durante 16 horas. Se enfrió la reacción hasta
temperatura ambiente y se colocó en un congelador durante 16 horas.
Se recogió por filtración el producto precipitado a partir de la
disolución y para obtener 0,316 g del compuesto del título (0,95
mmol, rendimiento del 99%) como un sólido amorfo amarillo: Espectro
de masas (m/e): 286(M+1).
Se usó un procedimiento similar al ejemplo 39,
usando
4-cloro-2-nitro-fenilamina
(6,4 g, 37,3 mmol),
2-fluoro-5-trifluorometil-benzonitrilo
(7,05 g, 37,3 mmol) para obtener 12,03 g del compuesto del título
(rendimiento del 95%) como un sólido amarillo amorfo. El producto
puede usarse tal como está sin ninguna purificación adicional:
Espectro de masas (m/e): 342(M+1).
Se usó un procedimiento similar al ejemplo 40
usando
2-(4-cloro-2-nitro-fenilamino)-5-trifluorometil-benzonitrilo
(12,03 g, 35,2 mmol) para obtener 8,4 g del compuesto del título
(rendimiento del 68%) como un sólido amarillo amorfo: espectro de
masas (m/e): 313(M+1).
Se añadió
2-amino-5-metil-tiofen-3-carbonitrilo
(10,0 g, 72,4 mmol) y
2,4-difluoro-1-nitro-benceno
(8,00 ml, 73,0 mmol) a DMSO (130 ml) y se agitó bajo nitrógeno a
temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de litio monohidratado
(6,10 g, 145 mmol) en una porción y se agitó a temperatura ambiente.
Tras 18 horas, se añadió gota a gota agua desionizada (390 ml) a
10-20ºC. Se ajustó el pH hasta 7-8
con HCl concentrado (\sim6 ml) y se agitó durante 4 horas. Se
filtró el producto bruto y se aclaró con 3:1/agua:DMSO, después
agua. Se secó a 50ºC hasta peso constante. Se purificó por
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con cloruro de metileno
para proporcionar 10,3 g del compuesto del título (62%): ^{1}H
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,83 (sa, 1H),
8,28 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 2,53 (s,
3H). Masa exacta de HRMS (ES) M+H calculada para
C_{12}H_{8}FN_{3}O_{2}S 300,0219; encontrada 300,0219.
Se agitó
2-(5-fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-tiofen-3-carbonitrilo
(113 g, 0,408 mol) como una suspensión en EtOH (1,1 l) a
temperatura ambiente. Se añadió HCl 6 N acuoso (1,1 l) y cloruro de
estaño (II) (232 g, 1,22 mol) con agitación. Se calentó a reflujo
suave (85ºC) durante 3-4 horas, y después se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente. Se filtró el producto bruto y
se aclaró con 1:1/EtOH:HCl 6 N, después agua desionizada, y se secó
en un horno de vacío a 50ºC hasta peso constante. Se agitó el
producto bruto (139 g) como una suspensión en HCl 1 N acuoso (6 L)
a reflujo suave (95ºC) durante 2 horas, y después se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente. Se filtró el producto y se aclaró con
HCl 1 N y agua, después se secó a 50ºC para proporcionar 101 g
(87%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,33 (sa, 1H), 9,80 (s, 1H),
9,16 (sa, 1H), 8,88 (sa, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,84 (s,
1H), 2,28 (s, 3H). Masa exacta M+H de HRMS (ES) calculada para
C_{12}H_{11}ClFN_{3}S 248,0658; encontrada 248,0657.
Se agitó clorhidrato de
6-fluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(82,5 g, 0,291 mol) como una suspensión en agua desionizada (2.475
ml) a temperatura ambiente. Se añadió EtOH (830 ml) y se agitó
durante 15 minutos. Se añadió carbonato de potasio (301 g, 2,18 mol)
con agitación y se calentó a reflujo suave
(80-85ºC) durante 3-4 días. Se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente. Se filtró el producto y se
aclaró con 3:1/agua:EtOH, después agua. Se secó el sólido a
50-60ºC para proporcionar 55,2 g (76%) del compuesto
del título: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 9,18 (sa, 1H), 9,00 (sa, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,73 (m, 1H),
6,60 (m, 2H), 2,24 (s, 3H). Masa exacta M+H de HRMS (ES) calculada
para C_{12}H_{9}FN_{2}OS 249,0498; encontrada 249,0488.
Se añadieron
6-fluoro-2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ona
(65,2 g, 0,263 mol) y 2,4-disulfuro de
2,4-bis-(4-metoxi-fenil)-[1,3,2,4]ditiadifosfetano
(reactivo de Lawesson, 63,7 g, 0,157 mol) a
1,2-dicloroetano (DCE, 3500 ml) con agitación. Se
calentó a reflujo suave (80-83ºC) durante 30
minutos, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se
filtró el producto y se aclaró con DCE. Se secó a
50-60ºC para proporcionar 61,9 (89%) del compuesto
del título: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,98 (sa, 1H), 8,87 (sa, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,88 (s, 1H),
6,78(m, 1H), 6,56 (m, 1H), 2,22 (s, 3H). Masa exacta M+H de
HRMS (ES) calculada para C_{12}H_{9}FN_{2}S_{2} 265,0269;
encontrada 265,0276.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
6-fluoro-2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-tiona
(61,5 g, 0,233 mol) y DMF (310 ml) bajo nitrógeno durante 15
minutos a temperatura ambiente. Se añadió carbonato de potasio en
polvo (67,7 g, 0,490 mol); se agitó 15 minutos a temperatura
ambiente. Se añadió yodometano (22 ml, 0,35 mol); se agitó 4 horas
a temperatura ambiente. Se enfrió hasta 0-5ºC y se
añadió gota a gota agua desionizada (150 ml), manteniendo la
temperatura por debajo de 15ºC. Se extrajo el producto con acetato
de etilo. Se lavó la disolución orgánica con salmuera cuatro veces,
después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró
a presión reducida para proporcionar 74,0 g de producto bruto. Se
purificó por cromatografía de resolución rápida, eluyendo con
2:1/cloruro de metileno:heptano, después cloruro de metileno para
proporcionar 55,0 g (85%) del compuesto del título: ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,11 (sa, 1H), 6,87
(m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,44 (m, 1H), 2,41(s,
3H), 2,25 (s, 3H). masa exacta M+H de HRMS (ES) calculada para
C_{13}H_{11}FN_{2}S_{2} 279,0426; encontrada 279,0416.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió acetamidocianoacetato (1000 g, 5,88
mol) a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 22 l equipado con
un refrigerador a reflujo, termómetro, agitador mecánico, después se
añadió tolueno (12 l). Se añadió a esta suspensión un reactivo de
Lawesson a TA (1187 g, 2,93 mol). Se agitó la suspensión amarilla
resultante a 70ºC durante 16 h, se enfrió hasta TA. Se vertió la
disolución amarilla superior lejos del material gomoso sobre el
fondo del matraz en un embudo de decantación. Se añadió disolución
de HCl 1 N (2,5 l) y TBEA (2,5 l) y se agitó la mezcla. Tras 15
min., se combinó la disolución de dos fases dentro de la disolución
de tolueno en el embudo. El material gomoso puede dejarse en el
matraz. Se repitió el procedimiento anterior otra vez. Se separó la
fase acuosa y se lavó la disolución orgánica combinada con HCl 1 N
(2 x 2,5 l). Se separó la fase orgánica y se combinó la acuosa y se
basificó con una disolución de KOH 2 N. Se añadió acetato de etilo
(3 x 4 l) y se extrajo el producto. Se combinó la fase orgánica, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó para proporcionar
552 g como un sólido amarillo pálido. Se disolvió el producto gomoso
en metanol (1 l) y se evaporó hasta sequedad. Se añadió MTBE (2,5
l) y HCl 1 N (4 l) y se agitó la mezcla. Tras 15 min., se separó la
fase orgánica y se basificó la acuosa con disolución de KOH 2 N. Se
extrajo el producto con acetato de etilo (2 x 2 l). Se combinaron
las fases orgánicas y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
evaporó para proporcionar 165 g como un sólido amarillo pálido.
(Total: 717 g, 65%). Espectro de masas (m/e): 187 (M+1); ^{1}H
RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}, ppm): \delta
1,21(t, 3H), 2,38(s, 3H), 4,21(q, 2H), 7,21
(sa, 2H). ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO, ppm): \delta 15,1, 19,2,
59,8, 119,3, 145,6, 161,7, 164,1. Fórmula: C_{7}H_{10}
N_{2}O_{2}S.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de de
5-amino-2-metiltiazol-4-carboxilato
de etilo (120 g; 645 mmol) y 2-fluoronitrobenceno
(68 ml; 645 mmol) en dimetilsulfóxido (1 l) a un matraz de fondo
redondo de tres bocas de 2 l equipado con un refrigerador de
reflujo, termómetro, agitador mecánico. Se añadió hidróxido de litio
monohidratado (54 g; 1290 mmol) a la disolución y se calentó a 50ºC
durante 3 horas bajo nitrógeno. Se enfrió la disolución púrpura y
se vertió sobre hielo/agua, se dejó agitar durante una hora, se
filtró y se lavó con agua, se secó a 50ºC a presión reducida para
proporcionar 190 g (96%) como un sólido naranja: espectro de masas
(m/e): 308(M+1); ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}, ppm): \delta 1,25(tr, 3H),
2,56(s, 3H), 4,25(q, 2H), 7,20(m, 1H),
7,78(m, 2H), 8,20(d, 1H), 11,42(s, 1H, NH).
^{13}C RMN (75 MHz, DMSO, ppm): \delta 24,4, 29,2, 71,2, 127,8,
132,5, 132,8, 137,8, 146,5, 147,0, 147,5, 160,2, 161,5, 173,7.
Fórmula: C_{13}H_{13} N_{3}O_{4}S.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron etil
2-metil-5-(2-nitroanilin)tiazol-4-carboxilato
de etilo (80 g, 260 mmol) y formamida (52 ml, 1,3 mol) en DMF (200
ml) y se calentó hasta 105ºC momento en el que la suspensión espesa
amarilla se volvió una disolución oscura. Se añadió gota a gota a
esta mezcla de reacción a 105ºC metóxido de sodio al 25% en metanol
(40 ml, 182,4 mmol) durante un periodo de 45 min y se calentó hasta
115ºC y se continuó agitando durante 60 h. Se enfrió la reacción
hasta TA, se vertió dentro de una disolución NaHCO_{3} saturada
fría. Se agitó la suspensión espesa resultante durante 1 h, se
filtró y lavó el sólido con DMF/H_{2}O (2:1). Se secó en un horno
de vacío, para obtener un sólido pardo oscuro (62 g, 86%). Otro lote
que empieza con 100 g de
2-metil-5-(2-nitroanilino)tiazol-4-carboxilato
de etilo proporciona 82 g (90%) de producto bruto: espectro de
masas (m/e): 279(M+1); ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}, ppm): \delta 2,5(s, 3H),
7,05(m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,65(m, 2H), 8,10(d,
1H), 12,18(s, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO, ppm):
\delta 19,4, 116,8, 121,7, 127,3, 129,9, 136,3, 137,0, 137,8,
145,6, 151,2, 166,1. Fórmula: C_{11}H_{10} N_{4}O_{3}S.
Se combinaron la amida del ácido
2-metil-5-(2-nitroanilino)tiazol-4-carboxílico
(60 g, 215 mmol) y tolueno y se añadió POCl_{3} (40 ml, 430 mmol)
y se sometió a reflujo la mezcla de reacción. Tras 2,5 h se enfrió
hasta 0ºC. Se añadió disolución de NaHCO_{3} saturada para
extinguir el POCl_{3} extra (\abreexcla{2}precaución!!) hasta
que la fase acuosa estuvo alrededor de pH 8. Se añadió acetato de
etilo (2 x 2 l) para extraer el producto. Se combinó la fase
orgánica y se lavó con salmuera (2 x 1 l), se secó sobre MgSO_{4}
y se evaporó para proporcionar un sólido rojizo que se trituró con
acetato de etilo al 25% en hexano para proporcionar un sólido rojizo
(36 g). Se evaporó el filtrado hasta la mitad del volumen para
proporcionar un segundo lote de compuesto (3,2 g). Rendimiento total
(39,2 g, 70%): espectro de masas (m/e): 261(M+1); ^{1}H RMN
(300 MHz, DMSOd_{6}, ppm): \delta 2,70(s, 1H),
7,02(t, 1H), 7,22(d, 1H), 7,58(t, 1H),
8,25(d, 1H), 9,78(s, 1H): ^{13}C RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}, ppm): \delta 20,4, 113,1, 116,2,
118,7, 121,2 127,0, 134,9, 136,6, 140,0, 148,6, 161,5. Fórmula:
C_{11}H_{8} N_{4}O_{2}S
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó una suspensión de
2-metil-5-(2-nitroanilin)tiazol-4-nitrilo
(36 g, 138,5 mmol) en isopropanol (400 ml) en un matraz de fondo
redondo de tres bocas de 2,0 litros equipado con un refrigerador de
reflujo, termómetro, barra agitadora magnética y se calentó con
agitación hasta 65ºC (disolución naranja). Se añadió cloruro de
estaño (II) hidratado (78,7 g, 415,4 mmol) en ácido clorhídrico (400
ml; 5M) y se calentó la disolución resultante a reflujo. Tras 2,5
h., se enfrió la reacción hasta 15ºC, se filtró la suspensión, se
lavó con isopropanol/ agua (2:1) y se secó a 50ºC a presión reducida
para dejar un sólido amarillo (36,7 g). Se evaporó el filtrado
hasta aproximadamente 200 ml para formar una suspensión espesa
amarilla. Se filtró la suspensión otra vez y se secó a 50ºC a
presión reducida para dejar un sólido amarillo (10 g). Se combinó el
sólido y se suspendió en HCl 1 N (700 ml) y se calentó a reflujo
durante 20 min, se enfrió hasta 15ºC. Se filtró la suspensión espesa
amarilla resultante y se secó a 50ºC a presión reducida para dejar
un sólido amarillo (32,4 g, 88%): espectro de masas (m/e): 231
(M+1); ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}, ppm):
\delta 2,5(s, 3H), 6,78(dd, 1H), 6,85(dd,
1H), 6,98(t, 1H), 7,02(t, 1H), 8,80(s, 1H),
9,10(s, 1H), 9,98(s, 1H), 10,78(s, 1H).
^{13}C RMN (75 MHz, DMSO, ppm): \delta 19,6, 120,1, 120,8,
123,6, 125,8, 127,8, 129,2, 137,6, 154,4, 159,3, 160,4. Fórmula
C_{11}H_{11} N_{4}S.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
3-amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-diona
(5,7 g, 30,0 mmol) y trietilamina (3,33 g, 33,0 mmol) en 120 ml de
DMF y se añadió cloruro de propionilo gota a gota a TA. Tras agitar
durante la noche, se eliminó el DMF a presión reducida, se
suspendió el residuo en un disolvente mixto
(CHCl_{3}/i-PrOH = 3/1, 400 ml). Se recogió un
sólido de tono blanco mediante filtración por succión para
proporcionar el compuesto del título. Se lavó el filtrado con
NaHCO_{3} (2 X 100 ml sat.) y se secó con Na_{2}SO_{4}. Se
concentró el disolvente orgánico para dar un residuo, se trató con
éter, se recogió el sólido: espectro de masas (APCI) (m/e): 248,1
(M+1). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
10,70 (s, 2H), 8,19 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,23-7,15
(m, 4H), 4,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 2,27 (q, 2H, J = 8,0 Hz), 0,94
(t, 3H, J = 8,0 Hz).
Usando el procedimiento del ejemplo 53, usando
3-amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-diona
(4,0 g, 20,9 mmol), cloruro de butirilo (2,45 g, 23,0 mmol) y
durante la noche a TA se proporciona el compuesto del título (4,16
g, rendimiento del 76%); ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,70 (s, 2H), 8,21 (d, 1H,
J = 7,8 Hz), 7,24-7,15 (m, 4H), 4,74 (d, 1H, J =
7,5 Hz), 2,24 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,51-1,43 (m,
2H), 0,83 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Usando el procedimiento del ejemplo 53, usando
3-amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-diona
(1,91 g, 10,0 mmol) y oxalilcloruro de etilo (1,50 g, 11,0 mmol) y
durante la noche a TA se proporciona el sólido de tono blanco del
compuesto del título (1,54 g, 76%): espectro de masas (APCI) (m/e):
292,1,1 (M+1); ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 10,95 (s, 2H), 8,32 (d, 1H, J = 6,6 Hz),
7,29-7,17 (m, 4H), 4,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 4,27
(q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,27, (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Se combinaron N-(2,
4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-il)-propionamida
(3,7 g, 15,0 mmol) y reactivo de Lawesson (9,09 g, 22,5 mmol) en
225 ml de 1,2-dicloroetano, se calentó a reflujo
bajo N_{2}. Tras someterse a reflujo durante la noche, se enfrió
la reacción hasta TA, se recogió el sólido naranja mediante
filtración por succión, y se secó a vacío para obtener 3,3 g de
material bruto. Se tomó el material bruto (1,0 g), se mezcló con
reactivo de Lawesson (0,75 g) en 1,2-dicloroetano
(30 ml), se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió hasta TA,
se recogió el sólido rojo anaranjado mediante filtración por succión
para obtener el compuesto del título. Se trató el producto
intermedio que queda (2,3 g) para obtener compuesto del título
adicional: espectro de masas (electropulverización) (m/e): 261,8
(M+1), 260,0 (M-1); ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,97 (s, 1H), 9,17 (s, 1H),
7,00-6,91 (m, 3H), 6,79-6,70 (m,
1H), 2,73 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Se combinaron
N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-il)-butiramida
(2,3 g, 8,80 mmol) y reactivo de Lawesson (4,45 g, 11,0 mmol) en 70
ml de 1,2-dicloroetano y se calentó a reflujo bajo
N_{2}. Tras 1,5 horas, se enfrió la reacción hasta TA, se recogió
el sólido rojizo mediante filtración por succión: ^{1}H RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,97 (s, 1H), 9,06 (s,
1H), 7,00-6,89 (m, 3H), 6,78-6,75
(m, 1H), 2,68 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,64-1,56 (m,
2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Se combinó éster etílico del ácido
N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-il)-oxalámico
(0,73 g, 2,5 mmol) y reactivo de Lawesson (1,52 g, 3,75 mmol) en 25
ml de tolueno y se calentó a reflujo bajo N_{2}. Tras el
calentamiento durante la noche, se enfrió la reacción hasta TA, se
recogió el sólido naranja mediante filtración a vacío para
proporcionar el producto bruto, la purificación por cromatografía de
resolución rápida proporciona el compuesto del título: espectro de
masas (APCI) (m/e): 306,0 (M+1); ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,24 (s, 1H), 9,60 (s, 1H),
7,05-6,96 (m, 3H), 6,78-6,76 (m,
1H), 4,32 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
Se añadió cloruro de valerilo (3,92 ml, 33,0
mmol) gota a gota a una disolución de
3-amino-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2,4-diona
(5,74 g, 30,0 mmol) y trietilamina (4,60 ml, 33,0 mmol) en
dimetilformamida anhidra (123 ml) y se agitó. Tras 6 horas, se
concentró a presión reducida para dar un residuo y se reconstituyó
el residuo en una disolución de isopropanol:cloroformo (1:3, 500
ml). Se agitó durante la noche para proporcionar un sólido y se
aisló el sólido mediante filtración por succión, lavando el sólido
con diclorometano. Se secó a vacío el sólido a temperatura ambiente
2 horas para proporcionar el compuesto del título. Se lavó el
filtrado con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(2 X 200 ml), y se filtró la mezcla de extracción para eliminar la
sal formada en el lavado. Se separó la fase orgánica y se lavó con
cloruro de sodio acuoso saturado (150 ml). Se extrajo de vuelta la
fase acuosa de bicarbonato con diclorometano. Se combinaron todas
las fases orgánicas, y se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se
concentró a presión reducida para dar un residuo. Se trituró el
residuo en dietil éter, se filtró el sólido resultante, y se lavó
con dietil éter; repetir dos veces. Se secó el sólido a temperatura
ambiente a vacío para proporcionar el compuesto del título: espectro
de masas (APCI, m/e): 276 (M+1); RMN (1H, 300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,68 (s, 2H), 8,23 (d, 1H,
J = 7,5 Hz), 7,20 (m, 4H), 4,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,25 (t, 2H, J
= 7,5 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,83 (t, 3H,
J = 7,5 Hz).
J = 7,5 Hz).
Se combinaron ácido
(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-amida
pentanoico (4,13 g, 15,0 mmol) y reactivo de Lawesson (9,10 g, 22,5
mmol) en dicloroetano anhidro (250 ml), se calentó hasta 85ºC, y se
agitó. Tras 16 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se
recogió el sólido de reacción mediante filtración por succión, y se
secó el sólido a temperatura ambiente a vacío para proporcionar el
compuesto del título: espectro de masas (APCI, m/e): 290 (M+1); RMN
(1H, 300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,95 (s, 1H),
9,01 (s, 1H); 6,93 (m, 3H), 6,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,68 (t, 2H,
J = 7,5 Hz), 1,53 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,85 (t, 3H, J = 7,5
Hz).
Se añadieron clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(7,67 g, 40,0 mmol), y 4-(dimetilamino)piridina (0,244 g,
2,00 mmol) a una disolución de
3-amino-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2,4-diona
(7,65 g, 40,0 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra
(50 ml). Se aclararon los sólidos dentro de la reacción con
N,N-dimetilformamida anhidra (50 ml), y se enfrió
la reacción hasta 0ºC en un baño de hielo/agua. Se añadió mediante
una jeringa ácido trifluoroacético (3,08 ml, 40,0 mmol). Tras 10
minutos, se eliminó el enfriamiento, y tras 5,5 horas a temperatura
ambiente, se añadieron otros 0,2 equivalentes de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,53 g) y ácido trifluoroacético (0,62 ml) y se agitó a
temperatura ambiente. Tras un periodo durante la noche, se
concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. Se
reconstituyó el residuo en isopropanol: cloroformo (1:3, 20 ml) y
ajustar a 5 minutos. Se recogió el sólido formado mediante
filtración por succión, se lavó con isopropanol: cloroformo (3:1),
y se secó a temperatura ambiente a vacío para proporcionar el
compuesto del título. Se filtró el filtrado, que contenía sólido
precipitado y se secó este sólido a temperatura ambiente a vacío
para proporcionar una segunda tanda del compuesto del título:
espectro de masas (ES neg., m/e): 286,0 (M-1); RMN
(1H, 300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,93 (s, 2H),
9,42 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,29-7,15 (m, 4H), 4,91
(d, 1H, J = 7,2 Hz).
Se combinó
N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida
(3,02 g, 10,5 mmol) con reactivo de Lawesson,
[2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro],
(6,38 g, 15,8 mmol) en tolueno anhidro (60 ml), se calentó a
reflujo, y se agitó. Tras 16 horas, se enfrió y se agitó durante
unas cuantas horas. Se recogió el sólido de reacción mediante
filtración por succión, se lavó con una pequeña cantidad de
tolueno, y se secó a 40ºC durante unas cuantas horas para
proporcionar producto bruto (3,6 g). SE absorbió el material sobre
gel de sílice 60 y se purificó mediante cromatografía de resolución
rápida, eluyendo con una disolución de acetato de etilo al 35% en
hexano. Se combinó y se concentró las fracciones que contenían el a
presión reducida, y se secó el producto a 54ºC a vacío durante 4,5
horas para proporcionar el compuesto del título: espectro de masas
(APCI, m/e): 302 (M+1); RMN (1H, 300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,39 (s, 1H), 9,57 (s,
1H), 7,03 (m, 3H), 6,77 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento del ejemplo 62, usando
3-amino-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2,4-diona
y ácido difluoroacético, agitando durante la noche a temperatura
ambiente tras la adición del ácido, y lavando el sólido de reacción
con diclorometano en vez de isopropanol: cloroformo (3:1) se
proporciona el compuesto del título: espectro de masas (APCI, m/e):
270 (M+1); RMN (1H, 300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
10,88 (s, 2H), 9,13 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,29-7,13
(m, 4H), 6,49 (t, 1H, 2J(H,F) = 53,7 Hz), 4,79 (d, 1H, J =
6,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó
N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2,2-difluoro-acetamida
(3,0 g, 11,1 mmol) con reactivo de Lawesson,
[2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro],
(6,8 g, 16,7 mmol) en tolueno anhidro (60 ml), se calentó hasta
100ºC, y se agitó. Tras 20 horas, se enfrió y se recogió el sólido
de reacción mediante filtración por succión, y se lavó con una
pequeña cantidad de diclorometano. Se recombinó el sólido con el
filtrado, que contenía el producto, y se añadió metanol y
acetonitrilo. Se eliminó por filtración el material insoluble, se
adsorbió el filtrado sobre gel de sílice 60, y se realizó una
precolumna. Se purificó el material mediante cromatografía de
resolución rápida, eluyendo con hexano y después con un gradiente
de hexano: acetato de etilo (0-35% por encima de 55
minutos). Se combinaron las fracciones que contenían producto hasta
obtener un sólido, se trituraron en hexano, se filtraron, y se
purificó el sólido filtrado otra vez mediante cromatografía de
resolución rápida, eluyendo con acetato de isopropilo: cloroformo.
Se filtró el sólido precipitado a partir de una fracción mixta para
proporcionar el compuesto del título. Se combinó y se concentraron
las fracciones puras a presión reducida para proporcionar compuesto
del título adicional. Se purificó el material mixto mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente de
acetato de isopropilo: cloroformo (2%-5% acetato de isopropilo en
cloroformo por encima de 61 minutos), y se combinaron y
concentraron las fracciones que contenían producto a presión
reducida hasta obtener un sólido. Se trituró y se sonicó el sólido
en hexano y se filtró. Se sonicó el sólido filtrado en cloroformo:
hexano (1:3) y se filtró para proporcionar el compuesto del título:
espectro de masas (APCI, m/e): 284 (M+1); RMN (^{1}H, 300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,28 (s, 1H), 9,42 (s, 1H),
7,13 (t, 1H, 2J(H,F) = 54,3 Hz), 7,07-6,96
(m, 3H), 6,76 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
3-amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-diona (5,60 g, 29,3 mmol), clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(6,75 g, 35,2 mmol) y 4(dimetilamino)piridina (0,183
g, 1,5 mmol) en 100 ml de DMF, se añadió ácido
4,4,4-trifluorobutírico gota a gota a
0-5ºC. Tras la adición, se agitó la mezcla de
reacción en hielo-agua. Tras media hora, se calentó
a TA. Tras agitar durante la noche, se eliminó el disolvente DMF a
presión reducida y se suspendió el residuo en 200 ml de disolvente
mixto (CHCl_{3}: i-PrOH = 3: 1). Se recogió el
sólido mediante filtración a vacío para proporcionar el compuesto
del título (6,87 g, rendimiento del 74%): espectro de masas (APCI)
(m/e): 316,1 (M+1); ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,72 (s, 2H), 8,60 (d, 1H,
J = 7,2 Hz), 7,24-7,15 (m, 4H), 4,74 (d, 1H, J = 7,2
Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,39-2,35 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó el procedimiento del ejemplo 57, usando
N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-il)-4,4,4-trifluoro-butiramida
(1,58 g, 5,0 mmol) y reactivo de Lawesson (3,04 g, 7,5 mmol) para
obtener el compuesto del título: espectro de masas (APCI) (m/e):
330,0 (M+1); RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
11,01 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,01-6,92 (m, 3H),
6,77-6,74 (m, 1H), 3,00 (t, 2H, J = 7,8 Hz),
2,71-2,61 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó el procedimiento del ejemplo 53, usando
3-amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-diona (7,0 g, 36,6 mmol), cloruro de
ciclopentanocarbonilo (5,34 g, 40,3 mmol) y trietilamina (4,07 g,
40,3 mmol), durante la noche a TA proporcionando el compuesto del
título (9,13 g, rendimiento del 87%). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,70 (s, 2H), 8,11 (d, 1H,
J = 7,8 Hz), 7,24-7,15 (m, 4H), 4,73 (d, 1H, J = 7,5
Hz), 2,96-2,87 (m, 1H), 1,74-1,45
(m, 8H).
Usando el procedimiento del ejemplo 57, se
combinaron amida del ácido
(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)
ciclopentanocarboxílico (1,90 g, 6,6 mmol) y reactivo de Lawesson
(4,01 g, 9,9 mmol) en 120 ml de 1,2-dicloroetano y
se calentó a reflujo bajo N_{2}. La reacción se enfrió hasta TA,
tras 4 horas, se recogieron 1,56 g de sólido naranja mediante
filtración por succión, rendimiento del 78%. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,96 (s, 1H), 9,05 (s,
1H), 7,00-6,89 (m, 3H), 6,78-6,76
(m, 1H), 3,21-3,10 (m, 1H),
2,00-1,90(m, 2H), 1,7-1,,55
(m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluyó bicarbonato sódico saturado acuoso
(560 ml) con agua desionizada (700 ml) y se agitó la disolución
mientras se añadía 2-oxima cianoglioxilato de etilo
(70,0 g, 493 mmol) en partes (nota: se observó algún desprendimiento
de gases y una reacción ligeramente endotérmica). Se añadió
ditionito de sodio (238 g, 1,37 mol, 2,8 eq.) en partes y se agitó
a TA. Tras 2,5-3 horas, durante este tiempo se
monitorizó la reacción mediante CCF (EtOAc, manchas de I_{2}), se
saturó la disolución con cloruro de sodio (400 g), y se extrajo el
producto con CH_{2}Cl_{2} (1 x 500 ml, 3 x 250 ml),
asegurándose de que el NaCl sólido era visible (se añade más si
fuese necesario) durante las extracciones. Se combinaron las fases
orgánicas, se secó sobre (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró el
filtrado hasta sequedad a vacío en un rotavapor a una temperatura de
baño baja (30-35ºC) para proporcionar 19,6 g (31%)
de éster etílico del ácido
amino-ciano-acético bruto que se usó
inmediatamente en la siguiente reacción.
Se enfrió una disolución de éster etílico del
ácido amino-ciano-acético (19,0 g,
148 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) hasta 0-5ºC
bajo N_{2}. Se añadió piridina (12,0 ml, 148 mmol) seguida de
anhídrido isobutírico (24,6 ml, 148 mmol). Se dejó calentar la
disolución de reacción hasta TA durante la noche hasta completarse
mediante CCF (EtOAc). Se lavó la disolución con HCl 1 N acuoso,
agua, NaHCO_{3} ac. sat., después salmuera (cada una de 150 ml).
Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró
el filtrado hasta sequedad a vacío en un rotavapor para dar un
sólido. Se trituró el sólido con Et_{2}O (500 ml), se filtró y
secó (horno de vacío a 50ºC) para proporcionar 22,0 g (75%) del
compuesto del título: ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,05 (d, 1H, J = 7,32 Hz),
5,67 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 4,25-4,13 (m, 2H), 2,46
(dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 6,95 Hz), 1,03 (d, 6H, J =
6,95 Hz). ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 176,51, 164,13, 115,60, 62,33, 44,07, 33,29, 18,93, 18,86,
13,74. IR (CHCl_{3}) 3425, 3028, 2975, 2933, 2905, 2874, 1757,
1687, 1492, 1370, 1284, 1189 cm^{-1}. HRMS (FAB+) M/z calculada
para C_{9}H_{15} N_{2}O_{3} (M+H) 199,1083 encontrada
199,1075.
Se combinaron
2-oxima-cianoglioxilato de etilo
(20,0 g, 141 mmol) y Pt/C al 5% (2,0 g, carga del 10% en peso) en
ácido acético (120 ml) y EtOAc (60 ml) y se hidrogenó bajo H_{2}
2,72 atm durante la noche hasta que la reacción se completó
mediante CCF (5:1/heptano:EtOAc, manchas de I_{2}). El catalizador
gastado se filtró cuidadosamente usando un vacío parcial a través
de papel de fibra de vidrio, y se aclaró con HOAc/EtOAc sin dejar
que la torta se secase. Se concentró el filtrado a vacío en un
rotavapor hasta obtener un aceite, dejando 25,5 g (96%) de éster
etílico del ácido
amino-ciano-acético cmde como la sal
de HOAc. Se repartió una parte (13,0 g) de la sal de HOAc entre
EtOAc (70 ml) y agua (35 ml). Se agitó la disolución bifásica y se
añadió gota a gota NaOH 5 N acuoso (16,5 ml) para ajustar el pH
hasta 8,0-8,2. Se separaron las fases, y se extrajo
la fase acuosa con más EtOAc (3 x 25 ml). Se combinó la fase
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró el
filtrado hasta sequedad a vacío en un rotavapor a temperatura de
baño baja (30-35ºC) para proporcionar 5,68 g (65%)
éster etílico del ácido
amino-ciano-acético bruto que se usó
inmediatamente en la siguiente reacción.
Se enfrió una disolución de éster etílico del
ácido amino-ciano-acético bruto
(5,68 g, 44,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) hasta
0-5ºC bajo N_{2}. Se añadió piridina (3,60 ml,
44,5 mmol), seguido de anhídrido isobutírico (7,40 ml, 44,6 mmol).
Se dejó calentarse la disolución de reacción hasta TA durante la
noche (18 h) hasta completarse mediante CCF (3:1/EtOAc:heptano,
manchas de I_{2}, se necesitaron puntos conjuntos para distinguir
entre MP e impureza). Se lavó la disolución con HCl 1 N acuoso,
agua, NaHCO_{3} saturado ac., después salmuera (50 ml cada uno).
Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró el
filtrado hasta sequedad a vacío en un rotavapor hasta obtener un
sólido. Se trituró el sólido con Et_{2}O (150 ml), se filtró y se
secó (horno de vacío a 50ºC) para proporcionar 4,33 g (49%) del
compuesto del título.
Se agitó éster etílico del ácido
ciano-isobutirilamino-acético (139
g, 701 mmol) mecánicamente como una suspensión en tolueno (1,4 l) a
TA bajo N_{2}. Se añadió reactivo de Lawesson (170 g, 420 mmol,
0,6 eq.) en partes y se calentó la suspensión espesa hasta 70ºC y
se agitó durante 12 horas hasta que se completó mediante CCF
(2:1/heptano:THF). Se enfrió la mezcla y se concentró hasta sequedad
a vacío en un rotavapor para obtener 353 g de aceite amarillo
espeso que se purificó parcialmente mediante un tapón de gel de
sílice (1 Kg gel de sílice 60, vol. de 1,5, 2:1/THF:heptano
templado como diluyente, 2:1/heptano:THF como eluyente). Se combinó
el producto que contenía filtrados y se concentró hasta sequedad a
vacío en un rotavapor para obtener 194 g de sólido bruto. Se
disolvió el sólido en EtOAc (400 ml) a 50-60ºC con
agitación, después se dejó enfriar gradualmente hasta TA. Se
precipitó el producto y se enfrió hasta 0-5ºC con
agitación durante 30 minutos, se aisló mediante filtración por
succión, se aclaró con EtOAc frío (2 x 50 ml), después se secó en un
horno de vacío a 50ºC para proporcionar una primera tanda de 76,3 g
(51%) del compuesto del título. Se obtuvo una segunda tanda de 17,6
g (12%) = del filtrado tras la concentración a vacío y cromatografía
en gel de sílice (1 Kg de gel de sílice 60, 2:1/heptano:THF).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,23
(sa, 2H), 4,21 (q, 2H, J = 6,95 Hz), 3,02 (dq, 1H, J = 6,95 Hz),
1,27 (t, 3H, J = 6,95 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,95 Hz). ^{13}C RMN
(75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 163,72, 160,08,
156,20, 118,08, 58,99, 32,27, 22,35 (2); 14,46. IR (CHCl_{3})
3483, 3347, 2975, 2933, 2868, 1668, 1582, 1530, 1494, 1464, 1409,
1382 cm^{-1}. HRMS (ES) M/z calculada para C_{9}H_{14}
N_{2}O_{2}S 215,0854, encontrada 215,0842.
Se combinó una disolución del éster etílico del
ácido
5-amino-2-isopropil-tiazol-4-carboxílico
(8,71 g, 40,6 mmol) y 2-fluoronitrobenceno (4,28
ml, 40,6 mmol) en DMSO (105 ml) y se agitó a TA bajo N_{2} a
medida que se añade LiOH (1,95 g, 81,4 mmol, 2,0 eq.) o LiOH
monohidratado (2 eq) en una porción. La reacción se vuelve oscura.
Se calentó la mezcla de reacción hasta 55ºC durante 3 h hasta
completarse mediante HPLC (Zorbax SB C18 25 cm, 60:40/ACN: TFA al
0,1% en agua, 233 nm, 1,0 ml/min). Se enfrió hasta TA durante la
noche, se enfrió la reacción hasta 0-5ºC con
agitación a medida que se añade agua desionizada (315 ml) a una
velocidad tal para mantener la temperatura por debajo de 20ºC. Se
precipitó el producto y el color de reacción cambia desde pardo
hasta color naranja óxido. Se agitó la suspensión espesa durante
3-4 h a TA, se filtró a vacío y se aclaró con
3:1/H_{2}O:DMSO mínimo, se secó en un horno de vacío a 60ºC para
proporcionar 12,4 g (91%) del compuesto del título como un sólido
naranja: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,52 (sa, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 8,05 Hz), 7,80 (m, 2H),
7,21 (m, 1H), 4,36 (q, 2H, J = 7,32 Hz, 6,95 Hz), 3,23 (dq, 1H, J =
6,95 Hz), 1,34 (m, 9H); ^{13}C RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 163,22, 161,85, 149,08,
136,99, 136,37, 136,10, 126,53, 126,48, 121,94, 117,05, 60,45,
32,47, 22,34(2), 14,24; IR (CHCl_{3}) 2976, 2932, 2867,
1709, 1677, 1611, 1580, 1550, 1512, 1415, 1340 cm^{-1}; HRMS (ES)
M/z calculada para C_{15}H_{17} N_{3}O_{4}S 336,1018,
encontrada 336,1009.
Se agitó éster etílico del ácido
2-isopropil-5-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-carboxílico
(68,6 g, 204 mmol) a TA bajo N_{2} como una suspensión espesa en
DMF (205 ml). Se añadió formamida (32,4 ml, 816 mmol, 4,0 eq.) en
una porción, y se calentó la suspensión roja espesa hasta 100ºC; se
forma una disolución roja/púrpura espesa. Se añadió gota a gota por
encima de 20-30 min, NaOMe al 25% en MeOH (32,6 ml,
143 mmol, 0,7 eq.) Se aumentó la temperatura 120ºC y se agitó la
disolución oscura a 120ºC durante la noche hasta que se completó
(éster de Me de < del 2% + SM) mediante HPLC (Zorbax SB C18 25
cm, 60:40/ACN: TFA al 0,1% en agua, 233 nm, 1,0 ml/min). Tras
enfriar la reacción hasta TA, se añadió NH_{4}Cl al 5% acuoso (410
ml) a velocidad tal para mantener la temperatura por debajo de 35ºC
sin enfriamiento externo. Se precipitó el producto, se enfrió la
suspensión espesa hasta 0-5ºC, se filtró mediante
filtración a vacío y se secó en un horno de vacío a 60ºC para
proporcionar 52,7 g (rendimiento del 84%) de compuesto del título
bruto como un sólido púrpura que se usó sin purificación adicional.
Un tratamiento acuoso puede dar como resultado separaciones
lentas/malas emulsiones: ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,22 (sa, 1H), 8,21 (d, 1H,
J = 7,69 Hz), 7,78 (m, 2H), 7,59 (sa, 1H), 7,53 (sa, 1H), 7,15 (m,
1H), 3,23 (dq, 1H, J =6,95 Hz), 1,35 (d, 6H, J =6,95 Hz): ^{13}C
RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 165,53, 161,44,
144,58, 137,12, 136,31, 135,72, 128,90, 126,58, 121,08, 116,28,
32,32, 22,35(2): IR (CHCl_{3}) 3520, 3400, 3004, 2967,
2925, 2866, 1658, 1611, 1578, 1513, 1427, 1342 cm^{-1}: HRMS (ES)
M/z calculada para C_{13}H_{14} N_{4}O_{3}S_{1} 329,0684,
encontrada 329,0667.
Se combinaron amida del ácido
2-isopropil-5-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-carboxílico
(47,5 g, 155 mmol) y 2-dicloroetano (475 ml) y se
agitó a TA bajo N_{2} como una disolución oscura. Se vertió
POCl_{3} (14,5 ml, 155 mmol) dentro de la disolución, y se
calentó a reflujo la reacción (80-83ºC) durante
2-3 h hasta completarse por HPLC (Zorbax SB C18 25
cm, 60:40/ACN:0,1% TFA en agua, 233 nm, 1,0 ml/min). Se enfrió la
reacción hasta TA, se enfrió adicionalmente hasta
0-5ºC. Se ajustó el pH hasta 8-9
añadiendo NaOH 2 N acuoso (275 ml) a una velocidad tal para
mantener la temperatura por debajo de 20ºC. Se separaron las fases,
se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Se
combinó la fase orgánica, se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se
secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró el filtrado a vacío
para dar un residuo sólido/aceite oscuro (40 g). Se purificó el
producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (1200 g gel
de sílice 60, CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 29,4 g (66%) del
compuesto del título como un sólido rojo: ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSOd_{6}) \delta 9,78 (sa, 1h), 8,15 (dd, 1H, J = 6,95 Hz,
1,46 Hz), 7,67 (dt, 1H, J =7,32 Hz, 1,46 Hz), 7,26 (dd, 1H, J =
7,32 Hz, 1,10 Hz), 7,15 (dt, 1H, J = 6,95 Hz, 1,10 Hz), 3,26 (dq,
1H, J = 6,95 Hz), 1,33 (d, 6H,
J = 6,95 Hz); ^{13}C RMN (75 MHz, DMSOd_{6}) \delta 171,85, 150,83, 139,10, 136,22, 136,00, 126,05, 121,41, 118,64, 116,09, 113,73, 33,01, 22,07(2); IR (CHCl_{3}) 3311, 3021, 2970, 2928, 2868, 2223, 1613, 1583, 1518, 1492, 1448, 1403, 1341 cm^{-1}; HRMS (ES) M/z calculado para C_{13}H_{12} N_{4}O_{2}S 289,0759, encontrado 289,0744.
J = 6,95 Hz); ^{13}C RMN (75 MHz, DMSOd_{6}) \delta 171,85, 150,83, 139,10, 136,22, 136,00, 126,05, 121,41, 118,64, 116,09, 113,73, 33,01, 22,07(2); IR (CHCl_{3}) 3311, 3021, 2970, 2928, 2868, 2223, 1613, 1583, 1518, 1492, 1448, 1403, 1341 cm^{-1}; HRMS (ES) M/z calculado para C_{13}H_{12} N_{4}O_{2}S 289,0759, encontrado 289,0744.
Se combinaron
2-isopropil-5-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-carbonitrilo
(35,1 g, 122 mmol) e IPA (525 ml). Se agitó bajo N_{2} y se
calentó hasta 60ºC para disolverlos. Se añadió una disolución de
SnCl_{2} (70,0 g, 369 mmol, 3,0 eq.) en HCl 5M acuoso (525 ml)
gota a gota durante 30 min. Se calentó a reflujo la mezcla de
reacción (80-85ºC) durante 1 h hasta completarse por
HPLC (Zorbax SB C18 25 cm, 60:40/ACN:0,1% TFA en agua, 233 nm, 1,0
ml/min). Se enfrió la reacción hasta 50ºC. Se eliminó la mayoría del
disolvente a vacío. Se trató el residuo sólido acuoso (188 g) con
IPA (500 ml) y se calentó hasta 60-70ºC durante unos
cuantos minutos para formar una suspensión espesa homogénea. Se
enfrió la suspensión espesa hasta TA, después 0-5ºC
durante 1-2 h. Se aisló el producto por filtración
a vacío y se secó en un horno de vacío a 60ºC para proporcionar
45,9 g (128%) de producto bruto que estaba muy contaminado con
estaño residual. Se suspendió el producto bruto en HCl 1 N acuoso
(2,25 l) y se calentó a reflujo (95ºC) durante 1 h, tiempo durante
el cual se disolvió la mayoría de los sólidos. Se enfrió hasta TA,
se aisló el producto por filtración a vacío, se aclaró con HCl 1 N
acuoso, y se secó en un horno de vacío a 70ºC para proporcionar 34,5
g (97%) del compuesto del título como un sólido naranja/amarillo.
Análisis analítico: Sn (9,0%), H_{2}O (1,2%); ^{1}H RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,96 (sa, 1H), 10,15
(sa, 1H), 8,94 (sa, 2H), 7,10-6,95 (m, 2H),
6,93-6,82 (m, 2H), 3,10 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,28
(s, 3H), 1,26 (s, 3H); ^{13}C RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 164,42, 159,24, 158,94,
137,01, 128,58, 127,11, 125,09, 122,87, 120,14, 119,23, 32,41, 21,98
(2); IR (KBr) 3301, 3249, 2964, 1653, 1614, 1553, 1509 cm^{-1};
HRMS (ES) M/z calculado para C_{13}H_{15} N_{4}S 259,1017
(M+-Cl), encontrado 259,1010.
Se combinó dietilcetomalonato (50 g, 0,287 mol)
en etanol 3A (250 ml) y se añadió
N-metilhidroxilamina-HCl (23,9 g,
0,287 mol). Se añadió piridina (22,7 g, 0,287 mol) y se calentó a
reflujo (78ºC) la disolución homogénea incolora con agitación bajo
nitrógeno durante aproximadamente 2,5 horas antes de enfriarse hasta
temperatura ambiente. Se agitó a temperatura ambiente durante
aproximadamente 48 horas monitorizando mediante análisis de HPLC
(Zorbax RX C 18, 55%ACN/45% 0,1% TFA, 1 ml/min, 233 nm). Se
concentró la mezcla de reacción a vacío para dar un sólido blanco,
parecido a la cera, húmedo y se repartió entre 100 ml de EtOAc y 100
ml de H_{2}O. Se extrajo la fase acuosa con 3 x 100 ml partes de
EtOAc. Se combinaron las fases de EtOAc, se lavó con 100 ml de
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó hasta
obtener un aceite amarillo. Se absorbió el producto bruto sobre gel
de sílice 60 (Merck, 230-400 mallas) y se eluyó con
4 l de una disolución 9:1 de hexanos:EtOAc como eluyente. Se
evaporó el eluyente a vacío para proporcionar 56,3 g (rendimiento
del 96,6%) del compuesto del título como un aceite homogéneo
amarillo pálido; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,29
(m, 4H), 4,05 (s, 3H), 1,259 (t, 6H, J = 7,32 Hz); ^{13}C RMN (75
MHz, CDCl_{3}) \delta 159,9, 158,9, 143,3, 64,2, 62,3, 62,1,
13,7; IR (CHCl_{3}) 3029, 2986, 2944, 1744, 1605, 1329, 1301,
1264, 1237, 1103, 1043 cm^{-1}; UV (EtOH) \lambdamax 231 nm
(\varepsilon 8582); HRMS (ES) masa exacta calculada para
C_{8}H_{13} NO_{5} 203,0794, encontrada 203,0797. Análisis
calculado para C_{8}H_{13} NO_{5}: C, 47,29; H, 6,45; N,
6,89. Encontrado: C, 46,28; H, 6,36; N, 4,86.
Se disolvió una disolución de NaOEt en EtOH del
21% en peso (164 g, 0,507 mol) en etanol 2B-3 (331
ml) y se añadió 1,2-fenilendiamina (27,4 g, 0,253
mol). Se agitó la mezcla resultante, se dejó agitar a temperatura
ambiente durante aproximadamente 30 minutos, tiempo durante el cual
se disolvió todo el material sólido produciendo una disolución
ámbar oscura. Se añadió éster dietílico del ácido
2-metoxiimino-malónico (51,5 g,
0,253 mol). Se calentó la mezcla resultante hasta 70ºC y se agitó
bajo nitrógeno durante aproximadamente 4 horas monitorizando
mediante análisis de HPLC (Zorbax RX C 18, 55%ACN/45% 0,1% TFA, 1
ml/min, 233 nm). Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente. Se redujo el pH de la mezcla de reacción desde
11,6 hasta 1,2 mediante la adición de 700 ml de disolución acuosa
de HCl 1 N. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para eliminar
el etanol. Se filtró la suspensión espesa ámbar resultante a través
de un embudo de vidrio filtrante con capa porosa. Se recogió el
sólido y se aclaró con HCl 1 N acuoso y se secó a vacío a 50ºC para
proporcionar 42 g (rendimiento del 76%) del compuesto del título
como un sólido amarillo; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
11,1 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 7,22 (s, 4H), 3,86 (s, 3H); ^{13}C RMN
(75 MHz, CDCl_{3}) \delta 161,7, 159,4, 148,1, 128,5, 127,8,
125,8, 125,7, 122,8, 122,7, 63,1; IR (CHCl_{3}) 3062, 2970, 2902,
1704, 1656, 1606, 1505, 1414, 1058, 1043, 754 cm^{-1}; UV (EtOH)
\lambdamax 278 nm (\varepsilon 4623), 276 nm (\varepsilon
4618), 216 nm (\varepsilon 41495); HRMS (ES+) masa exacta
calculada para C_{10}H_{9} N_{3}O_{3} 242,0542, Encontrada
242,0553; Análisis calculado para C_{10}H_{9} N_{3}O_{3}: C,
54,79; H, 4,14; N, 19,17. Encontrado: C, 54,60; H, 4,15; N,
18,94.
Se humectó Pd/C al 10% (37,5 g) con ácido
acético glacial (HOAc, 3,75 l). Se añadió
3-(O-metil-oxima)-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2,3,4-triona
(150 g, 0,684 mol), y se sometió la mezcla resultante a
hidrogenación catalítica bajo H_{2} a 3,40 atm a temperatura
ambiente durante \sim 18 horas hasta completarse por HPLC. Se
eliminó el catalizador por filtración sobre papel/Hyflo de fibra de
vidrio y se aclaró con HOAc (2 l). Se concentró el filtrado a vacío
para obtener el producto bruto como un sólido parecido a la cera
ámbar. Se trató el sólido con acetato de etilo (EtOAc, 3 l) y se
calentó hasta 70ºC con agitación durante 1 hora. Se dejó enfriar la
suspensión hasta temperatura ambiente, después se forzó el
enfriamiento hasta 0ºC. Se aisló el producto por filtración y se
secó para proporcionar 109,9 g (84%) del compuesto del título:
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,48
(sa, 2H), 7,18 (m, 4H), 3,75 (s, 1H), \sim 3,5 (sa, 2H); ^{13}C
RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 167,9, 164,5,
129,2, 125,1, 122,2, 55,8, 55,7; IR (KBr) 3375, 3306, 3282, 3047,
2750, 1697, 1670, 1559, 1500, 1433, 1411, 1337, 1307, 1258, 1183
cm^{-1}; UV (EtOH) \lambdamax 217 nm (e 33772), 285 nm
(\varepsilon 3210); HRMS (ES+) masa exacta calculada para
C_{9}H_{9} N_{3}O_{2} 192,0773, encontrada 192,0768.
Se agitó
3-amino-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2,4-diona
(10,0 g, 52,3 mmol) como una suspensión espesa de color castaño en
THF (300 ml) a 0-3ºC bajo nitrógeno. Se añadió
trietilamina (8,00 ml, 57,0 mmol) en una porción. Se añadió gota a
gota cloruro de isobutirilo (6,00 ml, 57,0 mmol) manteniendo la
temperatura por debajo de 3ºC. Se agitó la suspensión espesa de
color amarillo claro resultante a 0-3ºC durante 3,5
horas hasta completarse la reacción por HPLC. Se añadió agua
desionizada (450 ml) durante 15-20 minutos,
manteniendo la temperatura del recipiente por debajo de 10ºC. Tras
agitar a 0-10ºC durante 1,5 horas, se aisló el
producto por filtración, se aclaró con 2:1/Agua:THF (50 ml) fría
(0-3ºC), después agua (50 ml). Se secó el sólido en
un horno de vacío a 50ºC para proporcionar 10,5 g (77%) del
compuesto del título: ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,7 (s, 2H), 8,15 (d, 1H),
7,2 (m, 4H), 4,7 (d, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,0 (s, 6H).
Se combinaron
N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-isobutiramida
(10,0 g, 38,3 mmol) y reactivo de Lawesson (23,2 g, 57,4 mmol) y se
agitó como una suspensión espesa en 1,2-dicloroetano
(DCE, 600 ml) bajo nitrógeno a 80ºC durante 5 horas hasta
completarse la reacción por HPLC. Se dejó enfriar la mezcla de
reacción de manera gradual hasta temperatura ambiente durante la
noche. Se aisló el producto por filtración, se aclaró con DCE (4 x
40 ml), después se secó en un horno de vacío a
50-60ºC durante la noche para proporcionar 7,96 g
(76%) del compuesto del título (peso y rendimiento corregidos para
DCE residual al 7,5% en peso mediante RMN de protón): ^{1}H RMN
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,97 (sa, 1H),
8,93 (sa, 1H), 7,06-6,90 (m, 3H),
6,51-6,74 (m, 1H), 3,11-2,97 (m,
1H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); ^{13}C RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 192,3, 163,0, 150,1, 141,6,
135,0, 131,1, 126,0, 124,1, 123,0, 119,2, 32,6, 22,3; IR (KBr) 3198,
3147, 2965, 1600, 1534, 1505, 1480, 1397, 1306, 1095, 1049
cm^{-1}; HRMS (ES+) masa exacta calculada para C_{13}H_{13}
N_{3}S_{2} 276,0629, encontrada 276,0613.
Se combinaron
2-amino-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
(3,75 g, 21,5 mmol),
1,4-difluoro-2-nitro-benceno
(2,33 ml, 21,5 mmol), e hidróxido de litio (1,03 g, 43,0 mmol) en
dimetilsulfóxido anhidro (50 ml), y se calentó a 55ºC durante
aproximadamente 5 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente, se
vertió dentro de un vaso de precipitados lleno con hielo/agua
desionizada (200 ml), y se agitó durante 30 minutos. Se aisló el
material precipitado mediante filtración por succión, se lavó el
sólido con diclorometano, y se secó a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título (0,618 g). Se añadió agua
desionizada y acetato de etilo al filtrado, y después se separó la
fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo muchas
veces, y después con diclorometano muchas veces. Después se lavó la
fase orgánica con agua desionizada (3X). Se combinaron los
productos lavados y se extrajeron otra vez con acetato de etilo. Se
lavaron las fases orgánicas con una disolución saturada de cloruro
de sodio, y después se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se
concentraron las fases orgánicas a presión reducida para obtener un
sólido oscuro. Tras triturar con metanol, se aisló el sólido
resultante mediante filtración por succión, se lavó con metanol, y
se secó a temperatura ambiente a presión reducida para proporcionar
el compuesto del título (4,422 g). Sólido total: 5,04 g (74,5%):
Espectro de masas (ES+, m/e): 314 (M+1); RMN (1H, 300 MHz,
CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,96 (s, 1H), 8,06-7,98
(m, 1H), 7,85-7,77 (m, 1H),
7,77-7,69 (m, 1H), 7,68-7,59 (m,
1H), 7,56-7,47 (m, 1H), 7,45-7,34
(m, 2H).
Se combinaron
2-(4-fluoro-2-nitro-fenilamino)-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
(5,04 g, 16,1 mmol) y cloruro de estaño (II) (9,15 g, 48,3 mmol) en
etanol absoluto y HCl 5 N (60 ml cada uno) y se sometió a reflujo la
suspensión durante 4 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura
ambiente, y se recogió el sólido de reacción mediante filtración
por succión, se lavó con etanol frío, y se secó a temperatura
ambiente a presión reducida para proporcionar un sólido (6,18 g).
Se llevó el sólido a metanol y después agua desionizada, y se aisló
el sólido mediante filtración por succión. Se secó el sólido durante
la noche a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título (5,00 g, 97,3%). Espectro de masas (APCI+, m/e): 284
(M+1-HCl); RMN (1H, 300 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 11,65 (s, 1H), 9,98
(s, 1H), 9,19-9,00 (m, 2H),
7,90-7,82 (m, 1H), 7,72-7,63 (m,
1H), 7,46-7,36 (m, 1H), 7,33-7,24
(m, 1H), 7,11-6,97 (m, 2H),
6,96-6,88 (m, 1H).
Se combinaron
2-amino-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
(3,48 g, 20,0 mmol),
1-fluoro-2-nitro-4-trifluorometilbenceno
(4,31 g, 20,0 mmol), e hidróxido de litio (0,958 g, 40,0 mmol) en
dimetilsulfóxido anhidro (50 ml), y se calentó a 55ºC durante 2
horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió dentro de un
vaso de precipitados lleno con hielo/agua desionizada (50 ml), y se
agitó durante 30 minutos. Se añadió agua desionizada y diclorometano
y después se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con
diclorometano muchas veces. Después se lavó la fase orgánica con
agua desionizada (3X). Se combinaron los productos lavados y se
extrajo otra vez con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con
una disolución saturada de cloruro de sodio, y se extrajeron otra
vez los productos lavados combinados con diclorometano. Se secó
(sulfato de sodio), se filtró, y se concentró la fase orgánica a
presión reducida para dar un residuo. Tras triturar el residuo con
metanol, se aisló el sólido resultante mediante filtración por
succión, se lavó con metanol, y se secó a temperatura ambiente a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título (4,61 g).
Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente de
acetato de etilo: diclorometano: hexano (0,25:5:5,
0-100% en hexano) para proporcionar el compuesto del
título (0,53 g). Sólido total: 5,14 g (70,8%). RMN (1H, 300 MHz,
CDCl_{3}), \delta (ppm): 10,26 (s, 1H),
8,63-8,56 (m, 1H), 7,93-7,85 (m,
1H), 7,84-7,75 (m, 2H), 7,64-7,45
(m, 3H).
Se combinaron
2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenilamino)-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
(5,14 g, 14,1 mmol) y cloruro de estaño (II) (8,05 g, 42,4 mmol) en
etanol absoluto y HCl 5 N (60 ml cada uno) y se sometió a reflujo
la suspensión durante 1,5 horas. Se enfrió la reacción hasta
temperatura ambiente. Se recogió el sólido de reacción mediante
filtración por succión, se lavó con etanol frío, y se secó a 40ºC a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título (5,083
g). Se aisló una segunda tanda de material a partir del filtrado
inicial y se secó a 40ºC a presión reducida para proporcionar el
compuesto del título (0,482 g). Sólido total: 5,20 g (94,6%).
Espectro de masas (APCI+, m/e): 334 (M+1-HCl); RMN
(1H, 300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 11,71
(s, 1H), 10,32 (s, 1H), 9,32-9,10 (m, 2H),
7,94-7,85 (m, 1H), 7,74-7,65 (m,
1H), 7,60-7,51 (m, 1H), 7,49-7,40
(m, 1H), 7,39-7,27 (m, 2H),
7,23-7,14 (m, 1H).
Se añadió gota a gota ácido nítrico fumante
(90%, 8,6 ml, 183 mmol) a una mezcla de
3-bromo-benzo[b]tiofeno
(39 g, 183 mmol) en TFA (100 ml) y diclorometano (400 ml) a 0ºC. La
reacción se volvió verdosa, después precipitados amarillos. A esta
mezcla de reacción, se añadió diclorometano (200 ml) y se agitó la
reacción a 0ºC durante 30 min. Después se vertió la reacción dentro
de hielo-agua (2 l). Se extrajo con diclorometano
(3x500 ml) y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La
evaporación proporcionó un sólido amarillo. Se trituró el sólido
amarillo resultante con dietil éter para proporcionar un sólido
amarillo. (Total: 34,8 g, 73%). Espectro de masas (m/e):
259(M+1); ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\deltappm: 7,70(tt, 2H), 8,04(d, 1H), 8,17(d,
1H). ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm: 112,5, 124,8, 126,9, 127,9, 131,3, 137,0, 137,2, 166,1.
Se combinaron
3-bromo-2-nitro-benzo[b]tiofeno
(33,0 g, 127,4 mmol), cianuro de cobre (17,1 g, 191,1 mmol) en DMF
(150 ml), se calentó hasta 120ºC durante tres horas. La reacción se
enfrió hasta TA, se vertió sobre hielo, después se filtró. Se lavó
la torta filtrada con diclorometano. Se separó la fase orgánica y se
secó sobre MgSO_{4}, se evaporó para proporcionar una disolución
en DMF. Se añadió agua (400 ml) y precipitó el sólido amarillo.
Tras filtración, se obtuvo un sólido más o menos pardo (23,5 g,
90%). Espectro de masas (m/e): 205 (M+1); ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 7,78(m, 2H),
8,04(d, 1H), 8,29(d, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 105,9, 112,1, 125,0,
125,2, 128,8, 131,2, 135,9, 137,8, 158,0.
Se combinaron en un matraz schlenk de 500 ml,
2-nitro-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
(5,8 g, 28,4 mmol) y Pd/C (3,0 g, 10% p/p, 2,84 mmol) en
1,2-dicloroetano (120 ml), se cargó la mezcla de
reacción con un globo de hidrógeno. Tras agitar durante la noche,
se liberó el hidrógeno, se eliminó el catalizador por filtración, y
se lavó el catalizador mediante 1,2-dicloroetano
varias veces. Se concentró para dar un residuo, que se purificó por
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, gradiente
(del 100% de hexano hasta el 100% de hexano:CH_{2}Cl_{2}:EtOAc=
50:50:2,5), se proporcionaron 3,6 g de un sólido más o menos pardo
del compuesto del título (rendimiento del 73%). Espectro de masas:
ES(+)(m/e): 175(M+1); ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}, ppm): \delta 7,81 (a, 2H),
7,65-7,62 (m, 1H), 7,28-7,24 (m,
2H), 7,11-7,01 (m, 1 H).
Se combinaron
2-amino-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
(2,25 g, 12,5 mmol),
2,4-difluoro-nitrobenceno (1,99 g,
12,5 mmol e hidróxido de litio (0,58 g, 25 mmol)) en 30 ml de DMSO y
se calentó hasta 50ºC, tras 4 horas, se enfrió la reacción hasta la
TA, y se vertió sobre hielo, Se agitó durante 30 min, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó el disolvente combinado con agua y
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentró para dar un
residuo, se trató con MeOH, se recogió el precipitado naranja
mediante filtración por succión para proporcionar el compuesto del
título, 2,15 g. Se concentró el filtrado y se purificó por
cromatografía de resolución rápida para proporcionar 0,22 g de
sólido naranja. Total 2,35 g, rendimiento 61%. Espectro de masas:
ES(+) (m/e): 314((M+1): ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 10,35 (a, 1H),
8,31-8,25 (m, 1H), 8,00-7,96 (m,
1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,53-7,37
(m, 3 H), 7,13-7,07 9m, 1H); ^{13}C RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 165,5 (d, J = 254,5
Hz), 156,2, 139,8 (d, J = 12,5 Hz), 135,9, 134,8, 132,2, 129,3 (d, J
= 11,7 Hz), 126,3, 125,2, 123,0, 120,4, 113,5, 110,4 (d, J = 24,0
Hz), 107,6 (d, J = 27,4 Hz), 92,9.
Se combinaron
2-(5-fluoro-2-nitro-fenilamino)-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
(2,15 g, 6,87 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidratado (4,65 g,
20,6 mmol) en un disolvente mixto de EtOH (25 ml) y HCl 5,0 N (25
ml), se calentó la suspensión a reflujo durante 3 horas, se enfrió
hasta TA. Por filtración por succión se obtienen 1,73 g del
compuesto del título (rendimiento del 78%) como un sólido amarillo.
Espectro de masas: ACPI (m/e): 284((M+1-HCl);
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,46
(a, 1H), 10,02 (a, 1H), 9,02 (a, 2H), 7,90-7,87 (m,
1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,46-7,40
(m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H),
7,12-6,94 (m, 2H),
6,85-6,81(m, 1H).
Se añadió una disolución de
3,3-dimetil-butiraldehído (20 g, 200
mmol) en EtOH (40 ml) gota a gota, una mezcla de azufre (6,4 g, 200
mmol), malononitrilo (13,2 g, 200 mmol) y trietilamina (14,3 ml, 100
mmol) en EtOH (400 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 20 minutos tras completarse la reacción, después
se sometió a reflujo durante 2 horas. Se enfrió, se concentró hasta
obtener una pasta. Se añadió dietil éter (200 ml) y HCl 2 N (200
ml). Se lavó la fase orgánica otra vez con HCl 2 N, se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno para
proporcionar el compuesto del título como cristales oscuros (16,9 g,
47%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (s, 9H), 4,60 (sa,
2H), 6,36 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sustituyó isovaleraldehído por
3,3-dimetil-butiraldehído y se usó
el procedimiento del ejemplo 99 para obtener el compuesto del
título como un sólido pardo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24
(d, 6H), 2,93 (septeto, 1H), 6,37 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sustituyó
2-ciclopentilacetaldehído por
3,3-dimetil-butiraldehído y se
sustituyó DMF por EtOH y se usó el procedimiento del ejemplo 99
para obtener el compuesto del título (16,1 g, 57%) como un sólido
amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,48-1,58 (m, 2H), 1,61-1,69 (m,
2H), 1,72-1,78 (m, 2H), 1,98-2,07
(m, 2H), 3,01 (m, 1H), 4,58 (sa, 2H), 6,38 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de
2-amino-5-terc-butil-tiofen-3-carbonitrilo
(16,9 g, 94 mmol) en THF (50 ml) a una mezcla de NaH lavado (a
partir de 6,76 g de dispersión en aceite mineral al 60%) en THF (200
ml) en un baño de agua a temperatura ambiente. Se agitó 15 minutos,
después se añadió una disolución de
2-fluoro-nitrobenceno (13,2 g, 94
mmol) en THF (50 ml) gota a gota. Se agitó durante la noche. Se
vertió la mezcla de reacción púrpura sobre HCl 6 N (400 ml). Se
extrajo la mezcla con dietil éter (400 ml). Se lavó la fase etérea
con HCl 2 N (400 ml), salmuera (250 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró para proporcionar una mezcla de
cristales en un residuo aceitoso oscuro. Se trituraron los
cristales con hexanos y se filtró para proporcionar el compuesto
del título como un polvo rojo (21,2 g, 75%) pf
85-90ºC: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (s,
9H), 6,81 (s, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 8,25
(d, 1H), 9,66 (sa, 1H).
\newpage
Mediante el procedimiento del ejemplo 102, se
prepararon y aislaron los siguientes compuestos como la base
libre:
Se añadió
5-terc-butil-2-(2-nitro-fenilamino)-tiofen-3-carbonitrilo
(21,2 g, 70 mmol) a una disolución de cloruro de estaño (II)
dihidratado (46,1 g, 209 mmol) en HCl concentrado (200 ml) y etanol
(600 ml). Se sometió a reflujo la mezcla durante 2 horas. Se
concentró la disolución hasta 200 ml y se añadió a agua (1 l). Se
filtró y lavó con agua, después hexanos para obtener el compuesto
del título como un polvo naranja (19,4 g): ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (s, 9H), 6,86 (d, 1H),
6,89 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,11 (t, 1H), 8,69 (s,
1H), 9,11 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,85 (s, 1H); EM (APCI) m/z
(intensidad relativa) 272 (100).
Mediante el procedimiento del ejemplo 105, se
prepararon y aislaron los siguientes compuestos como la base
libre:
Se combinaron
2-amino-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
(3,93 g, 22,6 mmol),
2,4,5-trifluoro-nitrobenceno (4,0
g, 22,6 mmol) en 30 ml de THF, se añadió hidruro de sodio (3,54 g,
88,5 mmol)) a modo de partes a 0\sim5ºC, tras la adición, se
agitó la reacción durante la noche a TA, se vertió la reacción sobre
agua helada (200 ml), se extrajo con diclorometano (3 X 50 ml), la
fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Se concentró para dar un residuo, se purificó por
cromatografía, gradiente de hexanos a hexano:CH_{2}Cl_{2}:
EtOAc = 5:5:0,5, se obtuvieron 1,71 g de un sólido rojo anaranjado
como el compuesto del título. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,34 (a, 1H),
8,41-8,35 (m, 1H), 7,96-7,94 (m,
1H), 7,85-7,79 (m, 1H), 7,64-7,61
(m, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H),
7,42-7,36 (m, 1H).
Se combinaron
2-(4,5-difluoro-2-nitro-fenilamino)-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
(2,03 g, 6,13 mmol) y cloruro de estaño (II) (3,49 g, 18,4 mmol) en
un disolvente mixto de EtOH (20 ml) y HCl 5,0 N (20 ml), se calentó
a reflujo la suspensión durante la noche, se enfrió hasta TA. Se
obtuvieron 2,05 g del compuesto del título como un sólido amarillo
mediante filtración por succión. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,56 (a, 1H), 10,06 (a,
1H), 9,14 (a, 2H), 7,96-7,85 (m, 1H),
7,71-7,64 (m, 1H), 7,49-7,42 (m,
1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,22-7,16
(m, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H).
Se combinaron
1,4-dicloro-2-nitro-benceno
(3,87 g, 20,13 mmol),
2-aminotiofen-3-carbonitrilo
(2,50 g, 20,13 mmol), y DMSO (25,0 ml). Se añadió hidróxido de
litio monohidratado (1,69 g, 40,27 mmol) todo de una vez y después
se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se
vertió la mezcla sobre cubitos de hielo y se agitó durante 1,5
horas. Se eliminó el precipitado naranja resultante por filtración a
vacío y después se secó a vacío para proporcionar 4,85 g (86%) del
compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z
= 279,1 (M+1).
Se suspendió
2-(4-cloro-2-nitro-fenilamino)-tiofen-3-carbonitrilo
(4,85 g, 17,35 mmol) en etanol (40,0 ml). Se disolvió cloruro de
estaño (II) dihidratado (11,75 g, 52,06 mmol) en HCl 5 N (40,0 ml) y
después se añadió a la suspensión. Se calentó a reflujo la reacción
durante 48 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente
y después se enfrió en una nevera durante 2 horas. Se recogió el
precipitado resultante por filtración a vacío y después se secó a
vacío para proporcionar 3,53 g (71%) del compuesto del título:
espectro de masas (pulverización iónica):
m/z = 250,0 (M+1).
m/z = 250,0 (M+1).
Se combinaron
2,4-difluoro-1-nitro-benceno
(5,24 g, 32,94 mmol),
2-aminotiofen-3-carbonitrilo
(4,09 g, 32,94 mmol), y DMSO (30,0 ml). Se añadió hidróxido de
litio monohidratado (2,76 g, 65,88 mmol) todo de una vez y después
se agitó la mezcla a 55ºC durante 22 horas. Se enfrió la mezcla
hasta temperatura ambiente y después se vertió sobre cubitos de
hielo. Se extrajo con acetato de etilo y después se lavó (salmuera),
se secó (sulfato de sodio), y se evaporó la fase orgánica para dar
un residuo. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando
hexanos/diclorometano (35:65) para proporcionar 3,89 g (45%) del
compuesto del título como un sólido rojo: espectro de masas
(pulverización iónica): m/z = 262,0 (M-1).
Se suspendió
2-(5-fluoro-2-nitro-fenilamino)-tiofen-3-carbonitrilo
(3,89 g, 14,78 mmol) en etanol (40,0 ml). Se disolvió cloruro de
estaño (II) dihidratado (10,00 g, 44,33 mmol) en HCl 5 N (40,0 ml) y
después se añadió a la suspensión. Se calentó a reflujo la reacción
durante 2,5 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente.
Se recogió el precipitado resultante por filtración a vacío y
después se secó a vacío para proporcionar 3,32 g (83%) del
compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z
= 234,1 (M+1).
Se combinaron
2-amino-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
(3,56 g, 20,5 mmol),
2-fluoro-nitrobenceno (2,88 g, 20,5
mmol) e hidróxido de litio (0,96 g, 41,0 mmol)) en 50 ml de DMSO y
se calentó hasta 50ºC, tras calentar durante la noche, se enfrió la
reacción hasta la TA, y se vertió sobre hielo, se agitó durante 30
min, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó el disolvente
combinado con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se
concentró para dar un residuo, se trató con MeOH, se recogió el
precipitado mediante filtración por succión. Se concentró el
filtrado y se purificó por cromatografía de resolución rápida para
proporcionar 5,0 g, rendimiento del 83%. Espectro de masas: ES(+)
(m/e): 296,0 ((M+1); ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,27 (s, 1H), 8,13 (dd,
1H, J = 1,7Hz, J = 8,3 Hz), 7,91-7,89 (m, 1H),
7,76-7,72 (m, 1H), 7,64-7,57 (m, 2
H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,36-7,32
(m, 2H).
Se combinaron
2-(2-nitro-fenilamino)-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
(5,0 g, 17,0 mmol) y cloruro de estaño (II) (9,65 g, 51,0 mmol) en
un disolvente mixto de EtOH (50 ml) y HCl 5,0 N (50 ml), se calentó
la suspensión a reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta TA. La
filtración por succión obtiene el compuesto del título 4,65 g
(rendimiento del 91%) como un sólido amarillo por espectro de masas:
ACPI (m/e): 266,0 ((M+1-HCl); ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,7 (a, 1H), 10,00 (a, 1H),
9,10 (a, 2H), 7,90-7,85 (m, 1H),
7,72-7,65 (m, 1H), 7,48-7,38 (m,
1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,22-6,98
(m, 4H).
Se añadió hidruro de sodio, dispersión en aceite
mineral al 60% (55,0 g x 60% = 33,0 g, 1,38 mol) a THF (950 ml) con
agitación a 0-5ºC bajo nitrógeno. Se añadió una
disolución de
2-amino-5-metil-tiofen-3-carbonitrilo
(95,0 g, 0,687 mol) y
1,2,4-trifluoro-5-nitro-benceno
(121,7 g, 0,687 mol) en THF (1325 ml) gota a gota durante
aproximadamente \sim 1 hora, manteniendo la temperatura por debajo
de 10ºC. Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y
se agitó durante 8-20 horas. Se enfrió hasta
10-15ºC y se añadió HCl 1 N acuoso (550 ml) gota a
gota durante 10-15 minutos para ajustar el pH hasta
7,0-7,2, manteniendo la temperatura del recipiente
por debajo de 15ºC. Se eliminó la mayoría de la parte orgánica a
presión reducida, y después se filtró y se aclaró con agua. Se secó
a 50-60ºC para obtener el producto bruto. Se
purificó por cromatografía de resolución rápida, eluyendo con
1:1/cloruro de metileno:heptano para proporcionar 89,1 g (44%) del
compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz;
DMSO-d_{6}) \delta 9,77 (sa, 1H), 8,33 (m, 1H),
7,09 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 2,47 (s, 3H). HRMS (ES) masa exacta M+H
calculada para C_{12}H_{7}F_{2} N_{3}O_{2}S 318,0125;
encontrada 318,0133.
Se añadieron
2-(4,5-difluoro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-tiofen-3-carbonitrilo
(94,0 g, 318 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidratado (225 g, 997
mmol) a etanol (1400 ml) y HCl 6 N acuoso (1400 ml) con agitación
bajo nitrógeno. Se calentó a reflujo suave
(86-87ºC) durante 3 horas, y después se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente. Se filtró, se aclaró con agua (3 x 250
ml) y se secó a 50-60ºC para proporcionar 95,7 g
(100%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,41 (sa, 1H), 9,84 (sa,
1H), 9,33 (sa, 1H), 8,93 (sa, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 2,28
(s, 3H). HRMS (ES) masa exacta M+H calculada para
C_{12}H_{9}F_{2} N_{3}S (base libre) 266,0563; encontrada
266,0555.
Se agitaron en un matraz de fondo redondo de
tres bocas de 500 ml,
2-amino-5-metil-tiofen-3-carbonitrilo
(124,11 g, 0,898 mol, 1 equiv.),
1,4-dicloro-2-nitro-benceno
(174,15 g, 0,907 mol, 1,01 equiv), y DMSO (1,6 l, 13 vol)) durante
15 min. (disolución oscura). Se cargó en una porción, LiOH H_{2}O
(75,37 g, 1,796 mol, 2 equiv). Comenzó la reacción exotérmica desde
20,4ºC hasta 25,5ºC durante 10 minutos. Tras 30 minutos la
temperatura alcanza 28,1ºC y a 1 hora 30,4ºC. Se colocó agua del
grifo en el baño alrededor del matraz para controlar la exotermia.
Se controló la HPLC a las 23 h, lo que mostró el 81,2% de producto
deseado. Se dejó continuar agitando a temperatura ambiente para una
mayor transformación de la reacción. Se controló la HPLC a las 39
h, lo que mostró el 83,5% de un producto. Se dejó agitar un total de
40 horas. Se enfrió con un baño de hielo/agua hasta 17ºC. Comenzó
el ajuste de pH añadiendo lentamente HCl 1 N (1020 ml) para alcanzar
pH=7,1. Se mantuvo la exotermia a 15-22ºC durante
la adición. El tratamiento incluye: verter la mezcla de reacción
dentro de un matraz de salida inferior de 22 l, aclarar con
CH_{2}Cl_{2} (5,6 l) y disolución de LiCl al 5% (3,6 l), agitar
aproximadamente 10 min., y dejar separarse las fases. La fase
inferior puede ser más oscura que la fase superior. Se extrajo de
nuevo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (1,5 l). Se combinaron las
fases orgánicas y se lavó con una disolución de LiCl al 5% (3 x 1,3
l). Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} (800 g) dejando
agitar durante 1 hora, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Peso =
376 g. Se extrajo de nuevo las fases acuosas combinadas con
CH_{2}Cl_{2} (0,5 l). Se comprobó la fase acuosa por HPLC \sim
2 ml fase acuosa en 15 ml de eluyente para el producto en fase
acuosa. Se lavó la fase orgánica con salmuera (2 x 500 ml) y
finalmente con LiCl al 5% (500 ml). Se secó durante el fin de semana
con NaSO_{4} (80 g). Se filtró y se añadió a otra fase orgánica.
Para realizar la cromatografía, se disolvió el material bruto en
cloruro de metileno (950 g) y se cargó en un lecho de gel de sílice
60 (2,8 kg prehumectado con heptano) sobre un embudo filtrante con
placa porosa. Algo de producto podría perderse sobre la torta de
sílice. Se aclaró el matraz y se añadió sobre la torta con
CH_{2}Cl_{2} (0,3 l) hasta que todo el precipitado se disolvió
y sobre la columna. Se eluyó con heptano (\sim 16 l), después
CH_{2}Cl_{2} en heptano al 25% (\sim8 l), después
CH_{2}Cl_{2} en heptano al 37,5% (\sim8 L), seguido de
CH_{2}Cl_{2} en heptano al 50% y CH_{2}Cl_{2} al 100%. Las
primeras fracciones podrían no contener nada de producto. Se
identificaron las fracciones mezcladas que contenían producto y se
redujeron por separado hasta que virtualmente todo el cloruro de
metileno se va dejando el producto en heptano, se enfrió hasta 0ºC
y se filtró. El análisis del filtrado mostró producto al 5%
mediante integración del área en %. Se combinaron las fracciones de
sólo producto y se evaporó hasta sequedad. Se añadió la torta a
partir de las fracciones mezcladas. Peso seco combinado = 197,4 g.
Porcentaje de área de HPLC = 97,0% RMN concuerda con el producto
deseado: Rendimiento del 74,8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron en un matraz de fondo redondo de
tres bocas de 12 l
2-(4-cloro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-tiofen-3-carbonitrilo
(204,9 g, 0,6976 mol, 1 equiv), EtOH 3 A (2 l), y HCl 6 N (2 l)
durante 10 min. Se cargó a la suspensión en una porción, cloruro de
estaño (II) (404,1 g, 2,131 mol, 3,06 equiv) y se calentó a reflujo
suave a 85ºC durante 3 horas. La HPLC a las 3 horas mostró material
de partida < al 0,4%. Se dejó enfriar la mezcla y se agitó
durante la noche. Durante el tratamiento hay una posibilidad de que
precipiten sales de estaño con el producto, no se enfrío tal como
en los ensayos de laboratorio, el tratamiento incluye: filtrar la
mezcla de reacción, aclarar con 1:1 EtOH 3A/HCl 6 N (2 x 500 ml) a
temperatura ambiente, aclarar con agua DI (2 x 50 ml), secar en
horno de vacío a 60ºC durante 2 días. Peso = 231,5 g, y análisis. Se
desechó alguna cantidad muy pequeña de precipitado que aparece en
el filtrado. La retirada de estaño en HCl 1 N caliente, implica
colocar 231,5 g del producto bruto amarillo en un matraz de 22 l,
añadir HCl 1 N (11. 6 l), calentar hasta 95ºC y mantener a esta
temperatura durante 1 hora, apagar el calentamiento y dejando
enfriar con una manto calentador colocado durante la noche. A la
mañana siguiente la temperatura es de 29ºC. Se eliminó el manto y se
sustituyó con un baño de agua y se enfrió hasta 22ºC y se filtró.
Se aclaró el matraz y se añadió a la torta con HCl 1 N (4 l) y
seguido de agua DI (4 l). Se pasó aire a través de la torta durante
10 minutos, se colocó en un horno de vacío a 60ºC durante 40 horas
(Nota: Sólo se perdió 1 gramo de peso durante las 16 horas finales
del tiempo de secado). El peso seco del compuesto del título es
200,4 g (95,7%). Se realizó análisis de estaño. RNM concuerda con
el producto. HPLC mostró el 98,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó en un matraz de fondo redondo de tres
bocas de 22 l, clorhidrato de
7-cloro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina
(199 g, 0,6629 mol, 1 equiv.), agua DI (6 l), y EtOH 3 A (2 l)
durante 15 min. Se cargó a la suspensión espesa en una porción,
carbonato de potasio en polvo (690,6 g, 4,997 mol, 7,54 equiv.), Se
agitó durante 10 min, después se calentó a reflujo suave a
84-85ºC. Tras 3 días, la HPLC mostró el 10,7% de
material de partida. Se mantuvo la reacción a reflujo durante otro
día. Tras 4 días, HPLC mostró que quedaba el 10,1% de material de
partida. Desde ahí, la reacción no avanza, se dejó la mezcla
enfriarse hasta 20-25ºC y se filtró y aclaró con
3:1 EtOH 3A/agua DI (1,2 l) y seguida de agua DI (1,2 l). Se secó el
sólido en el horno de vacío durante 48 horas a 50ºC. Tras 24 horas
el sólido todavía está perdiendo peso, peso seco = 157,6 g. HPLC el
85,2% de amida deseada, el 9,8% de material de partida de amidina.
La RMN mostró producto y otras resonancias. El rendimiento del
compuesto del título es 157,6 g (89,8%). Apareciendo en el filtrado
hay algo de una pequeña cantidad de precipitado. El filtrado,
aclarado con agua DI, y el secado proporciona el compuesto del
título como un peso seco = 1,45 g. HPLC del líquido madre mostró
que queda el 10,9% de producto deseado.
Se agitaron
7-cloro-2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-tiona
(59,1 g, 0,210 mol) y DMF (236,4 ml) bajo nitrógeno durante 15
minutos a temperatura ambiente. Se añadió carbonato de potasio en
polvo (61,1 g, 0,442 mol); Se agitó 15 minutos a temperatura
ambiente. Se añadió yodometano (26,2 ml, 0,421 mol) y se agitó 2,5
horas a temperatura ambiente. Se añadió MTBE (591 ml) y se agitó 15
minutos a temperatura ambiente. Se filtraron y aclararon los
sólidos con MTBE (59,1 ml). Se lavó el filtrado orgánico con agua (3
x 591 ml), después se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró a presión reducida para proporcionar 60,0 g (96,7%) de
producto bruto. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 2,22 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 6,47 (d, 1H), 6,57 (d, 1H),
6,86 (d, 1H), 6,97(dd, 1H), 8,09 (sa, 1H). ^{13}C RMN (100
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,24, 14,70, 120,58,
120,62, 121,67, 125,64, 127,51, 127,52, 127,77, 141,65, 142,16,
153,99, 165,48.
Se equipó un matraz Euro-Flask
de 3 bocas de 750 ml con una barra agitadora magnética, un septo con
termómetro, un embudo de adición, entrada de nitrógeno y baño de
refrigeración. Se cargó el matraz con compuesto
2-isopropil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]-azulen-10-tiona
(49,8 g, \sim0,181 mol, que contenía el 9,7% (% en peso) de 1,2
dicloroetano. No se tuvo en cuenta este hecho durante los cálculos
del número de equivalentes de los otros reactivos empleados en la
reacción) y DMF (249 ml, 5 volúmenes basándose en el material de
partida). Se dejó la mezcla resultante agitar a temperatura ambiente
durante 5 minutos para disolver todos los sólidos. Se añadió
K_{2}CO_{3} en polvo (325 mallas, 138,2 g, \sim0,381 mol,
\sim2,1 equiv.) al vaso de reacción y se agitó de manera continua
durante 5 minutos. Se cargó yoduro de metilo (22,5 ml, \sim0,362
mol, \sim2,0 equiv.) al embudo de adición, se añadió gota a gota a
la mezcla anterior durante 5 minutos. Se mantuvo la temperatura del
disolvente por debajo de 28,0ºC mediante la adición de agua del
grifo fría al baño de refrigeración. Se dejó agitar la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante otra hora. Se eliminó una
muestra de la mezcla de reacción, y se analizó mediante CCF (60/40
v/v hexanos/acetona, UV). Se descubrió que la mezcla de reacción no
contenía material de partida. Se añadió MTBE (500 ml, 10 vol.) a la
mezcla de reacción, y se agitó de manera continua 20 minutos. A
continuación, se filtró la mezcla y se aclararon los sólidos con
MTBE (250 ml, 5 vol.). Se transfirió el filtrado a un embudo de
decantación y se diluyó con agua desionizada (500 ml, 10 vol.).
Tras remover, se separaron las fases y se volvió a extraer la fase
acuosa con MTBE (250 ml, 5 vol.). Se combinaron las partes orgánicas
y se lavaron con agua desionizada (3 x 500 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. Se dejó
arrastrar a vacío el aceite naranja espeso resultante durante la
noche a temperatura ambiente. La cristalización del material
proporciona 45,17 gramos de sólido naranja-amarillo:
Se analizó el material bruto por HPLC usando el siguiente sistema:
Columna = Zorbax C-8, flujo = 1 ml/min., A = ACN, B
= 0,1% TFA acuoso, gradiente = 95% A/5% B a 5% A/95% B durante 10
minutos. Se mantuvo a 5/95 A/B durante 3 minutos, y se volvió a 95/5
A/B durante 2 minutos, temperatura de la columna = 30ºC, longitud
de onda = 250 nm. Usando el sistema de HPLC anterior, se sometió a
ensayo el material bruto y se descubrió que era puro al 97,1%:
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,19
(d, 6 H), 2,32 (s, 3 H), 2,99-3,02 (m, 1 H), 6,50
(d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,82-6,90 (m, 2 H), 8,10
(sa, 1 H). ^{13}C RMN (100 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 13,29, 22,88, 32,92, 119,85, 124,88, 127,19, 129,92,
132,94, 140,40, 142,17, 151,59, 164,42, 164,63. EM (80:20
MeOH:H_{2}O p/6,5 mM NH_{4}OAc). Calculado: 289,07. Encontrado:
ES+ 290,0. ES-288,0.
Se combinaron
2,4,5-trifluoro-nitrobenceno (5,00
g, 24,24 mmol),
2-aminotiofen-3-carbonitrilo
(3,51 g, 28,24 mmol), y THF anhidro (30,0 ml). Se enfrió la mezcla
hasta -10ºC y después se añadió lentamente NaH (2,26 g, 56,47 mmol,
dispersión en aceite mineral al 60%) mientras se mantenía la
temperatura inferior a 10ºC. Se calentó la mezcla hasta temperatura
ambiente tras completarse la adición de NaH. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 24 horas y después se vertió sobre
cubitos de hielo. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y
después se lavó (salmuera), se secó (sulfato de sodio), y se redujo
la fase orgánica a un residuo. Se purificó el residuo sobre gel de
sílice usando hexanos/diclorometano (35:65) para proporcionar 4,06 g
(51%) del compuesto del título como un sólido rojo: espectro de
masas (pulverización iónica): m/z = 280,0 (M-1).
Se suspendió
2-(4,5-difluoro-2-nitro-fenilamino)-tiofen-3-carbonitrilo
(4,02 g, 14,30 mmol) en etanol (40,0 ml). Se disolvió cloruro de
estaño (II) (8,14 g, 42,91 mmol) en HCl 5 N (40,0 ml) y después se
añadió a la suspensión. Se calentó a reflujo la reacción durante
5,5 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente: Se enfrió
la mezcla durante 16 horas en una nevera. Se recogió el precipitado
resultante por filtración a vacío y después se secó pasando vacío
sobre él para proporcionar 3,53 g (86%) del compuesto del título
como un sólido amarillo: espectro de masas (pulverización iónica):
m/z = 252,1 (M+1).
Se combinaron
(S)-1-bencil-3-(2-metilsulfanil-etil)-piperazina
(0,900 g, 3,59 mmol) y disolución de formaldehído al 37% (0,4 ml,
5,39 mmol) en cloruro de metileno (15 ml). Se agitó durante 10
minutos y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,05 g, 14,4
mmol). Se agitó otros 90 minutos y después se vertió la disolución
sobre una disolución de hidróxido de sodio 1 N. Se extrajo con
cloruro de metileno para proporcionar 0,947 g del producto bruto.
La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de
metileno:amoniaco 2 N/metanol (100:2), proporciona 0,906 g del
compuesto del título como un aceite incoloro; espectro de masas
(pulverización iónica): m/z = 265 (M+1).
Se añadió cloroformiato de
1-cloroetilo (0,24 ml, 2,2 mmol) gota a gota a una
disolución fría de
(S)-4-bencil-1-metil-2-(2-metilsulfanil-etil)-piperazina
(0,450 g, 1,7 mmol) en 1,2-dicloroetano (5,0 ml).
Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se evapora el
1,2-dicloroetano y se añaden 40 ml de metanol al
residuo. Esta disolución se sometió a reflujo durante 2 horas. La
evaporación del metanol proporciona el producto bruto. La
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de
metileno:amoniaco 2 N/metanol (90:10), proporciona 0,175 g del
compuesto del título como un aceite amarillo claro; espectro de
masas (pulverización iónica): m/z = 175 (M+1).
Se añadió tetrahidrofurano anhidro (4,5 l) a un
matraz de boca saliente de 10 l equipado con una varilla y paletas
agitadoras por aire, termómetro, y tubos de entrada y salida de
nitrógeno. Se purgó con gas nitrógeno seco (el tubo de entrada
tenía un extremo sinterizado para la máxima dispersión de gas) el
cuerpo del líquido durante 1 h, se añadió aducto de cloroformo de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0). Se
añadió fosfito de isopropilo (67,8 ml, 0,275 mol) en un lote a la
mezcla todavía bajo nitrógeno y se agitó. Tras 5 minutos, el color
se aclara desde púrpura hasta ámbar. Se añadió dibenciletilendiamina
(322,0 g, 1,34 mol) en un lote, seguido de la adición gota a gota
de
cis-1,4-diacetoxi-2-buteno
(214 ml, 1,34 mol) durante 15 minutos, se agitó bajo nitrógeno
durante 18 horas. Se eliminó el disolvente a vacío a 40ºC y se
disolvió el aceite residual en dietil éter (2,5 l) y se extrajo con
hidróxido de sodio 1 N acuoso (2 X 2 l). Se lavaron los extractos
acuosos principales con dietil éter (2X) y se basificó hasta pH 14
usando hidróxido de sodio acuoso 5 N y se extrajo con dietil éter
(3X). Se secaron los extractos etéreos principales sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad a vacío a 40ºC. La
purificación por cromatografía en sílice (1,17 kg) usando
metanol/éter al 1% (también puede usarse diclorometano) proporciona
un aceite amarillo pálido (377,35 g, 96%). El ^{1}H RMN y la
espectroscopía de masas concuerdan con el producto.
Se disolvió la mezcla de isómeros en acetato de
etilo (3670 ml) y se añadió a modo de partes a una disolución
caliente de (S)-(+)-ácido mandélico (385 g, 2 eq.) en acetato de
etilo (3850 ml), que empieza a 72ºC. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC
y se sembró con cristales (obtenidos a partir de una resolución
anterior). Se colocó la mezcla en el congelador (-20ºC) durante la
noche. Se raspó el sólido cristalino de los lados del matraz y se
dejó calentar la mezcla hasta 0ºC. Se aisló el sólido seco. Se secó
adicionalmente el material a vacío a temperatura ambiente. Sólido
blanco cristalino de la sal del ácido S-mandélico
del
(R)-1,4-dibencil-2-vinilpiperazina,
rendimiento = 252,6 g.
Se evaporó el filtrado hasta sequedad a vacío a
40ºC para dejar un aceite ámbar. Se disolvió el filtrado en
diclorometano (2 l) y se lavó la disolución con hidróxido de sodio
acuoso 1 N (2 l + 1 l), salmuera (1 l) y se secó sobre sulfato de
magnesio. Se filtró y se evaporó hasta sequedad a vacío a 45ºC para
proporcionar la base libre recuperada. Se secó adicionalmente a
vacío. Se extrajeron los líquidos acuosos con diclorometano para
recuperar adicionalmente cualquier base libre restante (207,6 g). La
HPLC quiral demostró que el material está constituido por una
proporción 85:15 de isómeros a favor del isómero requerido.
Se añadió ácido
(R)-(-)-mandélico (216 g, 1,42 mol) y acetato de
etilo (2,5 l) a un matraz de boca saliente de 10 litros equipado
con una varilla y paleta agitadoras por aire, termómetro y
refrigerador de agua y se calentó la suspensión hasta 60ºC. Se
añadió una disolución de base libre (207,6 g, 0,71 mol) en acetato
de etilo (500 ml) y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se
colocó en el congelador durante la noche (a 35ºC el sólido empieza
a precipitar). Se aisló el sólido cristalino por filtración y se
sacó seco. Se secó adicionalmente a vacío a temperatura ambiente
(290,34 g).
Se recristalizó a partir de acetato de etilo
caliente (2,3 l) a 70ºC. Se dejó enfriar esta disolución hasta
temperatura ambiente durante la noche tras sembrarla. La filtración
y el secado a vacío a temperatura ambiente proporciona la sal del
ácido (R)-mandélico del
(S)-1,4-dibencil-2-vinilpiperazina
a partir de la cual puede prepararse la base libre (225,44 g). La
HPLC quiral mostró: 98,74% + 1,26%: ^{1}H RMN,
(DMSO-d_{6}): \delta 7,20-7,35
(m, 10H); 5,75-5,90 (m, 1H);
5,15-5,30 (q, 2H); 3,85-3,95 (d,
1H); 3,40-3,45 (s, 2H); 3,00-3,10
(d, 1H); 2,80-2,90 (t, 1H);
2,55-2,60 (d, 3H); 1,95-2,10 (m,
3H).
Se combinaron la sal del ácido
(S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazin-mandélico
(200,0 g, 0,450 mol), agua (1 l), e hidróxido de sodio 5 N (112,5
ml, 0,562 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añadió MTBE (1 l) y se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua (2
x 1 l). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y
se concentró a vacío para proporcionar 131,2 g del compuesto del
título como un aceite (99,7%). ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,00 (ta, 1H), 2,07 (d, 2H),
2,56 (m, 1H), 2,58 (d, 2H), 2,84 (t, 1H), 3,02 (d, 1H), 3,49 (s,
2H), 3,91 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,81 (m, 1H), 7,27
(m, 10H). EM (ES+) M+H calculada para C_{20}H_{24} N_{2}
292,43; encontrada 293,10.
Se combinaron
(S)-1,4-dibencil-2-vinil-piperazina
(131,0 g, 0,448 mol) y THF (500 ml) a temperatura ambiente. Se
añadió una disolución en THF 0,5 M de
9-borabiciclo[3,3.1]nonano
(9-BBN) (985,5 ml, 0,493 mol) durante 20 minutos,
manteniendo la temperatura del recipiente por debajo de 25ºC. Se
agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante
16-18 horas. Se enfrió la disolución hasta
0-5ºC y se extinguió con NaOH 3 N (164,3 ml, 0,493
mol) durante 5-10 minutos. Se agitó a
0-5ºC durante 10-15 minutos y se
eliminó el baño refrigerante. Se añadió una disolución acuosa al
30% de peróxido de hidrógeno (160,2 ml, 1,57 mol) durante 1 hora,
manteniendo una temperatura de recipiente de
30-35ºC. Se agitó la mezcla resultante durante 1
hora y se diluyó con agua (1,31 l) y MTBE (1,31 l). Se separaron
las fases y se extrajo otra vez la fase acuosa con MTBE (655 ml). Se
combinaron las fases orgánicas y se lavó con agua (2 x 655 ml) y
salmuera (2 x 655 ml). Se secó la disolución de MTBE sobre sulfato
de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 169,1 g
de aceite bruto (teoría = 139,1 g). Se trató el producto bruto con
HCl 5 N (358 ml, 1,79 moles) y se agitó 5 minutos. Se añadió agua
(250 ml) y se agitó 15-20 minutos. Se añadió heptano
(1,31 l) y se agitó 5 minutos. Se separaron las fases y se extrajo
otra vez la fase acuosa con MTBE (655 ml). Se desecharon estos
extractos orgánicos y se añadió NaOH 5 N (403 ml, 2,02 moles) a la
porción acuosa. Se agitó 5 minutos después se diluyó con MTBE (1,31
l) y se separaron las fases. Se volvió a extraer la fase acuosa con
MTBE (655 ml). Se combinaron los extractos de MTBE y se lavó con
agua (655 ml), después se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y
se concentró a vacío para proporcionar 137,8 g (99,0%) del
compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,87 (m, 1H), 2,03 (m, 1H),
2,33 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,50 (d, 1H), 2,66 (d, 1H), 2,83 (m,
1H), 2,93 (m, 1H), 3,39 (d, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,88
(m, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,80 (sa, 1H), 7,26 (m,2H), 7,32 (m,
8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron hidruro de sodio (52,9 g, 1,32
moles) y THF (500 ml) y se enfrió la suspensión resultante hasta
0-5ºC. Se disolvió
(S)-2-(1,4-dibencil-piperazin-2-il)-etanol
(137,0 g, 0,441 mol) en THF (500 ml) y se añadió a la mezcla de
hidruro de sodio/THF durante 30 minutos, manteniendo una temperatura
de recipiente de 0-10ºC. Se agitó la mezcla a
0-10ºC durante 15-20 minutos,
después se añadió sulfato de dimetilo (55,6 g, 0,441 mol) durante 1
hora, manteniendo una temperatura de recipiente de
0-10ºC. Se eliminó el baño refrigerante y se dejó
calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante 1
hora. Se agitó otra hora a temperatura ambiente, se volvió a
enfriar hasta 0-10ºC, después se extinguió con
cloruro de amonio 1 N (863 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de
etilo (2 x 700 ml). Se combinaron los extractos de acetato de etilo
y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 2 l), se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para proporcionar
162,1 g de aceite. Se disolvió el aceite en heptano (900 ml) y se
añadió agua (450 ml). Mientras se agitaba, se añadió HCl 3 N hasta
un pH de 1-2. Se separaron las fases y se trató la
fase acuosa con sosa cáustica al 50% hasta un pH de
13-14. Se extrajo esta disolución acuosa con cloruro
de metileno (2 x 1 l), se combinaron los extractos orgánicos y se
secó sobre sulfato de magnesio. Se concentró a vacío para
proporcionar 136,3 g (93,3%) del compuesto del título. ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSOd_{6}) \delta 1,80 (m, 2H), 2,20 (ma, 2H, 1H),
2,41 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,60 (d, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,35 (ma,
2H, 1H), 2,40 (d, 1H), 2,52 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), EM (ES+)
calculada para C_{21}H_{28} N_{2} 324,47; encontrada
325,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(S)-1,4-dibencil-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(2,0 g, 6,2 mmol) en etanol (15 ml) en un vaso de hidrogenación
adecuado. Se añadió hidróxido de paladio (catalizador de Pearlman,
400 mg), se purgó el vaso con nitrógeno, después se aplicó presión
hasta 4,08 atm. Se calentó hasta 50ºC y se agitó vigorosamente
durante 18-24 horas. Se dejó enfriar la mezcla
hasta temperatura ambiente. Se eliminó el catalizador por filtración
y se aclaró con etanol (5 ml). Se concentró a vacío usando un baño
de 35ºC para proporcionar el compuesto del título (0,81 g, 91,1%).
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,41
(m, 2H), 2,12 (t, 1H), 2,43 (td, 1H), 2,53 (m, 2H, 1H), 2,63 (d,
1H), 2,72 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,34 (m, 2H).
Se disolvió éster
\beta-metílico del ácido
N-tBoc-L-aspártico
comercial (40 g, 0,16 mol) en diclorometano (800 ml); se enfrió
hasta 0ºC y se añadió éster metílico de
N-bencillglicina (28 g, 0,15 mol añadidos como una
disolución en 100 ml de diclorometano), seguido consecutivamente de
N,N-diisopropiletilamina (28 ml, 0,16 mol),
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDAC, 31 g, 0,16 mol), y 1-hidroxibenzotriazol (22
g, 0,16 mol). Se agitó a temperatura ambiente durante el fin de
semana y se concentró a vacío hasta obtener un aceite naranja. Se
repartió el aceite entre ácido clorhídrico 2 N y acetato de etilo;
se separó la fase acuosa y se extrajo con una segunda porción de
acetato de etilo. Se combinaron los extractos orgánicos, se
concentró a vacío, y se lavó con carbonato de potasio acuoso al 10%.
Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío para proporcionar 64 g (95%) del dipéptido deseado
como un residuo aceitoso.
Se disolvió el dipéptido bruto en 150 ml de
ácido trifluoroacético, se agitó a temperatura ambiente durante 1
h; después se eliminó el disolvente a vacío. Se tomó el residuo
resultante sobre 800 ml de amoniaco 2 N comercial en disolución de
metanol, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se
calentó la mezcla a 70ºC durante varias horas; después se enfrió
hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a vacío. Se
volvió a disolver el residuo en diclorometano, se eliminó por
filtración el precipitado resultante, y se concentró el filtrado a
vacío. Se aplicó el residuo a una columna de gel de sílice. Se eluyó
con una mezcla de amoniaco 2 N-metanol al 2% en
diclorometano para obtener 31,9 g (72%) del compuesto del título
como un aceite amarillo: espectro de masas (APCI): m/e 277,1
(M+1).
A una disolución de éster metílico del
ácido(S)-(4-bencil-3,6-dioxopiperazin-2-il)acético
a 0ºC (31,9 g, 0,12 mol) en tetrahidrofurano (1 l), se añadió
hidruro de litio y aluminio mediante canulación lenta (350 ml de
una disolución comercial 1,0 M en tetrahidrofurano). Se agitó a
temperatura ambiente durante la noche, se extinguió mediante la
adición cuidadosa sucesiva de 13,3 ml de agua, 13,3 ml de hidróxido
de sodio acuoso al 15%, y 39,9 ml de agua, todo el tiempo con
agitación vigorosa para garantizar la formación de un precipitado
fino. Se filtró a través de un embudo filtrante con placa porosa,
lavando los sólidos bien con tetrahidrofurano y diclorometano. Se
concentró a vacío para proporcionar 26,5 g de un residuo aceitoso,
se aplicó directamente a una columna de gel de sílice. Se eluyó con
una mezcla al 5% de amoniaco-metanol 7 N en
diclorometano, para obtener el producto deseado como un aceite
naranja que solidifica a vacío. Se llevó el sólido a acetonitrilo y
se sonicó durante unos cuantos minutos. Se filtró el precipitado
resultante para obtener 7,5 g (25%) del compuesto del título como
un sólido cristalino de tono blanco, pf 78,9-80,4ºC.
Se concentró el líquido madre para obtener 6,8 g (23%) de material
ligeramente menos puro como un sólido amorfo: espectro de masas
(ES): m/e 221,3 (M+1); rotación específica: -7,84.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(S)-(-)-2-(4-bencilpiperazin-2-il)etanol
(14,9 g, 67,6 mmol) en diclorometano (200 ml) se añadió dicarbonato
de di-terc-butilo (15,5 g, 71 mmol)
como una disolución en diclorometano (30 ml). Se agitó a
temperatura ambiente 4 h, se repartió entre bicarbonato acuoso
saturado y diclorometano y se extrajo la fase acuosa con
diclorometano adicional. Se combinaron los extractos orgánicos, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para
dar un residuo. Se aplicó el residuo a una columna de gel de
sílice, se eluyó con amoniaco 2 N-metanol al 5% en
diclorometano, para obtener el compuesto del título como un aceite
amarillo: espectro de masas (APCI): m/e 321,2 (M+1).
Utilizando una secuencia similar a la descrita
en los ejemplos 161 y 162, se combinaron éster
\beta-bencílico del ácido
N-tBoc-D-aspártico
con éster metílico de glicina para obtener el compuesto del título
como un aceite amarillo: espectro de masas (APCI): m/e 131,1
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(S)-1,4-dibencil-2-vinilpiperazina
(16,2 g, 55,5 mmol) en tetrahidrofurano (370 ml), se añadió
9-BBN (0,56 l de una disolución 0,5 M en
tetrahidrofurano) mediante un embudo de adición, se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió hasta 0ºC y se
trató con peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (195 ml), seguido de
hidróxido de sodio acuoso 3 N (195 ml). Se dejó alcanzar la
temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. Se vertió dentro un
embudo de decantación, se separó la fase orgánica y se eliminó el
disolvente a vacío. Se llevó el residuo a diclorometano, se añadió
agua y se recombinó con la fase orgánica de antes. Se vertió dentro
del embudo de decantación, se separó la fase orgánica y se extrajo
la fase acuosa con varias partes de diclorometano. Se combinaron
todas las fases orgánicas, se eliminó el disolvente a vacío. Se
llevó el residuo a 1 l de metanol, se añadieron 185 g de resina
SCX. Se filtró la suspensión a través de un embudo Büchner, lavando
bien con metanol. Para eluir el producto, se lavó la torta
rigurosamente con amoniaco-metanol 7 N al 50% en
diclorometano. Se concentró el filtrado a vacío para obtener el
compuesto del título (16,6 g, 96%) como un aceite pardo espeso:
espectro de masas (APCI): m/z = 311,2 (M+1).
Se combinaron una disolución de cloruro de
oxalilo (0,1,83 ml, 21,0 mmol) en diclorometano (20 ml) con una
disolución de dimetilsulfóxido (2,34 ml, 33,0 mmol) en diclorometano
(10 ml) a -78ºC y se agitó durante 15 minutos. Se añadió una
disolución de
(S)-2-(1,4-dibencilpiperazin-2-il)etanol
(0,60 g, 1,82 mmol) en diclorometano (10 ml) a -78ºC mediante una
cánula. Se agitó a -78ºC durante una hora, se añadió trietilamina
(10,5 ml, 75,0 mmol) y se calentó hasta temperatura ambiente
durante la noche. Se diluyó la mezcla con bicarbonato sódico acuoso
saturado y se extrajo tres veces con diclorometano. Se combinaron
las fases orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró
a presión reducida. Se purificó mediante cromatografía de resolución
rápida, eluyendo con un gradiente escalonado que empieza con
diclorometano que va hasta el 6% de amoniaco metanol 2 N en
diclorometano para obtener el compuesto del título (3,66 g, 11,9
mmol, 79%) como un aceite pardo: espectro de masas (APCI): m/z =
309,4 (M+1).
Se disolvió
(S)-2-(1,4-dibencilpiperazin-2-il)etanol
(11,7 g, 0,038 mol) en 380 ml de etanol, se añadió paladio sobre
carbono al 10% (3,7 g de reactivo humectante, del 50% en peso) como
una suspensión en unos cuantos ml de etanol. Se añadió formiato de
amonio en exceso (16,8 g, 0,27 mol) todo de una vez. Se calentó a
reflujo durante 5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se
filtró a través de una almohadilla de celita, lavando bien con
etanol. Concentrar el filtrado a vacío para proporcionar el
compuesto del título (5 g, cuantitativo) como un residuo turbio. Se
usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional:
espectro de masas (APCI): m/z = 131,1 (M+1).
Se disolvió
(S)-2-piperazin-2-il-etanol
(4 g, 30,7 mmol) en 150 ml de diclorometano, se añadieron unos
cuantos ml de etanol para disolver el material. Se añadió
dicarbonato de di-terc-butilo (28 g,
0,13 mol) en dos partes, al principio y de nuevo tras agitar a
temperatura ambiente durante 4 h. Se vertió la mezcla sobre
bicarbonato sódico acuoso saturado, se extrajo con diclorometano.
Se combinaron los extractos orgánicos, se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró, y se concentró el filtrado a vacío para dar un
residuo. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice se
eluyó con un gradiente escalonado de
amoniaco-metanol 2 N al 2% en diclorometano, al 4%
y al 6% para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo
que solidifica dejándolo reposar: espectro de masas (FAB): m/z =
331,20.
Se combinó una disolución de cloruro de oxalilo
(0,238 ml, 2,72 mmol) en diclorometano (25 ml) con dimetilsulfóxido
(0,322 ml, 4,54 mmol) a -78ºC y se agitó. Tras 15 minutos, se añadió
una disolución de éster
di-terc-butílico del ácido
(S)-2-(2-hidroxietil)piperazin-1,4-dicarboxílico
(0,60 g, 1,82 mmol) en diclorometano a -78ºC mediante una cánula y
se agitó a -78ºC. Tras una hora, se añadió trietilamina (1,27 ml,
9,08 mmol) y se calentó hasta temperatura ambiente durante la
noche. Se diluyó la mezcla con bicarbonato sódico acuoso saturado y
se extrajo tres veces con diclorometano. Se combinaron las fases
orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión
reducida para proporcionar el compuesto del título: espectro de
masas (APCI): m/z = 129,1 (M+1-2BOC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (0,675 g, 16,9 mmol)
en partes a una disolución de éster
di-terc-butílico del ácido
(S)-2-(2-hidroxietil)piperazin-1,4-dicarboxílico
(3,72 g, 11,3 mmol) a 0ºC en tetrahidrofurano (50 ml) y se agitó.
Tras 20 minutos, se añadió yoduro de metilo (1,4 ml, 22,5 mmol) gota
a gota. Se dejó a la mezcla alcanzar temperatura ambiente durante
la noche, se diluyó con cloruro de amonio saturado y se extrajo tres
veces con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se
secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se
purificó por cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un
gradiente escalonado que empieza con diclorometano hasta amoniaco 2
N-metanol al 7% en diclorometano para obtener el
éster di-terc-butílico del ácido
2-(2-metoxietil)-piperazin-1,4-dicarboxílico.
Al material anterior en diclorometano (50 ml) se
añadió ácido trifluoroacético (15 ml) a 0ºC y se agitó. Tras 30
minutos, se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se
agitó. Tras 1 h, se eliminó el disolvente a vacío para proporcionar
un aceite amarillo oro. Se diluyó el residuo con metanol y se aplicó
a una columna de 30 g de SCX. Se lavó la columna con metanol, se
eluyó con amoniaco 2 N en metanol para obtener el compuesto del
título como un aceite incoloro, espeso (1,13 g, 7,84 mmol, 89%):
espectro de masas (APCI): m/z = 145,2 (M+1).
A una disolución de éster
terc-butílico del ácido
(S)-4-bencil-2-(2-hidroxietil)piperazin-1-carboxílico
(4,87 g, 15,2 mmol) en diclorometano (200 ml), se añadió piridina
(1,84 ml, 22,8 mmol) seguida de cloruro de metansulfonilo (1,29 ml,
16,7 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche,
después se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado. Se
extrajo tres veces con diclorometano; se secaron los extractos
orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró a vacío para proporcionar un residuo pardo. Se volvió a
disolver el residuo en diclorometano y se aplicó a un tapón de gel
de sílice. Se lavó el tapón con amoniaco metanol 2 N al 5% en
diclorometano para obtener el éster terc-butílico
del ácido
(S)-4-bencil-2-(2-metansulfoniloxietil)piperazin-1-carboxílico
(3,74 g, 62%) como un aceite espeso
amarillo-pardo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron éster
terc-butílico del ácido
(S)-4-bencil-2-(2-metansulfoniloxietil)piperazin-1-carboxílico
(2,82 g, 7,08 mmol), yoduro de sodio (0,106 g, 0,708 mmol), y fenol
(3,33 g, 35,4 mmol) en dimetilformamida (40 ml) y se agitó a 100ºC
durante 20 horas. Se diluyó la mezcla con bicarbonato sódico acuoso
saturado y se extrajo tres veces con diclorometano. Se combinaron
las fases orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró
a presión reducida. Se purificó por cromatografía de resolución
rápida, eluyendo con un gradiente escalonado (del diclorometano al
100% a de amoniaco 2 N-metanol al 5% en
diclorometano) para obtener el éster terc-butílico
del ácido
(S)-4-bencil-2-(2-fenoxietil)piperazin-1-carboxílico
(0,703 g, 25%): espectro de masas (APCI): m/z = 397,2 (M+1).
Se combinó el material anterior (0,890 g, 2,24
mmol), paladio sobre carbono (0,090 g, 10%), y formiato de amonio
(0,707 g, 11,22 mmol) en etanol (20 ml) y se calentó a reflujo
durante 8 horas. Se enfrió, se filtró y se evaporó la mezcla para
proporcionar el éster terc-butílico del ácido
(S)-2-(2-fenoxietil)piperazin-1-carboxílico
(0,639 g, 93%): espectro de masas (APCI): m/z = 307,2 (M+1).
Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) al
material anterior (0,626 g, 2,04 mmol) en diclorometano (10 ml) a
0ºC y se agitó. Tras 1 hora, se calentó la mezcla hasta temperatura
ambiente y se agitó durante dos horas, después se evaporó. Se
diluyó la mezcla con hidróxido de sodio 1 N y se extrajo tres veces
con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró a presión reducida proporciona el
compuesto del título (0,334 g, 79%): espectro de masas (APCI): m/z =
207,1 (M+1).
Se añadió hidruro de sodio (0,558 g, 14,0 mmol)
en partes al éster di-terc-butílico
del ácido
(S)-2-(2-hidroxietil)piperazin-1,4-dicarboxílico
(3,075 g, 9,31 mmol) en dimetilformamida (60 ml) y se agitó durante
15 minutos. Se enfrió hasta 0ºC y se añadió yoduro de etilo (1,5
ml, 18,6 mmol) gota a gota y se agitó a 0ºC. Tras 30 minutos se
calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante la
noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó la fase
orgánica seis veces con salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio y
se concentró a presión reducida para proporcionar éster
di-terc-butílico del ácido
(S)-2-(2-etoxietil)-piperazin-1,4-dicarboxílico
(3,17 g, 95%) como un aceite amarillo.
Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) al
material anterior (0,350 g, 0,976 mmol) en diclorometano (6 ml) a
0ºC y se agitó durante 30 minutos. Se calentó la mezcla hasta
temperatura ambiente y se agitó durante dos horas, después se
evaporó para dar un aceite amarillo. Se diluyó la mezcla con metanol
y se aplicó a una columna de 5 g de SCX. Se eluyó con metanol y
después amoniaco en metanol 2 N para obtener el compuesto del título
(144 mg, 94%) como un aceite: espectro de masas (APCI): m/z = 159,2
(M+1).
Se añadió bromuro de metilmagnesio (3,61 ml,
10,8 mmol, disolución 3M en dietil éter) a una disolución del éster
di-terc-butílico del ácido
2-(2-oxoetil)piperazin-1,4-dicarboxílico
(3,036 g, 9,84 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC. Se calentó
la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Se
diluyó la mezcla con cloruro de amonio saturado y se extrajo tres
veces con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se
secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para
proporcionar di-terc-butílico del
ácido
2(S)-(2(S)-hidroxipropil)piperazin-1,4-dicarboxílico
y di-terc-butílico del ácido
2(S)-(2(R)-hidroxipropil)piperazin-1,4-dicarboxílico
(3,37 g, 99%) como un sólido aceitoso amarillo: espectro de masas
(APCI): m/z = 245,2 (M+1-BOC).
Al material anterior (3,35 g, 9,73 mmol) en
dimetilformamida (70 ml), se añadió hidruro de sodio (0,583 g, 14,6
mmol) en partes, se agitó durante 15 minutos y se enfrió hasta 0ºC.
Se añadió yoduro de metilo (1,21 ml, 19,5 mmol) gota a gota y se
agitó a 0ºC. Tras 30 minutos, se calentó la mezcla hasta temperatura
ambiente y se agitó durante la noche. Se diluyó la mezcla con
acetato de etilo y se lavó la fase orgánica seis veces con
salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión
reducida. Se purificó por cromatografía de resolución rápida,
eluyendo con un gradiente escalonado (de diclorometano al 100% a
amoniaco 2 N-metanol al 3% en diclorometano) para
obtener el éster di-terc-butílico
del ácido
2(S)-(2(S)-metoxipropil)piperazin-1,4-dicarboxílico
y el éster di-terc-butílico del
ácido
2(S)-(2(R)-metoxipropil)piperazin-1,4-dicarboxílico
(mezcla de diastereoisómeros) (2,67 g, 77%) como un aceite
amarillo.
Se añadió ácido trifluoroacético (15 ml) al
material anterior (65 g, 7,39 mmol) en diclorometano (45 ml) a 0ºC
y se agitó durante 30 minutos. Se calentó la mezcla hasta
temperatura ambiente y se agitó durante seis horas, después se
evaporó para dar un aceite amarillo. Se diluyó la mezcla con metanol
y se aplicó a una columna de 30 g de SCX. Se lavó con metanol y
eluyó con amoniaco 2 N en metanol para obtener los compuestos del
título (mezcla de diastereoisómeros) (1,06 g, 91%) como un aceite
pardo espeso: espectro de masas (APCI): m/z = 159,2 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del éster
di-terc-butílico del ácido
2(S)-(2(S)-hidroxipropil)
piperazin-1,4-dicarboxílico y del
éster di-terc-butílico del ácido
2(S)-(2(R)-hidroxipropil)piperazin-1,4-dicarboxílico
(5,11 g, 14,8 mmol) en diclorometano (100 ml) agitando a 0ºC, se
añadió ácido trifluoroacético (25 ml). Se calentó la mezcla hasta
temperatura ambiente y se agitó. Tras 18 horas se evaporó para dar
un aceite amarillo. Se diluyó la mezcla con metanol y se aplicó a
una columna de 60 g de SCX. Se lavó con metanol y se eluyó con
amoniaco 2 N en metanol para obtener el compuesto del título
(mezcla de diastereoisómeros) como un aceite (1,932 g, 90%):
espectro de masas (APCI): m/z = 145,1 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de oxalilo (2,52 ml, 28,9
mmol) a una disolución de dimetilsulfóxido (3,42 ml, 48,2 mmol) en
diclorometano (130 ml) a -78ºC. Tras 15 minutos a -78ºC, se añadió
el éster di-terc-butílico del ácido
(S)-2-(2-hidroxipropil)piperazin-1,4-dicarboxílico
(6,64 g, 19,3 mmol) en diclorometano (20 ml). Se agitó la mezcla
durante 1 hora a -78ºC, se añadió trietilamina (13,4 ml, 96,4 mmol)
y se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó
la mezcla con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo tres
veces con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas, se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se
purificó por cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un
gradiente escalonado (de diclorometano al 100% a amoniaco 2
N-metanol al 5% en diclorometano), para obtener el
éster di-terc-butílico del ácido
(S)-2-(2-oxo-propil)-piperazin-1,4-dicarboxílico
(5,77 g, 87%): espectro de masas (APCI): m/z = 143,1
(M+1-2BOC).
A una disolución del aldehído anterior (0,263 g,
0,768 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC, se añadió bromuro de
metilmagnesio (0,28 ml, 0,845 mmol, disolución 3M en dietil éter).
Se calentó a reflujo la mezcla y se agitó durante la noche. Se
diluyó la mezcla con cloruro de amonio saturado y se extrajo tres
veces con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se
secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para
obtener el éster di-terc-butílico
del ácido
(S)-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1,4-dicarboxílico
(0,258 g, 0,720 mmol, 94%): espectro de masas (APCI): m/z = 359,3
(M+1). Al material anterior (4,3 g, 12,0 mmol) en diclorometano
(100 ml) a 0ºC, se añadió ácido trifluoroacético (25 ml) y se agitó
durante 1 hora. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente, se
agitó durante la noche, y se evaporó hasta obtener un aceite pardo.
Se diluyó la mezcla con metanol y se aplico a una columna de 60 g de
SCX. Se lavó con metanol y se eluyó con amoniaco 2 N en metanol
para obtener el compuesto del título (1,9 g, 100%): espectro de
masas (APCI): m/z = 159,2 (M+1).
A una disolución del éster
terc-butílico del ácido
(S)-4-bencil-2-(2-hidroxietil)piperazin-1-carboxílico
(4,87 g, 15,2 mmol) en diclorometano (200 ml), se añadió piridina
(1,84 ml, 22,8 mmol) seguido de cloruro de metansulfonilo (1,29 ml,
16,7 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se
diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado. Se extrajo tres
veces con diclorometano, se secaron los extractos orgánicos
combinados sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío
para proporcionar un residuo pardo. Se volvió a disolver el residuo
en diclorometano y se aplicó a un tapón de gel de sílice. Se lavó el
tapón con amoniaco 2 N metanol al 5% en diclorometano para obtener
el éster terc-butílico del ácido
(S)-4-bencil-2-(2-metansulfoniloxietil)piperazin-1-carboxílico
(3,74 g, 62%) como un aceite espeso
amarillo-pardo.
Se combinó hidruro de potasio (9,6 g, 84 mmol,
35%) y tiofenol (9,6 ml, 93,3 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) a
0ºC, se calentó hasta temperatura ambiente durante 25 minutos. Se
enfrió la mezcla otra vez hasta 0ºC y se añadió el mesilato
anterior (3,72 g, 9,33 mmol) como una disolución en tetrahidrofurano
(50 ml); se agitó la mezcla durante la noche a temperatura
ambiente. Se diluyó la mezcla con bicarbonato sódico acuoso saturado
y se extrajo tres veces con diclorometano. Se combinaron las fases
orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión
reducida. Se purificó por cromatografía de resolución rápida,
eluyendo con un gradiente escalonado que empieza con diclorometano
que va hasta amoniaco 2 N-metanol al 5% en
diclorometano, para obtener el éster terc-butílico
del ácido
(S)-4-bencil-2-(2-fenilsulfaniletil)piperazin-1-carboxílico
(2,46 g, 64%) como un aceite amarillo. Espectro de masas (APCI):
m/z = 413,2 (M+1).
Se combinaron cloroformiato de cloroetilo (1,16
ml, 10,7 mmol) y el material anterior (2,01 g, 4,87 mmol) en
dicloroetano (30 ml) a 0ºC, y se calentó a reflujo durante la noche.
Se evaporó la mezcla, se diluyó con metanol, se calentó a reflujo
durante 2 horas, y se evaporó. Se diluyó la mezcla con metanol y se
aplicó a una columna de 10 g de SCX. Se lavó la columna con
metanol, se eluyó con amoniaco 2 N-metanol al 2%, 2
N al 5% y al 100% en diclorometano para obtener el compuesto del
título (0,470 g, 43%) como un aceite: espectro de masas (APCI): m/z
= 223,1(M+1).
Se añadió DMSO anhidro (3,57 ml, 50,25 mmol) en
diclorometano anhidro (68,0 ml). Se enfrió hasta -78ºC y se agitó.
Se añadió cloruro de oxalilo (2M en diclorometano, 12,06 ml, 24,125
mmol) gota a gota. Se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió
(1,4-dibencil-piperazin-2-il)-etanol
(6,241 g, 20,1 mmol) en diclorometano (12,0 ml) y se agitó. Tras 1
hora, se añadió trietilamina (14,01 ml, 100,5 mmol) y se agitó
durante otra hora. Se dejó calentar la mezcla de reacción de manera
gradual hasta temperatura ambiente. Se añadió cloruro de amonio
saturado (200 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo
tres veces. Se combinó la disolución orgánica, se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida para
proporcionar residuo bruto. Se purificó el residuo por
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con amoniaco 2M en
metanol:diclorometano (5:95) para proporcionar el compuesto del
título: espectro de masas (m/e): 309,03 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió LiHMDS (1M en THF, 21,38 ml, 21,38
mmol) a cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (7,329 g,
21,38 mmol) en THF (51,0 ml) mediante una jeringa a 0ºC y se agitó.
Tras 30 minutos, se añadió
(S)-(1,4-dibencil-piperazin-2-il)-acetaldehído
(4,71 g, 15,27 mmol) en THF (51,0 ml) mediante una jeringa. Se
eliminó el baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente. Tras 4
horas, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces.
Se combinó la disolución orgánica, se secó sobre sulfato de sodio,
se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar
residuo bruto. Se purificó el residuo por cromatografía de
resolución rápida, eluyendo con acetato de etilo:hexano (40:60)
para proporcionar el compuesto del título: espectro de masas (m/e):
337,18 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Pd(OH)_{2}/C al 20%
(2,15 g) a
(S)-1,4-dibencil-2-(3-metoxi-alil)-piperazina
(3,382 g, 10,05 mmol) en etanol (100 ml) y bajo atmósfera de
hidrógeno a 40ºC durante la noche. Se filtró para proporcionar el
compuesto del título: espectro de masas (m/e): 159,1 (M+1).
\newpage
Se calentó una mezcla del éster
di-terc-butílico del ácido
(S)-2-(2-oxoetil)-piperazin-1,4-dicarboxílico
(1,38 g, 4,21 mmol) y (carbetoximetilen)trifenilfosforano
(1,87 g, 5,38 mmol) en THF (17 ml) a reflujo durante 4 h. Se
concentró la mezcla a presión reducida y se purificó por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos del
20% al 50%. Se combinaron las fracciones purificadas, se concentró a
presión reducida, se obtuvo azeótropo con CH_{2}Cl_{2}/hexanos
(1:2) y se colocó a vacío para proporcionar el compuesto del
título: alquitrán amarillo (0,961 g), espectro de masas (m/e):
416,09 (M+NH_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se evacuó y cargó alternativamente con H_{2}
(3x) una suspensión del éster
di-terc-butílico del ácido
(S)-2-(3-etoxicarbonilalil)-piperazin-1,4-dicarboxílico
(0,757 g, 1,89 mmol) y Pd/C al 10% (0,198 g) en dicloroetano 2
días. Se filtró la mezcla a través de un lecho de celita lavando
con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), EtOH (50 ml), CH_{2}Cl_{2} (50
ml), EtOH (50 ml). Se concentró el sobrenadante a presión reducida
y se colocó a vacío para proporcionar el compuesto del título:
sólido amarillo (0,747 g), espectro de masas (m/e):401,10 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución del éster
di-terc-butílico del ácido
(S)-2-(3-etoxicarbonilpropil)-piperazin-1,4-dicarboxílico
(0,739 g, 1,84 mmol) en MeOH, se añadió NaOH 1,0 N (2,13 ml) y se
continuó agitando durante la noche. Se concentró la mezcla a
presión reducida, se diluyó con H_{2}O (40 ml) y se lavó con
Et_{2}O (3 x 30 ml). Se acidificó la fase acuosa con NaHSO_{4}
al 10% (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se secó la fase
orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró a presión
reducida y se colocó el residuo a vacío para proporcionar el
compuesto del título: sólido blanco (0,618 g), espectro de masas
(m/e):373,07 (M+H).
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Dentro de una disolución agitada del éster
di-terc-butílico del ácido
(S)-2-(3-carboxipropil)-piperazin-1,4-dicarboxílico
(0,596 g, 1,60 mmol) en THF se añadió BH_{3} 1,0 M en THF (3,2
ml, 3,20 mmol) y se continuó agitando durante la noche. Se
concentró la mezcla a presión reducida, se diluyó con H_{2}O (30
ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se secaron las fases
orgánicas con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión
reducida, se obtuvo azeótropo del residuo con
CH_{2}Cl_{2}/hexanos (1:2) y se colocó el residuo a vacío para
proporcionar el compuesto del título: sólido incoloro (0,604 g),
espectro de masas (m/e):359,12 (M+H).
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Dentro de una disolución agitada, a temperatura
ambiente del éster di-terc-butílico
del ácido
(S)-2-(4-hidroxibutil)-piperazin-1,4-dicarboxílico
(0,344 g, 0,95 mmol), y MeI (0,179 ml, 2,87 mmol) en DMF (5 ml) se
añadió NaH (0,042 g, 1,05 mmol, al 20% en aceite mineral). Se agitó
durante la noche. Se diluyó la mezcla con salmuera al 75% (50 ml) y
se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se concentraron las fases
orgánicas a presión reducida, se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó
con salmuera al 75% (5 x 25 ml). Se secó la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, y se filtró. Se concentró la mezcla a presión
reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo
con EtOAc en hexanos del 20% al 98%. Se combinaron las fracciones
purificadas, se concentró a presión reducida y se colocó a vacío
para proporcionar el compuesto del título: alquitrán amarillo (0,209
g), espectro de masas (m/e):373,13 (M+H).
Dentro de una disolución agitada, a temperatura
ambiente del éster di-terc-butílico
del ácido
(S)-2-(4-metoxibutil)-piperazin-1,4-dicarboxílico
(0,198 g, 0,53 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,6 ml), se añadió TFA
(2,6 ml) y se agitó durante 2 h. Se concentró la mezcla a presión
reducida, se diluyó con H_{2}O y se cargó en una columna de SCX
(10 g). Se lavó la resina con H_{2}O (3 x 100 ml), MeOH (3 x 100
ml) y se eluyó el producto con NH_{3} 2M en MeOH (3 x 100 ml). Se
concentraron las fracciones purificadas a presión reducida y se
obtuvo el azeótropo del residuo con CH_{2}Cl_{2}/hexanos (1:2).
Se colocó el residuo a vacío para proporcionar el compuesto del
título: cristales naranjas (0,093 g), espectro de masas (m/e):173,4
(M+H).
Se lavó una dispersión de hidruro de sodio en
aceite mineral al 60% (4,4 g, 115 mmol) con hexanos. Se añadió DMF
(30 ml), y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una
disolución de
N-(terc-butoxicarbonil)-L-serina
(10,0 g, 49 mmol) en DMF (160 ml). Se calentó hasta temperatura
ambiente y se agitó hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno
tras una hora. Se enfrió en un baño de hielo y se añadió
3-bromo-2-metil-propeno
(7,40 g, 55 mmol). Se agitó durante 2 horas. Se vertió la mezcla
sobre bicarbonato sódico acuoso al 5% (800 ml). Se lavó dos veces
con acetato de etilo. Se añadió acetato de etilo (200 ml), y se
acidificó la fase acuosa en su presencia hasta pH=3 con ácido
clorhídrico concentrado. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró para proporcionar el compuesto
del título como un aceite transparente (12,7 g): ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,45 (s, 9H), 1,70 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,85
(m, 1H), 3,86-3,94 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,89 (s,
1H), 4,93 (s, 1H), 5,43 (d, 1H).
Mediante el procedimiento de ciclación en el
ejemplo 161, el uso de ácido
2-(R)-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-metil-aliloxi)-propiónico
(12,7 g) proporciona el compuesto del título como un sólido blanco
(8,95 g): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,60
(s, 3H), 3,42 (dd, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,75 (d, 1H),
3,80 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 8,03 (s,
1H), 8,11 (s, 1H).
Mediante el procedimiento de reducción en el
ejemplo 162, el uso de
3-(R)-(2-metil-aliloximetil)-piperazin-2,5-diona
(8,9 g) proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo
(4,6 g): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,73 (s, 3H), 2,48 (t,
1H), 2,72-3,02 (m, 6H), 3,25 (m, 1H), 3,36 (dd, 1H),
3,88 (s, 2H), 4,89 (s, 1H), 4,94 (s, 1H).
Mediante el procedimiento de alilación en el
ejemplo 190, el uso del ácido
2-(R)-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propiónico
(25,0 g, 122 mmol) proporciona el compuesto del título como un
sólido blanco (27,0 g, 90%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta1,46
(s, 9H), 2,94 (d, 2H), 3,67 (dd, 1H), 4,00 (d, 2H), 5,23 (ddd, 2H),
5,87 (m, 1H), 10,50 (sa, 1H).
Mediante el procedimiento de ciclación en el
ejemplo 161, el uso del ácido
2-(R)-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-aliloxi)-propiónico
(27,0 g) proporciona el compuesto del título como un sólido blanco
(8,5 g): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,49
(dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,73-3,85 (m, 3H), 3,96
(dt, 2H), 5,14 (dq, 1H), 5,23 (dq, 1H), 5,84 (m, 1H), 8,05 (sa,
1H), 8,13 (sa, 1H).
Mediante el procedimiento de reducción en el
ejemplo 162, el uso de
3-(R)-(2-aliloximetil)-piperazin-2,5-diona
(8,5 g, 46,1 mmol) proporciona el compuesto del título como un
sólido blanco (5,0 g, 69%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,02
(sa, 2H), 2,71-3,69 (m, 9H), 3,98 (dt, 2H), 5,19
(dq, 1H), 5,27 (dq, 1H), 5,90 (m, 1H).
Mediante el procedimiento de aquilación en el
ejemplo 190, el uso de
2-(R)-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propiónico
proporciona el compuesto del título.
Mediante el procedimiento de ciclación descrito
para el ejemplo 161, el uso del ácido
2-(R)-terc-butoxicarbonilamino-3-metoxi-propiónico
(40 g) proporciona el compuesto del título como un polvo blanco
(20,0 g): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,22
(s, 3H), 3,38 (dd, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,72 (d, 1H),
3,79 (m, 1H), 8,00 (sa, 1H), 8,09 (sa, 1H).
Mediante el procedimiento de reducción descrito
para el ejemplo 162, el uso de
(R)-3-(metoximetil-piperazin-2,5-diona
(4,8 g) proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo
(2,6 g, 67%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,48 (dd, 1H),
2,72-3,00 (m, 6H), 3,23 (dd, 1H), 3,34 (dd, 1H),
3,35 (s, 3H); EM (APCI) m/z (intensidad relativa) 131 (100).
Se añadió una disolución de azodicarboxilato de
dietilo (3,46 ml, 22 mmol) en THF (6 ml) gota a gota a una
disolución de
(R)-1,4-dibencil-piperazin-2-il)-metanol
(5,92 g, 20 mmol) (J. Med. Chem., 1993, Vol. 36,
2075-2083 y J. Med. Chem., 1993, Vol. 36,
990-1000), fenol (2,07 g, 22 mmol), y
trifenilfosfina (5,78 g, 22 mmol) en THF (100 ml) a 0ºC. Se agitó a
temperatura ambiente durante la noche, se repartió entre agua y éter
y se añadió HCl concentrado hasta que la fase acuosa está por
debajo de pH=2. Se separó la fase acuosa y se lavó con dietil éter.
Se añadió carbonato de potasio a la fase acuosa hasta pH 10 y se
extrajo con acetato de etilo, se secó, y se concentró para
proporcionar un aceite amarillo (7,4 g). Se añadió etanol (200 ml) y
HCl concentrado (2 ml) al aceite bruto y se vertió la disolución en
una botella Parr. Se sustituyó la atmósfera dos veces con
nitrógeno, y se añadió Pd/C al 10% (200 mg). Se purgó la botella
Parr y se sustituyó con hidrógeno dos veces. Se calentó hasta 50ºC
y se agitó durante la noche. Se enfrió, se filtró a través de
celita, y se lavó la almohadilla de celita tres veces con agua. Se
eliminó el etanol de los filtrados combinados mediante evaporación
a vacío. Se añadió carbonato de potasio a la mezcla hasta pH 10. Se
extrajo la mezcla tres veces con iso-propanol al
25% en CH_{2}Cl_{2}. Se secaron y se combinaron las fases
orgánicas combinadas para proporcionar la piperazina del título
como un sólido blanco (3,1 g, 81%): ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 2,57 (dd, 1H), 2,75-3,02 (m, 5H), 3,08 (m,
1H), 3,80 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,24
(t, 2H); EM (APCI) m/z (intensidad relativa) 193 (100).
Mediante el procedimiento de alquilación en el
ejemplo 190, el uso del ácido
2-(R)-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propiónico
(50,0 g) proporciona el compuesto del título como un aceite
transparente (41 g): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta1,17 (t, 3H),
1,45 (s, 9H), 3,53 (q, 2H), 3,67 (dd, 1H), 3,90 (dd, 1H), 4,43 (m,
1H), 5,44 (d, 1H).
Mediante el procedimiento de ciclación descrito
para el ejemplo 161, el uso del ácido
2-(R)-terc-butoxicarbonilamino-3-metoxi-propiónico
(24 g) proporciona el compuesto del título como un polvo blanco
(6,34 g): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,03
(t, 3H), 3,40 (q, 2H), 3,41 (dd, 1H), 3,56 (d, 1H),
3,70-3,80 (m, 3H), 7,99 (sa, 1H), 8,13 (sa, 1H).
Mediante el procedimiento de reducción descrito
para el ejemplo 162, el uso de
(R)-3-etoximetilpiperazin-2,5-diona
(6,0 g) proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo
(4,61 g): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (t, 3H), 2,48 (dd,
1H), 2,70-3,40 (m, 8H), 3,42 (q, 2H); EM (APCI) m/z
(intensidad relativa) 145 (100).
Mediante el procedimiento de ciclación descrito
para el ejemplo 161, el uso del ácido
3-(R)-benciloxi-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico
(50,0 g) proporciona el compuesto del título como un sólido blanco
(26,4 g, 66%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
3,52 (dd, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,84 (m,
1H), 4,47 (s, 2H), 7,23-7,35 (m, 5H), 8,02 (s, 1H),
8,12 (s, 1H); EM (APCI) m/z (intensidad relativa) 235 (100).
Mediante el procedimiento de reducción del
ejemplo 162, el uso de
(R)-3-benciloximetilpiperazin-2,5-diona
(16 g) proporciona el compuesto del título as un aceite naranja
(9,0 g, 64%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,16 (dd, 1H), 2,45
(ddd, 1H), 2,53 (ddd, 1H), 2,64 (d, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,72 (d, 1H),
3,22 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 7,24-7,34
(m, 5H); EM (APCI) m/z (intensidad relativa) 207 (100).
Se combinaron clorhidrato de
3-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
(400,0 mg, 1,54 mmol),
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(444,2 mg, 3,08 mmol), N,N-diisopropiletilamina
(199,0 mg, 1,54 mmol), DMSO (0,7 ml), y tolueno (2,8 ml) y se agitó
y se calentó la mezcla a 110ºC. Tras 48 horas, se enfrió la mezcla
hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Se
lavó la fase orgánica con NaOH 0,1 N y salmuera. Se secó (sulfato de
sodio) y se concentró la fase orgánica para dar un residuo. Se
purificó el residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol
(90:10) para proporcionar 257,1 mg (48%) de una espuma amarilla:
pf=64ºC, desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z =
433,1 (M+1).
Se combinaron clorhidrato de
2-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
(600,0 mg, 2,31 mmol), (S)-2-(2-
metoxi-etil)-piperazina (666,3 mg,
4,62 mmol), N,N-diisopropiletilamina (298,6 mg, 2,31
mmol), DMSO (1,0 ml), y tolueno (4,0 ml) y se agitó y se calentó la
mezcla a 110ºC. Tras 46 horas, se enfrió la mezcla hasta temperatura
ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica
con NaOH 0,1 N y salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se
concentró la fase orgánica para dar un residuo. Se purificó el
residuo sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (90:10)
para proporcionar 425,5 mg (53%) de una espuma amarilla: pf 63ºC,
desc; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 351,2
(M+1).
Se combinaron
2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
(0,969 g, 3,85 mmol) y
(S)-2-(2-metoxietil)- piperazina
(0,556 g, 3,85 mmol) en NMP (7,0 ml) y se calentó a 200ºC durante 4
horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua.
Se extrajo con acetato de etilo para proporcionar 1,51 g del
producto bruto. Cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
cloruro de metileno: NH_{3}/metanol 2 N (100:4), da 0,560 g del
compuesto del título como un sólido oscuro: pf=
158-160ºC; espectro de masas (pulverización iónica):
m/z = 379 (M+1); Análisis para C_{23}H_{36} N_{4}O(0,2
H_{2}O): calculada: C, 72,29; H, 8,02; N, 14,66; encontrada: C,
72,20; H, 7,70; N, 14,60.
Usando un procedimiento similar al ejemplo 203
el uso de
2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
da el compuesto del título: espectro de masas (m/e):393,12
(M+1).
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Se calentó una suspensión de la sal del
clorhidrato de
2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
(626 mg) y
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(863 mg) en DMSO (1,42 ml DMSO por mmol de amina) y tolueno (5,68
ml por mmol de amina) a reflujo durante 48 horas. Se evaporó el
tolueno a vacío y se vertió la disolución resultante dentro de agua
(5,71 ml por mmol de amina). Se purificó el sólido pardo resultante
por cromatografía de resolución rápida (cloruro de metileno/metanol
(95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amarillo (499 mg, 60%): pf 71-82ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,75-1,60 (m, 2H), 2,64 (dd,
1H), 3,07-2,94 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,48 (ddd,
2H), 3,78 (sa, 2H), 5,09 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H),
6,93-6,88 (m, 2H), 7,00 (dt, 1H), 7,10 (dd, 1H),
7,57-7,50 (m, 2H); EM (ESI/pos) m/z (intensidad
relativa) 405,3 (100).
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Se añadió
2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
(0,438 g, 1,58 mmol),
(S)-2-(3-metoxi-propil)-piperazina
(0,25 g, 1,58 mmol) en NMP (2,8 ml). Se calentó a 200ºC con
agitación. Tras 2 horas, se paró el calentamiento y se dejó enfriar
la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se añadió salmuera
y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la disolución orgánica
con salmuera tres veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró,
y se concentró a presión reducida para proporcionar residuo bruto.
Se purificó el residuo por cromatografía de resolución rápida,
eluyendo con amoniaco 2M en metanol:diclorometano (5:95) para
proporcionar el compuesto del título: espectro de masas
(m/e):419,05 (M+1).
Se agitó una disolución de clorhidrato de
8-cloro-2-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
(0,2 g, 0,68 mmol), y diisopropiletilamina (0,264 g, 2,04 mmol) en
1-metil-2-pirrolidona
(5 ml) durante 30 minutos. Se añadió
(S)-2-(2-metoxietil)-piperazina
(0,294 g, 2,04 mmol) y se calentó la mezcla resultante hasta 195ºC
durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente. Se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó dos
veces con salmuera, dos veces con agua, y una vez más con salmuera.
Se recogió la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se
eliminó el disolvente a presión reducida. La purificación mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con una mezcla del 50%
de hexanos : 50% de diclorometano más el 2% del volumen total de
isopropilamina, da la base libre del compuesto del título (0,097 g,
0,25 mmol, rendimiento del 37%) como un sólido amorfo amarillo. Se
transformó el producto en la sal succinato disolviendo el producto
en metanol y añadiendo un equivalente de ácido succínico, se agitó o
sonicó la mezcla hasta que no quedó ácido succínico sólido, y se
eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar el
compuesto del título: Espectro de masas (m/e): 385(M+1).
Se agitó una disolución de clorhidrato de
8-cloro-2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
(0,285 g, 0,88 mmol), y diisopropiletilamina (0,137 g, 1,06 mmol)
en
1-metil-2-pirrolidona
(7 ml) durante 30 minutos. Se añadió
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(0,383 g, 2,65 mmol) y se calentó la mezcla resultante hasta 195ºC
durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente. Se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó dos
veces con salmuera, dos veces con agua, y una vez más con salmuera.
Se recogió la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se
eliminó el disolvente a presión reducida. La purificación mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente
escalonado que empieza en el 99% de diclorometano : 1% de amoniaco
2M en metanol y que va hasta el 97% : 3%, da la base libre del
compuesto del título (0,132 g, 0,32 mmol, rendimiento del 36%) como
un sólido amorfo pardo claro. Se transformó el producto en la sal
succinato tal como se describió anteriormente para dar el compuesto
del título: Espectro de masas (m/e): 413(M+1); espec de masa
exacta: Calc. 413,2108; Encontrada 413,2104.
Se agitó una disolución de clorhidrato de
8-fluoro-2-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
(0,2 g, 0,72 mmol), y diisopropiletilamina (0,19 g, 1,44 mmol) en
1-metil-2-pirrolidona
(5 ml) durante 30 minutos. Se añadió
(S)-2-(2-metoxietil)-piperazina
(0,31 g, 2,16 mmol) y se calentó la mezcla resultante hasta 195ºC
durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente, se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y se lavó dos
veces con salmuera, dos veces con agua, y una vez más con salmuera.
Se recogió la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se
eliminó el disolvente a presión reducida. La purificación mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con una mezcla del 50%
de hexanos : 50% de diclorometano más el 2% del volumen total de
isopropilamina, da la base libre del compuesto del título (0,073 g,
0,20 mmol, rendimiento del 28%) como un sólido amorfo amarillo. Se
transformó el producto en la sal succinato tal como se describió
anteriormente para proporcionar el compuesto del título: Espectro de
masas (m/e): 369(M+1): espec de masa exacta: Calc. 369,2091;
Encontrada 369,2109.
Se agitó una disolución de clorhidrato de
8-fluoro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
(0,2 g, 0,60 mmol), y diisopropiletilamina (0,078 g, 0,60 mmol) en
1-metil-2-pirrolidona
(5 ml) durante 30 minutos. Se añadió
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(0,261 g, 1,81 mmol) y se calentó la mezcla resultante hasta 195ºC
durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente. Se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó una vez
con salmuera, dos veces con agua, y una vez más con salmuera. Se
recogió la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se
eliminó el disolvente a presión reducida. La purificación mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente
escalonado que empieza con el 99% de diclorometano : 1% de amoniaco
2M en metanol y que va hasta el 95% : 5%, da la base libre del
compuesto del título (0,061 g, 0,14 mmol, rendimiento del 24%) como
un sólido amorfo pardo amarillento. Se transformó el producto en la
sal succinato tal como se describió previamente para proporcionar el
compuesto del título: Espectro de masas (m/e): 423(M+1);
especificaciones de masa exacta: calculada. 423,1808; Encontrada
423,1799.
Se agitó una disolución de clorhidrato de
8-fluoro-2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
(0,3 g, 0,98 mmol), y diisopropiletilamina (0,139 g, 2,94 mmol) en
1-metil-2-pirrolidona
(6 ml) durante 30 minutos. Se añadió
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(0,139 g, 1,08 mmol) y se calentó la mezcla resultante hasta 195ºC
durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente. Se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó una vez
con salmuera, dos veces con agua, y una vez más con salmuera. Se
recogió la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se
eliminó el disolvente a presión reducida. La purificación mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente lineal
que empieza en el 100% de diclorometano y que va hasta el 90% de
diclorometano :
10% de amoniaco 2M en metanol, da la base libre del compuesto del título (0,094 g, 0,24 mmol, rendimiento del 24%) como un sólido amorfo pardo amarillento. Se transformó el producto en la sal succinato tal como se describió anteriormente para proporcionar el compuesto del título: Espectro de masas (m/e): 397(M+1).
10% de amoniaco 2M en metanol, da la base libre del compuesto del título (0,094 g, 0,24 mmol, rendimiento del 24%) como un sólido amorfo pardo amarillento. Se transformó el producto en la sal succinato tal como se describió anteriormente para proporcionar el compuesto del título: Espectro de masas (m/e): 397(M+1).
Se agitó una disolución de clorhidrato de
7-fluoro-2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
(0,2 g, 0,65 mmol), y diisopropiletilamina (0,093 g, 1,96 mmol) en
1-metil-2-pirrolidona
(4 ml) durante 30 minutos. Se añadió
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(0,28 g, 1,96 mmol) y se calentó la mezcla resultante hasta 195ºC
durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente. Se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó una vez
con salmuera, dos veces con agua, y una vez más con salmuera. Se
recogió la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se
eliminó el disolvente a presión reducida. La purificación mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente lineal
que empieza en el 100% de diclorometano y que va hasta el 90% de
diclorometano :
10% de amoniaco 2M en metanol, da la base libre del compuesto del título (0,085 g, 0,21 mmol, rendimiento del 33%) como un sólido amorfo pardo amarillento. Se transformó el producto en la sal succinato tal como se describió previamente para proporcionar el compuesto del título: Espectro de masas (m/e): 397(M+1).
10% de amoniaco 2M en metanol, da la base libre del compuesto del título (0,085 g, 0,21 mmol, rendimiento del 33%) como un sólido amorfo pardo amarillento. Se transformó el producto en la sal succinato tal como se describió previamente para proporcionar el compuesto del título: Espectro de masas (m/e): 397(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de clorhidrato de
7-fluoro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
(0,4 g, 1,21 mmol), y diisopropiletilamina (0,171 g, 1,33 mmol) en
1-metil-2-pirrolidona
(8 ml) durante 30 minutos. Se añadió
(S)-2-(2-metoxietil)-piperazina
(0,52 g, 3,62 mmol) y se calentó la mezcla resultante hasta 195ºC
durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente. Se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó una vez
con salmuera, dos veces con agua, y una vez más con salmuera. Se
recogió la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se
eliminó el disolvente a presión reducida. La purificación mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente lineal
que empieza en el 99% de diclorometano : 1% de amoniaco 2M en
metanol, y que va hasta el 90% de diclorometano : 10% de amoniaco 2M
en metanol, da la base libre del compuesto del título (0,153 g,
0,36 mmol, rendimiento del 30%) como un sólido amorfo amarillo
anaranjado. Se transformó el producto en la sal succinato tal como
se describió anteriormente para proporcionar el compuesto del
título: Espectro de masas (m/e): 423(M+1); espec de masa
exacta: Calc. 423,1808; Encontrada 423,1790.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron clorhidrato de
7-fluoro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
(0,399 g, 1,20 mmol),
(S)-2-(3-metoxi-propil)-piperazina
(0,381 g, 2,41 mmol), y diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,20 mmol)
en una mezcla de tolueno (4,5 ml) y dimetilsulfóxido (1,5 ml) y se
agitó a 110ºC durante 24 horas. Se evaporó la mezcla, después se
purificó por cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un
gradiente escalonado que empieza con diclorometano que va hasta el
7% de amoniaco 2 N-metanol en diclorometano da
(S)-7-fluoro-11-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-1-il]-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,268 g, 0,614 mmol, 51%) como un aceite amarillo. Espectro de
masas (APCI): m/z = 437,2 (M+1).
Se combinaron clorhidrato de
8-fluoro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
(0,201 g, 0,606 mmol),
(S)-2-(3-metoxi-propil)-piperazina
(0,192 g, 1,21 mmol), y diisopropiletilamina (0,106 ml, 0,606 mmol)
en una mezcla de tolueno (3 ml) y dimetilsulfóxido (1 ml) y se agitó
a 110ºC durante 24 horas. Se evaporó la mezcla, después se purificó
por cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente
escalonado que empieza con diclorometano que va hasta el 7% de
amoniaco 2 N-metanol en diclorometano da
8-fluoro-11-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-1-il]-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e]
[1,4]diazepina (0,151 g, 0,346 mmol, 57%) como un aceite
amarillo. Espectro de masas (APCI): m/z = 437,2 (M+1).
Se agitó una disolución de clorhidrato de
2-ciclopropil-7-fluoro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
(0,120 g, 0,40 mmol), y diisopropiletilamina (0,058 g, 1,22 mmol)
en
1-metil-2-pirrolidona
(4 ml) durante 30 minutos. Se añadió
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(0,176 g, 1,22 mmol) y se calentó la mezcla resultante hasta 195ºC
durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente. Se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó una vez
con salmuera, dos veces con agua, y una vez más con salmuera. Se
recogió la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se
eliminó el disolvente a presión reducida. La purificación mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente lineal
que empieza en el 100% de diclorometano y que va hasta el 90% de
diclorometano: 10% de amoniaco 2M en metanol, da la base libre del
compuesto del título (0,067 g, 0,17 mmol, rendimiento del 43%) como
un sólido amorfo rojo. Se transformó el producto en la sal
succinato tal como se describió anteriormente para proporcionar el
compuesto del título: Espectro de masas (m/e): 395(M+1);
Espec de masa exacta: Calc. 395,2247; Encontrada 395,2244.
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Se agitó una disolución de clorhidrato de
7,8-difluoro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
(0,2 g, 0,57 mmol), y diisopropiletilamina (0,081 g, 0,63 mmol) en
1-metil-2-pirrolidona
(4 ml) durante 30 minutos. Se añadió
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(0,25 g, 1,72 mmol) y se calentó la mezcla resultante hasta 195ºC
durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente. Se diluyó con 40 ml de acetato de etilo y se lavó una vez
con salmuera, dos veces con agua, y una vez más con salmuera. Se
recogió la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se
eliminó el disolvente a presión reducida. La purificación mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente lineal
que empieza con el 100% de diclorometano y que va hasta el 85% de
diclorometano: 15% de amoniaco 2M en metanol, da la base libre del
compuesto del título (0,103 g, 0,23 mmol, rendimiento del 41%) como
un sólido amorfo pardo claro. Se transformó el producto en la sal
succinato tal como se describió anteriormente para proporcionar el
compuesto del título: Espectro de masas (m/e): 441(M+1);
especificaciones de masa exacta: calculada 441,1714; Encontrada
441,1718.
Se usó un procedimiento similar al procedimiento
de succinato de
(S)-8-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina,
usando clorhidrato de
8-cloro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e]
[1,4]diazepin-11-ilamina (0,706 g, 2,02 mmol) para proporcionar 0,081 g (rendimiento del 9%) de la base libre como un sólido amarillo. Se transformó el producto en la sal succinato tal como se describió anteriormente para proporcionar el compuesto del título: Espectro de masas (m/e): 440(M+1).
[1,4]diazepin-11-ilamina (0,706 g, 2,02 mmol) para proporcionar 0,081 g (rendimiento del 9%) de la base libre como un sólido amarillo. Se transformó el producto en la sal succinato tal como se describió anteriormente para proporcionar el compuesto del título: Espectro de masas (m/e): 440(M+1).
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Se combinaron clorhidrato de
2-cloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina
(0,840 g, 3,0 mmol),
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(0,865 g, 6,0 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,53
ml, 3,0 mmol), DMSO (1,25 ml), y tolueno (5,0 ml) y se agitó y se
calentó la mezcla a 110ºC. Tras 46 horas, se enfrió la mezcla hasta
temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó la
fase orgánica con NaOH 0,1 N y salmuera, se secó (sulfato de sodio)
y se concentró la fase orgánica para obtener 0,985 g del producto
bruto. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
diclorometano/metanol (90:10) da 0,501 g del compuesto del título
como una espuma amarilla: espectro de masas (pulverización iónica):
m/z = 371 (M+1).
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Se combinaron
(S)-2-metil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(300,0 mg, 0,86 mmol), formaldehído (76,4 ml, 0,94 mmol, en agua al
37%), y 1,2-dicloroetano (28,0 ml) y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (272,1 mg, 1,28 mmol). Tras agitar
durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extinguió la reacción
con bicarbonato sódico saturado. Se eliminó la parte orgánica, se
extrajo la fase acuosa con diclorometano y se combinó, se lavó
(salmuera), se secó (sulfato de sodio), y se redujeron los
extractos hasta un residuo. Se purificó el residuo sobre gel de
sílice usando diclorometano/metanol (90:10) para proporcionar 260,4
mg (89%) de una espuma amarilla: pf=60ºC, desc; espectro de masas
(pulverización iónica): m/z = 365,2 (M+1).
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Se combinaron
(S)-3-metil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(215,4 mg, 0,61 mmol), formaldehído (54,9 ml, 0,68 mmol, en agua al
37%), y 1,2-dicloroetano (20,0 ml). Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (195,4 mg, 0,92 mmol). Tras agitar
durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extinguió la reacción
con bicarbonato sódico saturado. Se eliminó la parte orgánica, se
extrajo la fase acuosa con diclorometano y se combinó, se lavó
(salmuera), se secó (sulfato de sodio), y se redujeron los extractos
hasta un residuo. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando
diclorometano/metanol (90:10) para proporcionar 171,1 mg (76%) de
una espuma amarilla: pf = 100-108ºC; espectro de
masas (pulverización iónica): m/z = 365,2 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
(S)-2-isopropil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,405 g, 1,07 mmol) y disolución de formaldehído al 37% (0,1 ml,
1,12 mmol) en 1,2-dicloroetano (25 ml). Se agitó
durante 10 minutos y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio
(0,343 g, 1,60 mmol). Se agitó otros 30 minutos y después se vertió
la disolución sobre bicarbonato sódico saturado. Se extrajo con
cloruro de metileno para proporcionar 0,489 g del producto bruto.
La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de
metileno:metanol (100:10), proporciona 0,354 g del compuesto del
título como una base libre. La sal diclorhidrato precipita en
acetato de etilo como un sólido: pf = 210ºC; espectro de masas
(pulverización iónica): m/z = 393 (M+1); Análisis para
C_{24}H_{34}Cl_{2} N_{4}O: calculada: C, 61,93; H, 7,36; N,
12,04; encontrada: C, 61,74; H, 7,47; N, 11,86.
El uso de un procedimiento similar al ejemplo
222 da el compuesto del título: espectro de masas (m/e):407,15
(M+1).
El uso de un procedimiento similar al ejemplo
223 da el compuesto del título: espectro de masas (m/e):407,15
(M+1).
Se añadió formaldehído acuoso al 37% (1,1
equiv.) a una disolución de
(S)-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(470 mg) en dicloroetano (0,2 M). Se agitó la mezcla 2 minutos y se
añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 equiv). Se agitó la
suspensión durante 30 minutos y se extinguió con una disolución de
bicarbonato sódico acuosa saturada. Se extrajo la fase acuosa 3
veces con diclorometano y se combinaron las fases orgánicas, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
(cloruro de metileno/metanol (90:10) para proporcionar el compuesto
del título como un sólido amarillo (394 mg, 81%): pf
48-56ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,70-1,56 (m, 1H), 2,04-1,92 (m,
1H), 2,31 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,43 (dt, 1H), 2,81 (t, 1H), 2,89
(d, 1H), 3,13 (t, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,38 (t, 2H), 3,73 (sa, 2H),
5,10 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,93-6,88 (m, 2H), 7,00
(dt, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H); EM
(ESI/neg) m/z (intensidad relativa) 417,4 (100).
Se añadió
(S)-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,167 g,
0,399 mmol), formaldehído (40,8 mg, 0,499 mmol, al 37%), y triacetoxiborohidruro de sodio (0,127 g, 0,598 mmol) en diclorometano (3 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con salmuera dos veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar residuo bruto. Se purificó el residuo por cromatografía de resolución rápida, eluyendo con amoniaco 2M en metanol:diclorometano (5:95) para proporcionar el compuesto del título: espectro de masas (m/e):433,08 (M+1).
0,399 mmol), formaldehído (40,8 mg, 0,499 mmol, al 37%), y triacetoxiborohidruro de sodio (0,127 g, 0,598 mmol) en diclorometano (3 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con salmuera dos veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar residuo bruto. Se purificó el residuo por cromatografía de resolución rápida, eluyendo con amoniaco 2M en metanol:diclorometano (5:95) para proporcionar el compuesto del título: espectro de masas (m/e):433,08 (M+1).
Se añadió HCl 2M en dietil éter (2,0 ml) a
(S)-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxipropil)-4-metil-piperazin-1-il]-
5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (0,112
g, 0,259 mmol) en dietil éter (1,0 ml), después se concentró a
presión reducida. Se añadió hexano, se transfirió el sólido desde
filtración a vacío para proporcionar el compuesto del título:
espectro de masas (m/e):433,08 (M+1).
Se disolvió
(S)-8-cloro-2-metil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,070 g, 0,18 mmol) en diclorometano (4 ml). Se añade
triacetoxiborohidruro de sodio (0,116 g, 0,55 mmol) y formaldehído
(0,011 g, 0,36 mmol, 0,030 g de una disolución acuosa al 37%) y se
agitó la mezcla durante dos horas a temperatura ambiente. Se diluyó
la mezcla con 15 ml de cloruro de sodio acuoso saturado y se extrajo
tres veces con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas, se
secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a presión
reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución
rápida, eluyendo con una mezcla del 75% de hexanos y del 25% de
cloroformo con el 5% del volumen total de amoniaco 2M en metanol, da
la base libre del compuesto del título (0,039 g, 0,10 mmol,
rendimiento del 54%) como un sólido amorfo amarillo: Después se
transforma en la sal succinato tal como se describió previamente:
Espectro de masas (m/e): 399(M+1).
Se disolvió succinato de
(S)-8-cloro-2-isopropil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,089 g, 0,22 mmol) en diclorometano (12 ml). Se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (0,137 g, 0,65 mmol) y formaldehído
(0,013 g, 0,43 mmol, 0,035 g de una disolución acuosa al 37%) y se
agitó la mezcla durante dos horas a temperatura ambiente. Se diluyó
la mezcla con 50 ml de cloruro de sodio acuoso saturado y se extrajo
tres veces con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas, se
secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a presión
reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución
rápida, eluyendo con una mezcla del 75% de hexanos y del 25% de
cloroformo con el 1% de volumen total de isopropilamina, da la base
libre del compuesto del título (0,027 g, 0,06 mmol, rendimiento del
29%) como un sólido amorfo amarillo. Se transformó en la sal
succinato tal como se describió previamente. Espectro de masas
(m/e): 427(M+1); espec de masa exacta: Calc. 427,2265;
Encontrada 427,2279.
Se disolvió
(S)-8-fluoro-2-metil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,043 g,
0,12 mmol) en diclorometano (4 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,074 g, 0,35 mmol) y formaldehído (0,007 g, 0,23 mmol, 0,019 g de una disolución acuosa al 37%) y se agitó la mezcla durante dos horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con 50 ml de cloruro de sodio acuoso saturado y se extrajo tres veces con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a presión reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con una mezcla del 75% de hexanos y el 25% de diclorometano con el 3% del volumen total de amoniaco 2 M en metanol, da la base libre del compuesto del título (0,032 g, 0,08 mmol, rendimiento del 72%) como un sólido amorfo amarillo. Se transformó en la sal succinato tal como se describió anteriormente: Espectro de masas (m/e): 383(M+1); Espec de masa exacta: Calc. 383,2247; Encontrada 383,2251.
0,12 mmol) en diclorometano (4 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,074 g, 0,35 mmol) y formaldehído (0,007 g, 0,23 mmol, 0,019 g de una disolución acuosa al 37%) y se agitó la mezcla durante dos horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con 50 ml de cloruro de sodio acuoso saturado y se extrajo tres veces con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a presión reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con una mezcla del 75% de hexanos y el 25% de diclorometano con el 3% del volumen total de amoniaco 2 M en metanol, da la base libre del compuesto del título (0,032 g, 0,08 mmol, rendimiento del 72%) como un sólido amorfo amarillo. Se transformó en la sal succinato tal como se describió anteriormente: Espectro de masas (m/e): 383(M+1); Espec de masa exacta: Calc. 383,2247; Encontrada 383,2251.
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Se disolvió
(S)-8-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,031 g, 0,07 mmol) en diclorometano (4 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,047 g, 0,21 mmol) y formaldehído (0,004 g, 0,14 mmol, 0,012 g de una disolución acuosa al 37%). Se agitó la mezcla durante dos horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con 50 ml de cloruro de sodio acuoso saturado y se extrajo tres veces con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a presión reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con una mezcla del 75% de hexanos y del 25% de diclorometano con el 5% de volumen total de amoniaco 2 M en metanol, da la base libre del compuesto del título (0,021 g, 0,05 mmol, rendimiento del 66%) como un sólido amorfo amarillo. Se transformó en la sal succinato tal como se describió anteriormente: Espectro de masas (m/e): 437(M+1).
(0,031 g, 0,07 mmol) en diclorometano (4 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,047 g, 0,21 mmol) y formaldehído (0,004 g, 0,14 mmol, 0,012 g de una disolución acuosa al 37%). Se agitó la mezcla durante dos horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con 50 ml de cloruro de sodio acuoso saturado y se extrajo tres veces con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a presión reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con una mezcla del 75% de hexanos y del 25% de diclorometano con el 5% de volumen total de amoniaco 2 M en metanol, da la base libre del compuesto del título (0,021 g, 0,05 mmol, rendimiento del 66%) como un sólido amorfo amarillo. Se transformó en la sal succinato tal como se describió anteriormente: Espectro de masas (m/e): 437(M+1).
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Se disolvió
(S)-8-fluoro-2-isopropil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,046 g, 0,12 mmol) en diclorometano (6 ml). Se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (0,049 g, 0,23 mmol) y formaldehído
(0,004 g, 0,14 mmol, 0,011 g de a de una solución acuosa al 37%) y
se agitó la mezcla durante dos horas a temperatura ambiente. Se
diluyó la mezcla con 50 ml de cloruro de sodio acuoso saturado y se
extrajo tres veces con diclorometano. Se combinaron la fase
orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminó el
disolvente a presión reducida. La purificación mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con una mezcla de 50%
de hexanos y 50% de diclorometano con el 1% de volumen total de
isopropilamina, da la base libre del compuesto del título (0,030 g,
0,07 mmol, rendimiento del 63%) como un sólido amorfo amarillo. Se
transformó en la sal succinato tal como se describió anteriormente:
Espectro de masas (m/e): 411(M+1).
Se disolvió
(S)-7-fluoro-2-isopropil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,063 g, 0,16 mmol) en diclorometano (8 ml). Se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (0,067 g, 0,32 mmol) y formaldehído
(0,005 g, 0,16 mmol, 0,013 g de una disolución acuosa al 37%) y se
agitó la mezcla durante una hora a temperatura ambiente. Se diluyó
la mezcla con 30 ml de cloruro de sodio acuoso saturado y se extrajo
tres veces con 50 ml de diclorometano. Se combinaron las fases
orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminó el
disolvente a presión reducida. La purificación mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente
lineal que empieza con el 99% de diclorometano : 1% de amoniaco 2 M
en metanol, y que va hasta el 90% de diclorometano: 10% de amoniaco
2 M en metanol, da la base libre del compuesto del título (0,041 g,
0,10 mmol, rendimiento del 63%) como un sólido amorfo amarillo. Se
transformó en la sal succinato tal como se describió anteriormente:
Espectro de masas (m/e): 411(M+1); espec de masa exacta:
Calc. 411,2560; Encontrada 411,2557.
Se disolvió succinato de
(S)-7-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,048 g, 0,11 mmol) en diclorometano (6 ml). Se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (0,048 g, 0,23 mmol) y formaldehído
(0,003 g, 0,11 mmol, 0,009 g de una disolución acuosa al 37%) y se
agitó la mezcla durante una hora a temperatura ambiente. Se diluyó
la mezcla con 10 ml de cloruro de sodio acuoso saturado y se extrajo
tres veces con 20 ml de diclorometano. Se combinaron las fases
orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el
disolvente a presión reducida. La purificación mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente
lineal que empieza con el 99% de diclorometano : 1% de amoniaco 2 M
en metanol, y que va hasta el 90% de diclorometano : 10% de
amoniaco 2 M en metanol, da la base libre del compuesto del título
(0,049 g, 0,11 mmol, rendimiento del 98%) como un sólido amorfo
amarillo. Se transformó en la sal succinato tal como se describió
anteriormente: Espectro de masas (m/e): 437(M+1); Espec de
masa exacta: Calc 437,1965; Encontrada 437,1948.
Se combinaron
(S)-7-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,259 g, 0,593 mmol), formaldehído (67 \mul, 0,831 mmol, al
37%), y triacetoxiborohidruro de sodio (0,189 g, 0,890 mmol) en
dicloroetano (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Se diluyó la mezcla con bicarbonato sódico saturado y se
extrajo tres veces con cloruro de metileno. Se combinaron las fases
orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró a
presión reducida para proporcionar el producto bruto. La
purificación por cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un
gradiente escalonado que empieza con diclorometano que va hasta el
5% de amoniaco 2 N-metanol en diclorometano da
(S)-7-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,220 g, 0,488 mmol, al 82%) como un aceite amarillo. Espectro de
masas (APCI): m/z = 451,3 (M+1). Se aisló el producto limpio como
el diclorhidrato correspondiente de la siguiente manera: se disolvió
la espuma amarilla en etanol (5 ml) y se añadió una disolución de
aproximadamente 5 equivalentes de HCl en etanol (5 ml). Se evaporó
la mezcla para obtener diclorhidrato de
(S)-7-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina.
Se combinaron
(S)-8-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,144 g, 0,330 mmol), formaldehído (37 ml, 0,461 mmol, al 37%), y
triacetoxiborohidruro de sodio (0,105 g, 0,495 mmol) en
dicloroetano (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Se diluyó la mezcla con bicarbonato sódico saturado y se
extrajo tres veces con cloruro de metileno. Se combinaron las fases
orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró a
presión reducida para proporcionar el producto bruto. La
purificación por cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un
gradiente escalonado que empieza con diclorometano que va hasta el
5% de amoniaco-metanol 2 N en diclorometano da
(S)-8-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,115 g, 0,255 mmol, al 77%) como un aceite amarillo. Espectro de
masas (APCI): m/z = 451,3 (M+1). Se aisló el producto limpio como
el diclorhidrato correspondiente de la siguiente manera: se disolvió
la espuma amarilla en etanol (5 ml) y se añadió una disolución de
aproximadamente 5 equivalentes de HCl en etanol (5 ml). Se evaporó
la mezcla para obtener
(S)-8-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina.
Se disolvió
(S)-2-ciclopropil-7-fluoro-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,039 g, 0,10 mmol) en diclorometano (5 ml). Se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (0,042 g, 0,20 mmol) y formaldehído
(0,003 g, 0,10 mmol, 0,008 g de una disolución acuosa al 37%) y se
agitó la mezcla durante una hora a temperatura ambiente. Se diluyó
la mezcla con 25 ml de cloruro de sodio acuoso saturado y se extrajo
tres veces con 20 ml de diclorometano. Se combinaron las fases
orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminó el
disolvente a presión reducida. La purificación mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente
lineal que empieza con el 99% de diclorometano : 1% de amoniaco 2M
en metanol, y que va hasta el 90% de diclorometano : 10% de
amoniaco 2M en metanol, da la base libre del compuesto del título
(0,034 g, 0,08 mmol, rendimiento del 84%) como un sólido amorfo
naranja. Se transformó en la sal succinato tal como se describió
anteriormente: Espectro de masas (m/e): 409(M+1); espec de
masa exacta: Calc. 409,2404; encontrada 409,2417.
Se disolvió
(S)-7,8-difluoro-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,067 g, 0,15 mmol) en diclorometano (7 ml). Se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (0,064 g, 0,30 mmol) y formaldehído
(0,005 g, 0,15 mmol, 0,012 g de una disolución acuosa al 37%) y se
agitó la mezcla durante una hora a temperatura ambiente. Se diluyó
la mezcla con 30 ml de cloruro de sodio acuoso saturado y se extrajo
tres veces con 20 ml de diclorometano. Se combinaron las fases
orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminó el
disolvente a presión reducida. La purificación mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente
lineal que empieza con el 100% de diclorometano, y que va hasta el
85% de diclorometano: 15% de amoniaco 2 M en metanol, da la base
libre del compuesto del título (0,055 g, 0,12 mmol, rendimiento del
80%) como un sólido amorfo amarillo. Se transformó en la sal
succinato tal como se describió anteriormente: Espectro de masas
(m/e): 455 (M+1): Espec de masa exacta: Calc. 455,1870; encontrada
455,1874.
Se usó un procedimiento similar al ejemplo de
succinato de
(S)-8-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina,
usando
(S)-8-cloro-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,051 g, 0,12 mmol) para dar 0,054 g (rendimiento del 100%) de la
base libre como un aceite amarillo que se transforma en la sal
succinato tal como se describió anteriormente: Espectro de masas
(m/e): 454(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
(S)-2-cloro-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(0,474 g, 1,27
mmol) y disolución de formaldehído al 37% (0,1 ml, 1,34 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml). Se agitó durante 10 minutos y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,542 g, 2,55 mmol). Se agitó otros 30 minutos y después se vertió la disolución sobre disolución de bicarbonato sódico saturada. Se extrajo con cloruro de metileno para proporcionar 0,555 g del producto bruto. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno:metanol (100:5), da 0,490 g del compuesto del título como la base libre. La sal diclorhidrato precipita en acetato de etilo como un sólido: pf 205ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 385 (M+1).
mmol) y disolución de formaldehído al 37% (0,1 ml, 1,34 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml). Se agitó durante 10 minutos y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,542 g, 2,55 mmol). Se agitó otros 30 minutos y después se vertió la disolución sobre disolución de bicarbonato sódico saturada. Se extrajo con cloruro de metileno para proporcionar 0,555 g del producto bruto. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno:metanol (100:5), da 0,490 g del compuesto del título como la base libre. La sal diclorhidrato precipita en acetato de etilo como un sólido: pf 205ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 385 (M+1).
\newpage
Se usó un procedimiento de acoplamiento similar
al
(S)-2-trifluorometil,11-[3-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo
[b,e][1,4]diazepina, usando clorhidrato de
2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]-azulen-10-ilamina
para proporcionar el compuesto del título como un polvo castaño: pf
90ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,31 (s, 3H), 2,89 (ddd,
1H), 3,00-3,25 (m, 4H), 3,55 (dd, 1H), 3,72 (dd,
1H), 3,72-3,87 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 6,29 (s, 1H),
6,60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,01 (d, 1H); EM (APCI)
m/z (intensidad relativa) 329 (100).
Se usó un procedimiento de acoplamiento similar
al
(S)-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina,
usando clorhidrato de
2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(1,9 g) y
(R)-2-metoximetilpiperazina (2,6 g)
para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo
(974 mg, al 41%); pf 87-95ºC: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 2,32 (d, 3H), 2,69 (dd, 1H),
3,10-2,87 (m, 4H), 3,33 (dd, 1H), 3,38 (s, 3H),
3,49-3,43 (m, 1H), 3,94 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 4,98
(s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,88 (dt, 1H), 6,97 (dt, 1H),
7,03 (dd, 1H); EM (APCI) m/z (intensidad relativa) 343,3 (100).
El uso de un procedimiento de acoplamiento
similar al
(S)-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina,
da el compuesto del título como un sólido amarillo: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,74 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,68 (dd, 1H),
2,92-2,96 (m, 2H), 3,03-3,10 (m,
2H), 3,35 (dd, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,90 (s, 2H),
3,95-4,04 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 6,30
(s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,02 (d, 1H); EM
(es) m/z (intensidad relativa) 383 (100).
Se combinaron
(S)-2-piperazin-2-il-etanol
(1,48 g, 11,35 mmol) y base libre de
2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina
(1,3 g, 5,67 mmol) en 9 ml de dimetilsulfóxido y 27 ml de tolueno.
Se ajustó el matraz de reacción con un condensador de reflujo; se
calentó la mezcla a 110ºC bajo presión de nitrógeno positiva suave
durante 3 días. Se diluyó con metanol y se aplicó directamente a
una columna de SCX de 46 g. Se lavó la columna con metanol, se
eluyó con amoniaco 2 N-metanol. Se concentró el
eluyente a vacío para obtener un residuo pardo oscuro, se purificó
sobre gel de sílice. Se eluyó con un gradiente del 2,5% de amoniaco
2 N-metanol en diclorometano, después del 5%,
después del 10% para obtener la base libre bruta del compuesto del
título (0,48 g, al 25%) como un aceite pardo: espectro de masas
(APCI): m/z =343,1 (M+1).
Se aisló el producto limpio como el
diclorhidrato correspondiente de la siguiente manera: se repartieron
220 mg de base libre del aceite pardo entre agua y diclorometano.
Se separó la fase orgánica y se eliminó el disolvente a vacío; se
llevó el residuo a metanol y se aplicó a una columna de SCX. Se lavó
la columna con metanol; se eluyó con ácido clorhídrico en etanol
(preparado añadiendo 20 ml de cloruro de acetilo a 500 ml de etanol)
y se recogió la banda amarilla resultante que viajaba lentamente
hacia abajo en la columna. Se combinaron las fracciones amarillas y
se concentró a vacío. Se redisolvió el residuo espumoso resultante
en una mezcla de agua y acetonitrilo 1:1, y se liofilizó durante la
noche para obtener 197 mg (74%) del diclorhidrato del compuesto del
título como un sólido naranja esponjoso: punto de fusión > 250ºC
(desc): espectro de masas (APCI): m/z = 343,1 (M+1 de base
libre).
Se combinaron
(R)-2-piperazin-2-il-etanol
(0,92 g, 7 mmol) y
2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-tiona
(1,7 g, 7 mmol) en piridina (14 ml). Se calentó a 120ºC durante la
noche, después se eliminó el disolvente a vacío y se redisolvió en
metanol. Se purificó sobre 20 g de resina SCX lavando con metanol y
eluyendo en primer lugar con el 5% de amoniaco 2
N-metanol en diclorometano y después con sólo
amoniaco 2 N-metanol. Se combinaron las fracciones
de producto, después se purificó adicionalmente sobre gel de sílice
utilizando un gradiente escalonado desde el 2,5% hasta el 5% de
amoniaco-metanol 2 N en diclorometano. Se aisló como
la sal de diclorhidrato (243 mg, al 8%) tratando la disolución
etanólica de la base libre con una disolución de 5 equivalentes de
ácido clorhídrico en etanol, evaporando después: punto de fusión
> 250ºC (desc): espectro de masas (APCI): m/z =343,1 (M+1 de
base libre).
Se combinaron
4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(1,26 g, 5,85 mmol),
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(2,53 g, 17,56 mmol), DMSO (4,0 ml), y tolueno (16,0 ml). Se agitó
y se calentó la mezcla a 105ºC. Tras 24 horas, se enfrió la mezcla
hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo
y se lavó la fase orgánica con NaOH 0,1 N y salmuera. Se secó
(sulfato de sodio) y se concentró la fase orgánica para dar un
residuo. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando un
gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol (85:15) para
proporcionar 395,8 mg (20%) de una espuma parda: espectro de masas
(pulverización iónica): m/z = 343,1 (M+1).
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De una manera similar a la descrita en el
ejemplo 242a, se transformó
(S)-2-(2-metoxietil)piperazina
(161 mg, 1 mmol) en el compuesto del título: espectro de masas
(APCI): m/z = 357,2 (M+1).
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Se combinaron
2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-tiona
(0,382 g 1,55 mmol),
(S)-2-(2-fenoxietil)piperazina
(0,320 g, 1,55 mmol) y piridina (5 ml) y se sometió a reflujo
durante 36 horas. Se evaporó la mezcla y se aplicó el material a 10
g de SCX, después se eluyó con metanol seguido por el 5% de
amoniaco 2 N-metanol en diclorometano y después
amoniaco 2 N-metanol. La purificación mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente
escalonado que empieza con diclorometano que va hasta el 7% de
amoniaco 2 N-metanol en diclorometano da el
compuesto del título: espectro de masas (APCI): m/z = 419,1
(M+1).
De una manera similar a la descrita en el
ejemplo 311, se combinaron
2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-tiona
(0,487 g, 1,98 mmol) y
(S)-2-(2-etoxietil)piperazina
(0,313 g, 1,98 mmol) para obtener el compuesto del título: espectro
de masas (APCI): m/z = 371,2 (M+1).
El uso de un procedimiento similar al
procedimiento de acoplamiento para
(S)-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina,
clorhidrato de
2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]-azulen-10-ilamina
(1,2 g) y
(R)-2-fenoximetilpiperazina (2,6 g)
da el compuesto del título como un sólido amarillo (728 mg): pf =
64-81ºC: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,32 (s,
3H), 2,86 (dd, 1H), 3,14-2,94 (m, 3H),
3,32-3,24 (m, 1H), 3,98-3,87 (m,
2H), 4,02 (dd, 1H), 4,11 (bd, 1H), 4,96 (sa, 1H),
6,32-6,30 (m, 1H), 6,61 (dd, 1H),
7,00-6,86 (m, 5H), 7,04 (dd, 1H),
7,34-7,25 (m, 2H); EM (APCI) m/z (intensidad
relativa) 405,4 (100).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió clorhidrato de
2-isopropil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(0,32 g, 1,07 mmol) a una disolución de
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(0,31 g, 2,15 mmol) en dimetilsulfóxido: tolueno (1:3, 4 ml). Se
añadió diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,09 mmol), se calentó hasta
110ºC y se agitó. Tras un periodo de una noche, se enfrió hasta
temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título
bruto.
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Se combinaron clorhidrato de
2-isopropil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(0,31 g, 1,04 mmol) y
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(0,30 g, 2,08 mmol) con piridina anhidra (4 ml), se calentó hasta
110ºC y se agitó durante la noche. Se enfrió hasta temperatura
ambiente para proporcionar el material bruto. Se purificó mediante
cromatografía de intercambio de cationes, eluyendo con disoluciones
de amoniaco 2 M en metanol, en diclorometano, (al 2%, 5%, 10%), y
amoniaco 2 M en metanol, seguido de cromatografía de resolución
rápida, eluyendo con un gradiente de disoluciones de amoniaco 2 M
en metanol, en diclorometano (al 2-4%), para
proporcionar el compuesto del título: espectro de masas (APCI,
m/e): 385 (M+1); RMN (1H, 300 MHz, DMSO-d_{6}),
\delta (ppm): 7,60 (s, 1H), 6,86-6,73 (m, 3H),
6,67 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,38-3,33
(m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,01-2,60 (m, 6H), 2,39 (m,
1H), 1,51 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 7,5 Hz).
Se combinaron
4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(1,10 g, 5,11 mmol),
(S)-2-(3-metoxi-propil)-piperazina
(1,62 g, 10,22 mmol), DMSO (4,0 ml), y tolueno (16,0 ml). Se agitó
y se calentó la mezcla hasta 105ºC. Tras 45 horas, se enfrió la
mezcla hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato
de etilo y se lavó la fase orgánica con NaOH 0,1 N y salmuera. Se
secó (sulfato de sodio) y se concentró la fase orgánica para dar un
residuo. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando un
gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol (85:15) para
proporcionar 296,0 mg (16%) del compuesto del título: espectro de
masas (pulverización iónica): m/z = 357,2 (M+1).
Se usó un procedimiento similar al ejemplo 203,
usando
2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina
para proporcionar el compuesto del título: espectro de masas
(m/e):371,08 (M+1).
Se calentó en un baño de aceite hasta 211ºC, una
disolución con agitación de
(S)-2-(4-metoxibutil)-piperazina
(0,086 g, 0,49 mmol), y
2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(0,114 g, 0,49 mmol) en NMP (1 ml) durante 4 h. Se enfrió hasta
temperatura ambiente, se diluyó la disolución con salmuera (15 ml) y
se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Se concentraron las fases
orgánicas a presión reducida hasta un volumen de 20 ml y se lavó
con salmuera al 75% (4 x 20 ml). Se secó la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, y se filtró. Se concentró la mezcla a presión
reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
eluyendo con el 10% de (el 33% de NH_{3} 2 M en MeOH/64% de
EtOH)/CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron las fracciones purificadas,
se concentraron a presión reducida, se formó el azeótropo con
CH_{2}Cl_{2}/hexanos y se colocó a vacío para proporcionar el
compuesto del título: sólido pardo (0,036 g), espectro de masas
(m/e): 385,08 (M+H).
Se combinaron clorhidrato de
6-fluoro-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(1,20 g, 4,45 mmol),
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(1,60 g, 11,12 mmol), DMSO (4,0 ml), y tolueno (16,0 ml). Se agitó
y se calentó la mezcla hasta 105ºC. Tras 40 horas, se enfrió la
mezcla hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato
de etilo y se lavó la fase orgánica con NaOH 0,1 N y salmuera. Se
secó (sulfato de sodio) y se concentró la fase orgánica para dar un
residuo. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando un
gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol (90:10) para
proporcionar 400,4 mg (25%) de una espuma castaña: espectro de masas
(pulverización iónica): m/z = 361,1 (M+1).
Se combinaron clorhidrato de
6-fluoro-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(742,0 mg, 2,75 mmol),
(S)-2-(3-metoxi-propil)-piperazina
(870,7 mg, 5,50 mmol), DMSO (2,0 ml), y tolueno (8,0 ml). Se agitó y
se calentó la mezcla a 105ºC. Tras 48 horas, se enfrió la mezcla
hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de
etilo y se lavó la fase orgánica con NaOH 0,1 N y salmuera. Se secó
(sulfato de sodio) y se concentró la fase orgánica para dar un
residuo. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando un
gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol (85:15) para
proporcionar 220,1 mg (21%) del compuesto del título: espectro de
masas (pulverización iónica): m/z = 375,1 (M+1).
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Se suspendió
6-fluoro-2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-tiona
(500 mg, 1,9 mmol) en diclorometano (30 ml), se agitó bajo
nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadió
trifluorometanosulfonato de metilo (500 ml), y se agitó durante la
noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se
llevó a piridina (10 ml) y se añadió
(S)-2-(2-metoxietil)piperazina
(400 mg, 2,78 mmol) y se agitó la mezcla de reacción bajo nitrógeno
y se calentó a 90ºC durante tres días. Se concentró la mezcla de
reacción a presión reducida y se purificó mediante cromatografía de
resolución rápida sobre gel de sílice (eluyente
diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto deseado como
727 mg de un sólido amarillo: Espectro de masas (FIA) 375 (M+1).
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Se agitó
6-fluoro-2-metil-10-metilsulfanil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(3,40 g, 12,2 mmol) y
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(2,20 g, 15,3 mmol) en alcohol isopropílico (20 ml) a temperatura
ambiente bajo nitrógeno durante 20-30 minutos hasta
que se disolvió. Se calentó a reflujo (80-83ºC)
durante 3-4 días, y después se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a presión reducida
para proporcionar un residuo. Se purificó el residuo por
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con
90:10:1\rightarrow 80:20:1/EtOAc:MeOH:c. NH_{4}OH para
proporcionar 4,06 g (89%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSOd_{6}) \delta 7,75 (sa, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,68 (m,
1H), 6,53 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,23
(s, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,71 (m, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,30 (sa, 1H),
(s, 3H), 1,53 (m, 2H). HRMS (ES) masa exacta M+H calculada para
C_{19}H_{23}FN_{4}OS 375,1655; encontrada 375,1663.
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Se combinaron
6-fluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(2,16 g, 8,7 mmol) y
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(1,39 g, 9,6 mmol) en NMP (16,0 ml) y se calentó a 190ºC durante 1
hora. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. Se
extrajo con acetato de etilo para proporcionar 2,25 g del producto
bruto. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de
metileno: NH_{3} 2 N /metanol (100:7), da 0,616 g del compuesto
del título como un aceite. La sal diclorhidrato precipita en acetato
de etilo como un sólido verde claro: pf 90ºC; espectro de masas
(pulverización iónica): m/z = 375 (M+1); Análisis para
C_{19}H_{25}Cl_{2}FN_{4}OS(0,8 H_{2}O): calculada:
C, 49,41; H, 5,81; N, 12,13; encontrada: C, 49,75; H, 5,74; N,
11,75.
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Se combinaron clorhidrato de
6-fluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(0,304 g, 1,07
mmol), (S)-2-(3-metoxi-propil)-piperazina (0,339 g, 2,14 mmol), y diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,07 mmol) en una mezcla de tolueno (3 ml) y dimetilsulfóxido (1 ml) y se agitó a 110ºC durante 24 horas. Se evaporó la mezcla, después se purificó mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente escalonado que empieza con diclorometano que va hasta el 5% de amoniaco 2 N-metanol en diclorometano para dar (S)-6-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno (0,110 g, 0,283 mmol, 26%) como un aceite amarillo. Espectro de masas (APCI): m/z = 389,1.(M+1).
mmol), (S)-2-(3-metoxi-propil)-piperazina (0,339 g, 2,14 mmol), y diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,07 mmol) en una mezcla de tolueno (3 ml) y dimetilsulfóxido (1 ml) y se agitó a 110ºC durante 24 horas. Se evaporó la mezcla, después se purificó mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente escalonado que empieza con diclorometano que va hasta el 5% de amoniaco 2 N-metanol en diclorometano para dar (S)-6-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno (0,110 g, 0,283 mmol, 26%) como un aceite amarillo. Espectro de masas (APCI): m/z = 389,1.(M+1).
De una manera similar al ejemplo 248, el uso de
7-fluoro-2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-tiona
(1,25 g, 4,73 mmol) y
(S)-2-(3-metoxi-etil)-piperazina
(800 mg, 5,5 mmol) da 1,73 g del compuesto del título (4,62 mmol):
espectro de masas (FIA) 375 (M+1); RMN (1H, 300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 6,5-6,73 (m, 3H), 6,27 (s, 1H), 5,12 (s,
1H), 4,20 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,4-3,65 (m, 5H),
3,34 (s, 3H), 3,13-3,3 (M, 2H), 2,32 (s, 3H),
2,07-2,18 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
Se combinaron clorhidrato de
7-fluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(270 mg, 0,95
mmol), (S)-2-(3-metoxi-propil)-piperazina (330 mg, 2 mmol) en una mezcla de tolueno y dimetilsulfóxido (1:2) y se agitó a 110ºC durante 24 horas. Se evaporó la mezcla, después se purificó mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente escalonado que empieza con diclorometano que va hasta el 5% de amoniaco 2 N-metanol en diclorometano para dar (S)-7-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (320 mg, 0,82 mmol): espectro de masas (APCI): m/z = 359,1 (M+1).
mmol), (S)-2-(3-metoxi-propil)-piperazina (330 mg, 2 mmol) en una mezcla de tolueno y dimetilsulfóxido (1:2) y se agitó a 110ºC durante 24 horas. Se evaporó la mezcla, después se purificó mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente escalonado que empieza con diclorometano que va hasta el 5% de amoniaco 2 N-metanol en diclorometano para dar (S)-7-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (320 mg, 0,82 mmol): espectro de masas (APCI): m/z = 359,1 (M+1).
Se combinaron clorhidrato de
6-fluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(2,94 g, 10,35
mmol), (S)-2-piperazin-2-il-etanol (2,7 g, 20,7 mmol), diisopropiletilamina (3,6 ml, 20,7 mmol), dimetilsulfóxido (4,25 ml) y tolueno (17 ml) y se calentó hasta 110ºC durante 42 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). Se lavó con una disolución de bicarbonato sódico saturado, salmuera y se evaporó para proporcionar 2,64 g del producto bruto. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno:acetonitrilo: NH_{3} 7N/metanol (85:10:7), da 0,523 g del compuesto del título como una espuma sólida marrón: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 361 (M+1).
mmol), (S)-2-piperazin-2-il-etanol (2,7 g, 20,7 mmol), diisopropiletilamina (3,6 ml, 20,7 mmol), dimetilsulfóxido (4,25 ml) y tolueno (17 ml) y se calentó hasta 110ºC durante 42 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). Se lavó con una disolución de bicarbonato sódico saturado, salmuera y se evaporó para proporcionar 2,64 g del producto bruto. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno:acetonitrilo: NH_{3} 7N/metanol (85:10:7), da 0,523 g del compuesto del título como una espuma sólida marrón: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 361 (M+1).
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Se usó un procedimiento similar al procedimiento
de
(S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-metil4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno,
usando
2-metil-4,9-dihidro-3-tia-6-fluoro-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-tiona
y
(S)-2(2'-etoxi)etilpiperazina
para dar el compuesto del título: espectro de masas (FIA) 389
(M+1), RMN (1H, 300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,93 (m,1H), 6,66
(m,1H), 6,41 (m,1H), 6,26 (s,1H), 4,92 (s,1H),
4,14-4,27 (ancho, 2H), 3,9-4,1
(m,2H), 3,58 (m,2H), 3,47 (q,2H), 3,0-3,2 (m,3H),
2,80 (m,1H), 2,30 (s,3H), 1,75 (m,1 H), 1,17 (t,3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al procedimiento del
ejemplo 248, el uso de
7-fluoro-2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-tiona
(750 mg, 2,84 mmol) y
(S)-2-(2-etoxi)etilpiperazina
(510 mg, 3,3 mmol) da el compuesto del título (955 mg, 2,46 mmol):
espectro de masas (FIA) 389 (M+1).
Se disolvió clorhidrato de
6-fluoro-2-etil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(0,6 g, 2,0 mmol) y
(S)-2-(2-metoxi)etilpiperazina
(0,864 g, 6,0 mmol) en dimetilsulfóxido/tolueno (1:2) (15 ml), se
agitó bajo nitrógeno y se calentó a reflujo en un baño de aceite
durante 18 horas. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo con
acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró a presión reducida. La cromatografía sobre gel de
sílice (eluyente diclorometano/metanol) da
(S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-etil
4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(558 mg, 82%): Espectro de masas (LCMS) 389 (M+1).
De una manera similar al ejemplo 248, el uso de
6-fluoro-2-isopropil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-tiona
(402 mg, 1,34 mmol) y
(S)-2-(2-metoxi)etilpiperazina
(350 mg, 2,43 mmol) da 410 mg del compuesto del título, (1,02
mmol): FIA M+1 403).
Se combinaron clorhidrato de
6,7-difluoro-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(876,9 mg, 3,05 mmol),
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(1,32 g, 9,16 mmol), DMSO (3,0 ml), y tolueno (12,0 ml). Se agitó y
se calentó la mezcla a 105ºC. Tras 63 horas, se enfrió la mezcla
hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de
etilo y se lavó la fase orgánica con NaOH 1N y salmuera. Se secó
(sulfato de sodio) y se concentró la fase orgánica hasta obtener un
residuo. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando un
gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol (85:15) para dar
561,6 mg (49%) del compuesto del título: espectro de masas
(pulverización iónica): m/z = 379,1 (M+1).
Se añadió clorhidrato de
6,7-difluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(65,0 g, 215 mmol) y
2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(96,3 g, 668 mmol) a una disolución de DMSO (650 ml) y tolueno (1300
ml) con agitación bajo nitrógeno. Se calentó a reflujo suave
(115ºC) durante 2 días, y después se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente. Se eliminó la mayoría de la parte orgánica a presión
reducida, y después se repartió el residuo entre acetato de etilo
(450 ml) y disolución de cloruro de amonio saturada acuosa (450 ml).
Se separaron las fases, y después se extrajo la fase acuosa con
acetato de etilo (3 x 200 ml). Se extrajeron las fases orgánicas
combinadas con salmuera (3 x 200 ml). Se concentró la fase orgánica
a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con 90:10/cloruro de
metileno:MeOH para dar 56 g (66%) del compuesto del título. ^{1}H
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,70 (s, 1H),
6,74 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 3,86 (ma, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,23 (s,
3H), 2,88 (da, 1H), 2,72 (bm, 3H), 2,44 (bt, 1H), 2,31 (s, 3H),
2,31 (ma, 1H), 1,53 (m, 2H). HRMS (ES) masa exacta M+H calculada
para C_{19}H_{22}F_{2}N_{4}OS 393,1561; encontrada
393,1554.
Se disolvió clorhidrato de
6,7-difluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(0,90 g, 3 mmol) y
(S)-2(2-metoxi)etilpiperazina
(1,34 g, 9,3 mmol) en dimetilsulfóxido/tolueno (1:2) (30 ml) y se
agitó bajo nitrógeno y se calentó en un baño de aceite a 140ºC
durante 48 horas. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo con
acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró a presión reducida para proporcionar el producto
deseado. Se trató la fase acuosa con resina holgada
SCX-2. Se eliminó por filtración la resina para
obtener más del producto deseado por elución con NH_{3} 2N en
MeOH. Se purificó por cromatografía en Florisil (eluyente acetato
de etilo) del material combinado para proporcionar
(S)-6,7-difluoro-10-[3-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]-azuleno
(0,67 g, 57%); espectro de masas (LCMS) 393 (M+1); RMN (1H, 300
MHz, CDCl_{3}) \delta 6,80 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,30 (s, 1H),
4,82 (s, 1H), 4,00 (bt, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,05 (m,
1H), 2,90 (m, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,68 (q, 2H).
Se disolvió clorhidrato de
6,7-difluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(1,7 g, 5,66 mmol) y
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(2,45 g, 17,0 mmol) en dimetilsulfóxido/tolueno (1:2) (21 ml), se
agitó bajo nitrógeno y se calentó en un baño de aceite a 130ºC
durante 43 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente. Se diluyó
la mezcla con un volumen de agua y dos volúmenes de acetato de
etilo, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con
acetato de etilo. Se basificó la fase acuosa con hidróxido de amonio
y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron todos los
extractos de acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se
secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a
presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (eluyente: 0-10% ammonia 2N en
metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (840 mg,
38%): Espectro de masas (ESMS) 393 (M+1); 391
(M-1).
Se disolvió
(S)-6,7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(730 mg, 1,86 mmol) en acetato de etilo. Se añadieron 2,5
equivalentes de cloruro de hidrógeno en etanol. Tras 3 horas se
filtró el precipitado, se lavó con acetato de etilo y se secó a
vacío para proporcionar el compuesto del título (856 mg, 99%):
Espectro de masas (ESMS) 393 (M+1); 391 (M-1), pf
198-202ºC (desc).
Se disolvió clorhidrato de
6,7-difluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(1,51, 4,99 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,91
ml, 5,24 mmol) y
(S)-2-piperazin-2-il-etanol
(1,3 g, 9,99 mmol) en dimetilsulfóxido/tolueno (1:2) (18 ml), se
agitó bajo nitrógeno y se calentó en un baño de aceite a 120ºC
durante 72 horas. Se diluyó la mezcla con agua (20 ml) y acetato de
etilo (40 ml), se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa
con acetato de etilo. Se combinaron todos los extractos de acetato
de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. Se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: el
0-13% de amoniaco 2N en metanol/diclorometano) para
dar 780 mg de producto impuro. Se purificó mediante cromatografía
en gel de sílice (eluyente: del 85% de diclorometano/ el 10% de
acetonitrilo/ el 0% de amoniaco 2 N en metanol al 80% de
diclorometano/ el 10% de acetonitrilo/ el 10% de amoniaco 2N en
metanol) para proporcionar el compuesto del título (516 mg, 27%):
Espectro de masas (ESMS) 379 (M+1); 377 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 249a, el uso de
clorhidrato de
6,7-difluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(500 mg, 1,66 mmol) y
(S)-2(2-etoxi)etilpiperazina
(780 mg, 4,93 mmol) da 353 mg del compuesto del título (0,87 mmol):
FIA M+1 407.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar al ejemplo 248, usando
6,7-difluoro-2-etil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-tiona
(1,13 g, 3,83 mmol) y
(S)-2(2-metoxi)etilpiperazina
(623 mg, 4,33 mmol) se proporciona el compuesto del título (440 mg,
1,08 mmol): FIA M+1 407.
Se disolvieron clorhidrato de
6-cloro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(0,537 g, 1,8 mmol) y
(S)-2-(2-metoxi)etilpiperazina
(0,8 g, 5,5 mmol) en dimetilsulfóxido/tolueno (1:2)(15 ml), se agitó
bajo nitrógeno y se calentó en un baño de aceite a 120ºC durante 6
días. Se vertió la mezcla dentro de agua y se extrajo con acetato
de etilo. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente diclorometano/metanol) proporciona
(S)-6-cloro-10-[3-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(195 mg, 27%). Espectro de masas (FIA) 391/393 (M+1).
Se combinaron clorhidrato de
7-cloro-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(1,20 g, 4,19 mmol),
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(1,51 g, 10,48 mmol), DMSO (4,0 ml), y tolueno (16,0 ml). Se agitó
y se calentó la mezcla a 105ºC. Tras 24 horas, se enfrió la mezcla
hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se diluyó la
mezcla con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con NaOH 0,1
N y salmuera. Se secó (sulfato de sodio) y se concentró la fase
orgánica para dar un residuo. Se purificó el residuo sobre gel de
sílice usando un gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol
(90:10) para proporcionar 571,5 mg (36%) de un sólido pardo:
espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 377,1 (M+1).
\newpage
Se combinaron clorhidrato de
7-cloro-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(786,7 mg, 2,75 mmol),
(S)-2-(3-metoxi-propil)-piperazina
(870,0 mg, 5,50 mmol), DMSO (2,0 ml), y tolueno (8,0 ml). Se agitó
y se calentó la mezcla a 105ºC. Tras 48 horas, se enfrió la mezcla
hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo
y se lavó la fase orgánica con NaOH 0,1 N y salmuera. Se secó
(sulfato de sodio) y se concentró la fase orgánica para dar un
residuo. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando un
gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol (90:10) para
proporcionar 280,3 mg (26%) del compuesto del título: espectro de
masas (pulverización iónica): m/z = 391,1 (M+1).
Se disolvió clorhidrato de
7-cloro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(0,60 g, \sim2,0 mmol) y
(S)-2-(2-metoxi)etilpiperazina
(0,87 g, 5,5 mmol) en dimetilsulfóxido/tolueno (1:2)(15 ml), se
agitó bajo nitrógeno y se calentó en un baño de aceite a 120ºC
durante 4 horas. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo con
acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró a presión reducida. La cromatografía sobre gel de
sílice (eluyente diclorometano/metanol) proporciona el compuesto del
título: espectro de masas (ESMS) 391/393 (M+1); pf
179-183ºC (desc); RMN (^{1}H, 300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,0 (d, 1H), 6,8 (1H, dd), 6,5 (d, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,6
(s, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,4
(m, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 1,7 (m, 2H).
Se disolvieron clorhidrato de
7-cloro-2-metil-4H-1-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(1,46 g, 4,86 mmol) y
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(2,1 g, 14,6 mmol) en dimetilsulfóxido/tolueno (1:2) (18 ml), se
agitó bajo nitrógeno y se calentó en un baño de aceite a 130ºC
durante 28,5 horas. Se agitó 16 horas a temperatura ambiente. Se
diluyó la mezcla con agua y acetato de etilo, y se extrajo con
acetato de etilo. Se combinaron los extractos de acetato de etilo,
se lavaron con agua y salmuera, se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. Se
sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: del
0-10% de amoniaco 2N en metanol/diclorometano) para
proporcionar el compuesto del título (1,14 g, 60%), espectro de
masas (ESMS) 391/393 (M+1), pf 179-183ºC
(desc).
(desc).
Usando un procedimiento similar al ejemplo 258,
usando clorhidrato de
7-cloro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
y
(S)-2-(2-hidroxi-etil)-piperazina
se proporciona el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
7-cloro-2-metil-10-metilsulfanil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno
(42,74 g, 145 mmol) y
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(26,1 g, 181 mmol) en alcohol isopropílico (190 ml). Se calentó
hasta 78-81ºC durante 3-4 días, y
después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se filtraron
los sólidos y se aclararon con MTBE/Ligroína 1:1 (2 x 300 ml).
Secando a 30ºC se proporcionan 39,1 g (69,5%) del compuesto del
título: ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 1,52 (ma, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,45 (ta, 1H), 2,65 (ma, 2H),
2,75 (ta, 1H), 2,86 (da, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,80 (m,
1H), 3,90 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82
(dd, 1H), 7,70 (s, 1H). ^{13}C RMN (100 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 15,07, 25,49, 33,28, 45,11,
47,36, 52,55, 57,92, 69,18, 118,38, 119,81, 122,29, 122,56, 126,41,
126,99, 128,43, 142,54, 142,90, 152,84, 157,82. EM (ES+) M+H
calculada para C_{19}H_{23}ClN_{4}OS 390,94; encontrada
391,96.
\newpage
Se añadió formaldehído acuoso al 37% (1,1 equiv)
a una disolución de
[(R)-4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-metanol
(1 mmol) en dicloroetano (60 ml por 1 mmol de material de partida
no alquilado). Se agitó la mezcla 2 minutos y se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 mmol por 1 mmol material de
partida no alquilado). Se agitó la suspensión durante 30 minutos y
se extinguió con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio. Se extrajo la fase acuosa 3 veces con diclorometano y se
combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo
mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de
metileno/metanol (90:10)) dando el compuesto del título como un
polvo amarillo: pf 118-124ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 2,31 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,59
(m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,58 (dd, 1H)
3,67-3,79 (m, 3H), 3,86 (dd, 1H), 4,96 (s, 1H), 6,30
(s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,01 (d, 1H); EM
(APCI) m/z (intensidad relativa) 343 (100).
Se usó un procedimiento similar a
(R)-[1-metil-4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-metanol,
usando
(R)-10-(3-metoximetilpiperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(800 mg) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo
(758 mg): pf 76-80ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 2,31 (s, 3H), 2,42-2,27 (m, 2H), 2,39 (s,
3H), 2,84 (dt, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,14 (ddd, 1H), 3,36 (s, 3H),
3,46 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,91 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 4,96 (s,
1H), 6,30 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H), 6,96 (dt, 1H),
7,04 (dd, 1H); EM (APCI) m/z (intensidad relativa) 357,2
(100).
Se usó un procedimiento similar a
(R)-[1-metil-4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-metanol,
usando
(R)-10-(3-etoximetil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(375 mg,
1 mmol) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (77 mg, 21%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,08 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,31-2,38 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,45-3,58 (m, 4H), 3,93 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,03 (d, 1H); EM (es) m/z (intensidad relativa) 371,2 (100).
1 mmol) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (77 mg, 21%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,08 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,31-2,38 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,45-3,58 (m, 4H), 3,93 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,03 (d, 1H); EM (es) m/z (intensidad relativa) 371,2 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar a
(R)-[1-metil-4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-metanol,
se proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo (28
mg); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,30 (s, 3H), 2,35 (m, 2H),
2,39 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 2,97 (t, 1H), 3,15 (t, 1H), 3,53 (m,
2H), 3,92-4,06 (m, 4H), 4,95 (s, 1H), 5,18 (d, 1H),
5,26 (d, 1H), 5,90 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (t,
1H), 6,96 (t, 1H), 7,02 (d, 1H); EM (ESI) m/z (intensidad
relativa) 383 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
(R)-10-(3-aliloximetil-4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(270 mg), hidróxido de paladio al 20% (tipo Degaussa, 15 mg) en
etanol (0,014 M) bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 4
horas a temperatura ambiente. Se filtró y se evaporó el disolvente
para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (268 mg):
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,30
(s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 3,14 (t, 1H),
3,38 (t, 2H), 3,49 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,07 (d,
1H), 4,94 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,95
(t, 1H), 7,02 (d, 1H); EM (ESI) m/z (intensidad relativa) 385
(100).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar a
(R)-[1-metil-4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-metanol,
se proporciona el compuesto del título como un polvo naranja:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,73 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
2,31-2,39 (m, 2H), 2,39, (s, 3H), 2,85 (ddd, 1H),
2,93 (dd, 1H), 3,14 (ddd, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,88
(s, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,07 (m, 1H) 4,88 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 5,04
(s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,96 (t, 1H),
7,02 (d, 1H); EM (es) m/z (intensidad relativa) 397
(100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió formaldehído acuoso al 37% (1,1 equiv)
a una disolución de
(R)-10-(3-fenoximetil-piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(520 mg) en dicloroetano (60 ml por 1 mmol de material de partida
no alquilado). Se agitó la mezcla 2 minutos y se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 mmol por 1 mmol de material de
partida no alquilado). Se agitó la suspensión durante 30 minutos y
se extinguió con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio. Se extrajo la fase acuosa 3 veces con diclorometano y se
combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo
mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de
metileno/metanol (90:10) para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amarillo (265 mg, 49%): pf 74-88ºC;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,28 (s, 3H), 2,47 (s, 3H),
2,50-2,39 (m, 1H), 2,66-2,58, (m,
1H), 2,91 (dt, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,26 (dt, 1H), 3,93 (da, 1H),
4,14-4,03 (m, 3H), 4,91 (sa, 1H),
6,31-6,29 (m, 1H), 6,59 (dt, 1H),
7,00-6,86 (m, 5H), 7,03 (dd, 1H),
7,32-7,27 (m, 2H); EM (APCI) m/z (intensidad
relativa) 419,3
(100).
(100).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó diclorhidrato de
(S)-2-[4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-il)piperazin-2-il]etanol
(110 mg, 0,26 mmol) en diclorometano (7 ml) y se añadió
diisopropiletilamina (226 \mul, 1,30 mmol). Tras unos cuantos
minutos, se añadió formaldehído acuoso al 37% (23 \mul, 0,31 mmol)
seguido de triacetoxiborohidruro de sodio todo de una vez (83 mg,
0,39 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se
diluyó con metanol y se concentró a vacío; se disolvió de nuevo en
metanol y se aplicó a una columna SCX. Se lavó con metanol y se
eluyó con el 2,5% de amoniaco 7N-metanol en
diclorometano para proporcionar la base libre del compuesto del
título como un aceite amarillo. Se aisló como el diclorhidrato (39
mg, 35%) limpio de una manera tal como la descrita en el ejemplo
319: espectro de masas (APCI): m/z 357,1 (M+1 de base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno
(395,8 mg, 1,16
mmol), formaldehído (103,2 \mul, 1,27 mmol, 37% en agua), y 1,2-dicloroetano (25,0 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (367,4 mg, 1,73 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extinguió la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retiro la parte orgánica y se lavó (salmuera), se secó (sulfato de sodio), y se redujeron los extractos para dar un residuo. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol (80:20) para proporcionar 306,9 mg (75%) del compuesto del título como una espuma parda: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 357,2 (M+1).
mmol), formaldehído (103,2 \mul, 1,27 mmol, 37% en agua), y 1,2-dicloroetano (25,0 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (367,4 mg, 1,73 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extinguió la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retiro la parte orgánica y se lavó (salmuera), se secó (sulfato de sodio), y se redujeron los extractos para dar un residuo. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol (80:20) para proporcionar 306,9 mg (75%) del compuesto del título como una espuma parda: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 357,2 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
(S)-10-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno
(296,0 mg, 0,83 mmol), formaldehído (74,1 \mul, 0,91 mmol, 37% en
agua), y 1,2-dicloroetano (20,0 ml). Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (264,0 mg, 1,25 mmol). Tras agitar
durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extinguió la reacción
con bicarbonato de sodio saturado. Se retiro la parte orgánica y se
lavó (salmuera), se secó (sulfato de sodio), y se redujeron los
extractos para dar un residuo. Se purificó el residuo sobre gel de
sílice usando un gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol
(90:10) para proporcionar 269,6 mg (88%) del compuesto del título:
espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 371,2
(M+1).
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera tal como la descrita en el ejemplo
269, usando diclorhidrato de
(S)-10-[3-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno
dentro de la sal de diclorhidrato del compuesto del título (102 mg,
22%): espectro de masas (ES): m/z 371,2 (M+1 de base libre).
De manera similar a la descrita en el ejemplo
331, usando
(S)-10-[3-(2-etoxietil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno
se obtuvo la base libre del compuesto del título (0,105 g, 0,273
mmol, 15%) como un aceite amarillo: espectro de masas (APCI): m/z =
385,2 (M+1). Se aisló el producto limpio como el diclorhidrato
correspondiente de la manera descrita en el ejemplo 331. Masa
exacta, calculada: 385,2062; encontrada: 385,2070.
Se combinaron
(S)-10-[3-(2-fenoxietil)piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno,
formaldehído (1,1 equiv, disolución acuosa al 37%), y
triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 equiv.) en dicloroetano (10 ml)
y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la
mezcla con bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo tres
veces con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas, se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión
reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución
rápida, eluyendo con un gradiente escalonado que empieza con
diclorometano y que va hasta el 6% de amoniaco
2N-metanol en diclorometano proporciona la base
libre del compuesto del título: se aisló como la sal diclorhidrato
disolviendo la base libre en etanol y añadiendo una disolución de 5
equivalentes de ácido clorhídrico en etanol. La evaporación de la
disolución y el secado de la sal proporcionan el compuesto del
título (0,059 g, 0,129 mmol, 8%) como un sólido naranja. Espectro
de masas (APCI): m/z = 433,2 (M+1 de base libre).
Usando un procedimiento similar al ejemplo 269,
usando
(R)-10-(3-benciloximetilpiperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
se proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo:
pf=55-65ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 2,17 (s, 3H), 2,19 (m, 1H),
2,20 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,91 (t, 1H), 3,33 (t,
1H), 3,62 (dd, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 4,43 (q, 2H), 6,28
(s, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,77 (m, 3H), 7,27 (m, 5H), 7,55 (s, 1H);
EM (ESI) m/z (intensidad relativa) 433 (100).
Se usó un procedimiento similar al ejemplo 269,
usando
(R)-10-(3-fenoximetilpiperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
se proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo:
pf=74-88ºC: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,28
(s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,50-2,39 (m, 1H),
2,66-2,58 (m, 1H), 2,91 (dt, 1H), 3,11 (dd, 1H),
3,26 (dt, 1H), 3,93 (da, 1H), 4,14-4,03 (m, 3H),
4,91 (sa, 1H), 6,31-6,29 (m, 1H), 6,59 (dt, 1H),
7,00-6,86 (m, 5H), 7,03 (dd, 1H),
7,32-7,27 (m, 2H); EM (APCI) m/z (intensidad
relativa) 419,3 (100). 49%, 520 mg proporciona 265 mg.
\newpage
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,15
g, 0,71 mmol) y formaldehído acuoso (37% p/p, 0,05 ml, 0,62 mmol) a
una disolución de
(S)-10-[3-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(0,18 g, 0,47 mmol) en dicloroetano (12 ml) y se agitó. Tras 5
horas, se diluyó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio, y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con
diclorometano (3X), se combinaron las fases orgánicas, y se secaron
(sulfato de sodio), se filtraron, y se concentraron a presión
reducida para dar un aceite (0,24 g). Se purificó el aceite mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente de
una disolución al 5% de amoniaco 2M en metanol, en diclorometano
(0-100% durante 30 minutos), y después con una
disolución al 5% de amoniaco 2M en metanol, en diclorometano para
proporcionar el compuesto del título (0,14 g, 74%): espectro de
masas (APCI, m/e): 399 (M+1); RMN (^{1}H, 300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,63 (s, 1H), 6,79 (m, 3H),
6,66 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,35-3,28
(m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,99-2,88 (m, 2H),
2,80-2,60 (m, 2H), 2,29-2,05 (m,
5H), 1,66 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 7,5 Hz).
Se añadió una disolución de cloruro de acetilo
(0,13 ml, 1,76 mmol) en etanol absoluto a una disolución de
(S)-10-[3-(2-metoxietil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(0,14 g, 0,35 mmol) en etanol absoluto y se agitó. Se concentró a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,16 g,
94%): espectro de masas (APCI, m/e): 399 (M+1); espectro de masas
exacto (ES+, m/e, C_{22}H_{30}N_{4}OS\cdot2HCl): calculada.
399,2218 (M+1-2HCl), encontrada 399,2226.
Usando el procedimiento similar al ejemplo 222
se proporciona el compuesto del título: espectro de masas
(m/e):
385,12 (M+1).
385,12 (M+1).
Usando el procedimiento similar al ejemplo 223
se proporciona el compuesto del título: espectro de masas
(m/e):
385,12 (M+1).
385,12 (M+1).
A temperatura ambiente, se añadió
NaHB(OAc)_{3} (0,026 g, 0,12 mmol) a una disolución
agitada de
(S)-10-[3-(4-metoxibutil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(0,031 g, 0,08 mmol), y una disolución de formaldehído (0,082 ml,
0,10 mmol, 37% en H_{2}O) en dicloroetano (0,5 ml) y se agitó
durante la noche. Se diluyó la disolución con H_{2}O (20 ml), NaOH
1,0 N (1 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 ml). Se
secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, y se
filtró. Se concentró la mezcla a presión reducida y se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con (NH_{3} 2 M
al 33% en MeOH/EtOH al 64%)/CH_{2}Cl_{2} al 10%. Se combinaron
las fracciones purificadas, se concentró a presión reducida, y se
colocó a vacío para proporcionar el compuesto del título: sólido
naranja (0,014 g), espectro de masas (m/e):399,3 (M+H).
\newpage
A temperatura ambiente se añadió HCl 2,0 N en
Et_{2}O (0,038 ml, 0,07 mmol) a una disolución agitada de
(S)-10-[3-(4-metoxibutil)-4-metilpiperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(0,015 g, 0,038 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se agitó durante 1 h.
Se concentró la mezcla a presión reducida y se secó en una horno de
vacío a 60ºC durante la noche para proporcionar el compuesto del
título: sólido pardo (0,018 g), espectro de masas (m/e):399,0
(M+1).
Se combinaron
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(250,0 mg, 0,70 mmol), trifluorometansulfonato de
S-(trifluorometil)-3,7-dinitrodibenzotiofenenio
(345,2 mg, 0,70 mmol), y DMSO (5 ml). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se repartió la mezcla entre
NaOH 1N y diclorometano, se retiró la fase orgánica, se lavó con
salmuera, se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y
después se redujo para dar un residuo. Se purificó el residuo sobre
gel de sílice usando diclorometano/amoniaco 2N en metanol (95:5) y
se redujeron las fracciones que contenían el producto deseado para
dar un residuo. Se purificó el residuo de nuevo usando
hexanos/THF/etanol/amoniaco 2N en metanol (65:30:5:3) para
proporcionar 53,6 mg (18%) del producto deseado como un aceite. Se
preparó la sal maleato del producto en dietil éter: espectro de
masas (pulverización iónica): m/z = 425,1 (M+1).
Se combinaron
(S)-10-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(235,1 mg, 0,63 mmol), trifluorometansulfonato de
S-(trifluorometil)-3,7-dinitrodibenzotiofenenio
(343,6 mg, 0,70 mmol), y DMSO (5 ml). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 4 horas. Se repartió la mezcla entre
H_{2}O DI y acetato de etilo, se retiró la fase orgánica, se lavó
con salmuera, se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y
después se redujo para dar un residuo. Se purificó el residuo usando
hexanos/THF/etanol/amoniaco 2N en metanol (65:30:5:3) para
proporcionar 33,8 mg (12%) del producto deseado como un aceite
pardo. Se preparó la sal maleato del producto en dietil éter:
espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 439,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
(S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(379,6 mg, 1,05 mmol), formaldehído (97,7 \mul, 1,20 mmol, 37% en
agua), y diclorometano (15,0 ml). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 5 minutos y después se añadió triacetoxiborohidruro
de sodio (334,8 mg, 1,58 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a
temperatura ambiente, se extinguió la reacción con bicarbonato de
sodio saturado. Se retiró la parte orgánica y se lavó (salmuera), se
secó (sulfato de sodio), y se redujeron los extractos para dar un
residuo. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando un
gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol (90:10) para
proporcionar 339,8 mg (86%) del compuesto del título como una espuma
castaña: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 375,1
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
(S)-6-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(220,1
mg, 0,59 mmol), formaldehído (52,5 \mul, 0,64 mmol, 37% en agua), y diclorometano (8,0 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (186,8 mg, 0,88 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extinguió la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retiro la parte orgánica y se lavó (salmuera), se secó (sulfato de sodio), y se redujeron los extractos para dar un residuo. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol (90:10) para proporcionar 195,1 mg (86%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 359,1 (M+1).
mg, 0,59 mmol), formaldehído (52,5 \mul, 0,64 mmol, 37% en agua), y diclorometano (8,0 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (186,8 mg, 0,88 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extinguió la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se retiro la parte orgánica y se lavó (salmuera), se secó (sulfato de sodio), y se redujeron los extractos para dar un residuo. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol (90:10) para proporcionar 195,1 mg (86%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 359,1 (M+1).
Se combinaron
(S)-2-metil-10-[3-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-6-fluoro-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(0,508 g, 1,40 mmol) y una disolución de formaldehído al 37% (0,11 ml, 1,48 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml). Se agitó durante 15 minutos y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,597 g, 2,81 mmol). Se agitó durante 60 minutos adicionales y después se vertió la disolución sobre una disolución de bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo con cloruro de metileno para proporcionar 0,521 g del producto bruto. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno: NH_{3} 2N/metanol (100:7,5), proporciona 0,271 g del compuesto del título como base libre. La sal diclorhidrato precipita en acetato de etilo como un sólido amarillo: pf =230ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 375 (M+1).
(0,508 g, 1,40 mmol) y una disolución de formaldehído al 37% (0,11 ml, 1,48 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml). Se agitó durante 15 minutos y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,597 g, 2,81 mmol). Se agitó durante 60 minutos adicionales y después se vertió la disolución sobre una disolución de bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo con cloruro de metileno para proporcionar 0,521 g del producto bruto. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno: NH_{3} 2N/metanol (100:7,5), proporciona 0,271 g del compuesto del título como base libre. La sal diclorhidrato precipita en acetato de etilo como un sólido amarillo: pf =230ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 375 (M+1).
Se agitó
(S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(5,00 g,
13,4 mmol) bajo nitrógeno para disolverlo en 1,2-dicloroetano (DCE, 55 ml). Se enfrió hasta 15-20ºC y se añadió formaldehído (37% en peso en agua, disolución de 1,03 g, 0,38 g, 12,7 mmol) en una parte. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,41 g, 16,1 mmol) en partes durante 5-10 minutos, manteniendo la temperatura del recipiente por debajo de 20ºC. Se agitó a 15-20ºC durante 15 minutos, y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se agitó durante 2 horas, y después se añadió bicarbonato de sodio saturado acuoso (50 ml). Se agitó durante 15 minutos, y después se separaron las fases. Se extrajo el producto con cloruro de metileno. Se extrajeron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y después se concentraron a presión reducida para dar un residuo. Se añadió cloruro de metileno al residuo y se concentró a presión reducida para proporcionar 4,94 g (100%) de la base libre del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,78 (sa, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,36 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (sa, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,52 (m, 1H). HRMS (ES) masa exacta M+H calculada para C_{20}H_{25}FN_{4}OS 389,1811; encontrada 389,1802.
13,4 mmol) bajo nitrógeno para disolverlo en 1,2-dicloroetano (DCE, 55 ml). Se enfrió hasta 15-20ºC y se añadió formaldehído (37% en peso en agua, disolución de 1,03 g, 0,38 g, 12,7 mmol) en una parte. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,41 g, 16,1 mmol) en partes durante 5-10 minutos, manteniendo la temperatura del recipiente por debajo de 20ºC. Se agitó a 15-20ºC durante 15 minutos, y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se agitó durante 2 horas, y después se añadió bicarbonato de sodio saturado acuoso (50 ml). Se agitó durante 15 minutos, y después se separaron las fases. Se extrajo el producto con cloruro de metileno. Se extrajeron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y después se concentraron a presión reducida para dar un residuo. Se añadió cloruro de metileno al residuo y se concentró a presión reducida para proporcionar 4,94 g (100%) de la base libre del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,78 (sa, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,36 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (sa, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,52 (m, 1H). HRMS (ES) masa exacta M+H calculada para C_{20}H_{25}FN_{4}OS 389,1811; encontrada 389,1802.
Se añadió base libre de
(S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(100 mg) a un vial de centelleo. Se añadió IPA (5 ml). Se calentó
hasta aproximadamente 60ºC en una placa de agitación. Se añadieron
2 equivalentes molares de HCl (HCl 1N). Se evaporó hasta sequedad.
Se añadió de nuevo IPA (5 ml) a la suspensión espesa/suspensión. Se
aisló el sólido por filtración a vacío. Se dejó secar al aire
durante la noche para obtener la forma cristalina I. Se descompuso
tras 194,08ºC (TGA-DTA).
Se saturaron 400 microlitros de agua con
diclorhidrato de
(S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
anhidro. Se sembró con la forma I y se mezcló a temperatura
ambiente durante la noche. Se filtró el sólido y se caracterizó
como la forma cristalina II: Punto de fusión (inicio): 195,92ºC
(DSC).
Se añadió diclorhidrato de
(S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
anhidro (60 mg) a agua (1 ml). Se sembró con el material obtenido a
partir de la preparación inicial de la forma cristalina II (estado
de diclorhidrato hidratado). Se dejó se agitó durante la noche. Se
filtró el sólido y se caracterizó.
Se agitó
(S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(38,2 g, 98,3 mmol) bajo nitrógeno para disolverlo en 2-propanol (IPA, 380 ml) a temperatura ambiente. Se calentó hasta 70-75ºC. Se añadió una disolución de HCl concentrado (19,0 ml, 228 mmol) en IPA (190 ml) a una velocidad tal para mantener la temperatura por encima de 70ºC; el producto debería cristalizar en el transcurso de unos pocos minutos. Se calentó la suspensión espesa del producto durante 10-15 minutos a 70-75ºC, después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se enfrió hasta 0-5ºC y se agitó durante 1-2 horas. Se filtró y se aclaró con IPA frío. Se secó a 50ºC para proporcionar 41,9 g (92%) de la forma cristalina III (diclorhidrato anhidro). Análisis para C_{20}H_{26}Cl_{2}FN_{4}OS: calculada: C, 15 52,06; H, 5,90; N, 12,14; encontrada: C, 51,75; H, 5,82; N, 11,95. HRMS (ES) masa exacta M+H calculada para C_{20}H_{25}FN_{4}OS (base libre) 389,1811; encontrada 389,1805.
(38,2 g, 98,3 mmol) bajo nitrógeno para disolverlo en 2-propanol (IPA, 380 ml) a temperatura ambiente. Se calentó hasta 70-75ºC. Se añadió una disolución de HCl concentrado (19,0 ml, 228 mmol) en IPA (190 ml) a una velocidad tal para mantener la temperatura por encima de 70ºC; el producto debería cristalizar en el transcurso de unos pocos minutos. Se calentó la suspensión espesa del producto durante 10-15 minutos a 70-75ºC, después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se enfrió hasta 0-5ºC y se agitó durante 1-2 horas. Se filtró y se aclaró con IPA frío. Se secó a 50ºC para proporcionar 41,9 g (92%) de la forma cristalina III (diclorhidrato anhidro). Análisis para C_{20}H_{26}Cl_{2}FN_{4}OS: calculada: C, 15 52,06; H, 5,90; N, 12,14; encontrada: C, 51,75; H, 5,82; N, 11,95. HRMS (ES) masa exacta M+H calculada para C_{20}H_{25}FN_{4}OS (base libre) 389,1811; encontrada 389,1805.
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Se disolvió
(S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(1,08 g, 2,88 mmol) en 1,2-dicloroetano (30 ml) y
se agitó a temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa de
formaldehído al 37% (2 ml) seguida de triacetoxiborohidruro de sodio
(0,65 g, 3,06 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante la noche. Se añadió sodio acuoso saturado y se
recogió la fase orgánica, se secó y se concentró para dar 1,2 g de
aceite oscuro. Se llevó a metanol (20 ml), se añadió ácido
clorhídrico 2N (5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción, se repartió
entre diclorometano y una disolución de hidróxido de sodio 2N. Se
recogió la fase orgánica, se secó y se concentró para dar 1 g de
aceite oscuro. Se purificó este material mediante cromatografía en
columna de resolución rápida sobre florisil (eluyente
diclorometano/metanol) para proporcionar 0,6 g de un aceite
amarillo. Se disolvió este material en etanol (20 ml), se añadió
ácido clorhídrico 2N (2 ml) y se concentró la mezcla y se secó a
alto vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido
naranja (610 mg): pf. 190-192ºC; Espectro de masas
(FIA) 389 (M+1); RMN (^{1}H, 300 MHz, CDCl_{3}) (en base libre)
\delta 6,93 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,37 (d,1H), 4,90 (s, 1H), 3,88
(m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,72 (m, 2H),
2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) 2,2-2,3 (m, 2H), 1,98 (m,
1H), 1,65 (m, 1H).
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Se disolvió
(S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-etil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(558 mg, 1,44 mmol) en 1,2-dicloroetano (8 ml) y se
agitó a temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa de
formaldehído al 37% (200 \mul) \ seguida de triacetoxiborohidruro
de sodio (370 mg, 1,73 mmol). Se agitó la mezcla de reacción
durante 2 horas. Se añadió carbonato de sodio acuoso saturado y se
recogió la fase orgánica, se secó y se concentró para dar un aceite
oscuro. Se purificó este material mediante cromatografía en columna
de resolución rápida sobre florisil (eluyente diclorometano/metanol)
para proporcionar 340 mg de un aceite amarillo. Se disolvió este
material en acetato de etilo y se añadió ácido clorhídrico 2N en
éter y se concentró la mezcla y se secó a alto vacío para
proporcionar el producto deseado como un sólido naranja 350 mg.
Espectro de masas (FIA) 403 (M+1).
pf 186-188ºC.
pf 186-188ºC.
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De forma similar al ejemplo 280, usando
(S)-6-fluoro-10-[3-(2-etoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(285 mg, 0,73 mmol) se proporciona 142 mg (0,32 mmol) del compuesto
del título: espectro de masas (FIA) 403 (M+1); pf
180-182ºC.
De manera similar al ejemplo 280, usando
(S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(384 mg, 0,96 mmol) se proporcionan 274 mg (0,56 mmol) del
compuesto del título: RMN (^{1}H) (DMSO-d_{6}):
\delta 11,6961(2H, sa), 9,6123 (1H, sa), 7,3412 (1H, sa),
7,0050 (1H, ta), 6,8960 (1H, da), 6,6748 (1H, s), 4,4881 (1H, sa),
4,0587 (1H, sa), 3,8868 (2H, sa), 3,6106 (2H+H_{2}O, sa), 3,4060
(3H, sa), 3,1656 (3H, da), 3,0294 (1H, m), 2,8423 (3H, sa), 2,2724
(1H, sa), 1,8456 (1H, sa), 1,2292 (6H, d); Espectro de masas M+H=
417,1.
Se combinaron
(S)-6-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(0,105 g, 0,270 mmol), formaldehído (31 \mul, 0,378 mmol, 37%), y
triacetoxiborohidruro de sodio (0,086 g, 0,405 mmol) en
dicloroetano (6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Se diluyó la mezcla con bicarbonato de sodio saturado y se
extrajo tres veces con cloruro de metileno. Se combinaron las fases
orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión
reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación
mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un
gradiente escalonado que empieza con diclorometano y que va hasta
el 5% de amoniaco 2N-metanol en diclorometano,
proporciona
(S)-6-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno
(0,097 g, 0,240 mmol, 89%) como un aceite amarillo. Espectro de
masas (APCI): m/z = 403,1 (M+1). Se aisló el producto limpio como
el diclorhidrato correspondiente de la siguiente manera: se disolvió
la espuma amarilla en etanol (5 ml) y se añadió una disolución de
aproximadamente 5 equivalentes de HCl en etanol (5 ml). Se evaporó
la mezcla para obtener diclorhidrato de
(S)-6-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno.
De manera similar al ejemplo 280, usando
(S)-7-fluoro-10-[3-(3-metoxipropil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(320 mg, 0,825 mmol) se proporcionan 210 mg (0,48 mmol) del
compuesto del título: Espectro de masas (APCI): m/z = 403,1
(M+1).
Se combinaron
(S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(309,0 mg, 0,83 mmol), trifluorometansulfonato de S-(trifluorometil)-3,7-dinitrodibenzotiofenenio (406,2 mg, 0,83 mmol), y DMSO (7,0 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la mezcla con H_{2}O DI y se retiró el precipitado por filtración a vacío. Se basificó el filtrado mediante la adición de NaOH 0,1 N. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y después se redujo para dar un residuo. Se purificó el residuo usando hexanos/THF/etanol/amoniaco 2N en metanol (65:30:5:3) para proporcionar 60,2 mg (17%) del producto deseado. Se preparó la sal diclorhidrato del producto en dietil éter: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 443,1 (M+1).
(309,0 mg, 0,83 mmol), trifluorometansulfonato de S-(trifluorometil)-3,7-dinitrodibenzotiofenenio (406,2 mg, 0,83 mmol), y DMSO (7,0 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la mezcla con H_{2}O DI y se retiró el precipitado por filtración a vacío. Se basificó el filtrado mediante la adición de NaOH 0,1 N. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y después se redujo para dar un residuo. Se purificó el residuo usando hexanos/THF/etanol/amoniaco 2N en metanol (65:30:5:3) para proporcionar 60,2 mg (17%) del producto deseado. Se preparó la sal diclorhidrato del producto en dietil éter: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 443,1 (M+1).
\newpage
Se combinaron
(S)-6-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(170,6 mg, 0,44 mmol), trifluorometansulfonato de
S-(trifluorometil)-3,7-dinitrodibenzotiofenenio
(216,2 mg, 0,44 mmol), y DMSO (5 ml). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la mezcla con
H_{2}O DI y se eliminó el precipitado por filtración a vacío. Se
basificó el filtrado mediante la adición de NaOH 0,1 N. Se extrajo
la fase acuosa con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó
la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y después se redujo para
dar un residuo. Se purificó el residuo usando
hexanos/THF/etanol/amoniaco 2N en metanol (65:30:5:3) para
proporcionar 21,8 mg (11%) del producto deseado. Se preparó la sal
diclorhidrato del producto en dietil éter: espectro de masas
(pulverización iónica): m/z = 457,1 (M+1).
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De manera similar al ejemplo 280,
(S)-7-fluoro-10-[3-(2-etoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(1,73 g, 4,62 mmol) proporciona 965 mg (2,09 mmol) del compuesto
del título: Espectro de masas (FIA) 389 (M+1); Pf
192-194ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
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De manera similar al ejemplo 280, usando
(S)-7-fluoro-10-[3-(2-etoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(734 mg, 1,89 mmol) se proporcionan 312 mg (0,66 mmol) del
compuesto del título: Espectro de masas (FIA) 403 (M+1); pf
193-195ºC.
Se disolvió
(S)-2-[4-(6,7-difluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-etanol
(436 mg, 1,15 mmol) en 1,2 dicloroetano (5 ml), se añadió
formaldehído (91 \mul, 1,15 mmol, 37% en agua) y se agitó bajo
nitrógeno durante 10 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio
(452 mg, 2,13 mmol) y se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Se
diluyó la mezcla con una disolución de bicarbonato de sodio saturada
y se extrajo con diclorometano. Se lavaron los extractos con
salmuera y se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
se concentró a presión reducida. Se purificó mediante cromatografía
en gel de sílice (eluyente: del 0-5% de amoniaco 2N
en metanol/diclorometano) para proporcionar 255 mg de producto
impuro. Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(eluyente: del 0-10% de amoniaco 2N en
metanol/diclorometano) para proporcionar 120 mg de producto impuro
y 113 mg de producto puro. Se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice radial usando una placa de 2 mm (eluyente: del
1-2% de amoniaco 2N en metanol/diclorometano) para
proporcionar 76 mg de producto. Se combinaron ambos lotes de
producto puro para proporcionar 189 mg (42%) del compuesto del
título: Espectro de masas (ESMS) 393 (M+1); 391
(M-1).
(M-1).
Se disolvió
(S)-2-[4-(6,7-difluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-il)-1-metil-piperazin-2-il]-etanol
(171 mg, 0,44 mmol) en acetato de etilo. Se añadieron 3
equivalentes de ácido clorhídrico en etanol. Tras 18 horas se
filtró el precipitado bajo una atmósfera de nitrógeno, se lavó con
acetato de etilo y se secó a vacío para proporcionar el compuesto
del título (198 mg, 98%): Espectro de masas (LCMS) 393 (M+1); 391
(M-1).
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Se disolvió
(S)-6,7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(26,1 g, 66,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE, 260 ml) con agitación a temperatura ambiente bajo nitrógeno; se enfrió hasta 10-15ºC. Se añadió formaldehído acuoso al 37% en peso (5,40 g x 37% = 2,00 g, 66,6 mmol) en una parte. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio en polvo (19,8 g, 93,4 mmol) en unas cuantas partes durante 10-15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. Se aclaró el residuo con DCE (26 ml). Se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 1-2 horas. Se añadió bicarbonato de sodio saturado acuoso (260 ml) gota a gota, y después se agitó a temperatura ambiente durante 20-30 minutos. Se separaron las fases, y después se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno (50 ml). Se extrajeron las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml) después salmuera (100 ml). Se secó la disolución orgánica sobre sulfato de magnesio con agitación, se filtró, y después se concentró a presión reducida para dar un residuo de espuma aceitosa. Se disolvió en cloruro de metileno y se concentró a presión reducida para proporcionar 26,0 g (96%) de la base libre del compuesto del título como una espuma. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,70 (s, 1H), 6,74 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 3,75 (ma, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,95 (ta, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,15 (ma, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,50 (m, 1H). HRMS (ES) masa exacta M+H calculada para C_{20}H_{24}F_{2}N_{4}OS 407,1717; encontrada 407,1716.
(26,1 g, 66,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE, 260 ml) con agitación a temperatura ambiente bajo nitrógeno; se enfrió hasta 10-15ºC. Se añadió formaldehído acuoso al 37% en peso (5,40 g x 37% = 2,00 g, 66,6 mmol) en una parte. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio en polvo (19,8 g, 93,4 mmol) en unas cuantas partes durante 10-15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. Se aclaró el residuo con DCE (26 ml). Se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 1-2 horas. Se añadió bicarbonato de sodio saturado acuoso (260 ml) gota a gota, y después se agitó a temperatura ambiente durante 20-30 minutos. Se separaron las fases, y después se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno (50 ml). Se extrajeron las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml) después salmuera (100 ml). Se secó la disolución orgánica sobre sulfato de magnesio con agitación, se filtró, y después se concentró a presión reducida para dar un residuo de espuma aceitosa. Se disolvió en cloruro de metileno y se concentró a presión reducida para proporcionar 26,0 g (96%) de la base libre del compuesto del título como una espuma. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,70 (s, 1H), 6,74 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 3,75 (ma, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,95 (ta, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,15 (ma, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,50 (m, 1H). HRMS (ES) masa exacta M+H calculada para C_{20}H_{24}F_{2}N_{4}OS 407,1717; encontrada 407,1716.
Se pesó
(S)-6,7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(123 mg) dentro de un vial de centelleo. Se añadió acetona (4 ml).
Se calentó hasta aproximadamente 60ºC. Se añadieron 2 equivalentes
molares de HCl (disolución madre de HCl 1N). Se agitó a temperatura
durante unos cuantos minutos. Se observó una suspensión. Se enfrió
hasta temperatura ambiente durante la noche. Se filtró por
filtración a vacío para aislar el sólido. Se dejó secar al aire y se
caracterizó como la forma cristalina I.
Se disolvió
(S)-6,7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(3,00 g, 7,38 mmol) en acetona (98 ml) con agitación a temperatura
ambiente bajo nitrógeno; se calentó hasta 50-55ºC.
Se añadió HCl 1N acuoso (15,5 ml, 15,5 mmol) que contenía cristales
de siembra del producto suspendido (30 mg) en una parte. Se calentó
hasta 50-55ºC durante 20-30 minutos
para dejar precipitar el producto, y después se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente. Se enfrió hasta 0-5ºC y se
agitó durante 1-2 horas. Se filtró y se aclaró con
acetona fría (2 x 20 ml); se secó a 45-50ºC. Se dejó
reposar a temperatura ambiente hasta que se logró un peso constante
para proporcionar 3,40 g (96%) de la forma cristalina II (estado de
diclorhidrato hidratado). HRMS (ES) masa exacta M+H calculada para
C_{20}H_{24}F_{2}N_{4}OS (como la base libre) 407,1717;
encontrada 407,1721.
Usando un procedimiento similar al ejemplo
diclorhidrato de
(S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-etil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno,
usando clorhidrato de
6,7-difluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
y
(S)-2-(2-metoxi)etilpiperazina:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,7110 (2H,
sa), 9,3793 (1H, sa), 7,3795 (1H, sa), 7,0701 (1H, ta), 6,6326 (1H,
sa), 4,1000 (3H, ma), 3,6041 (3H, sa), 3,4347 (3H, sa), 3,2081 (3H,
sa), 2,8371 (3H, sa), 2,3319 (3H, sa), 2,2842 (1H, ma), 1,8410 (1H,
sa); Espectro de masas M+H= 407,1.
De manera similar al ejemplo 280, usando
(S)-7,8-difluoro-10-[3-(2-etoxietil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(353 mg, 0,868 mmol) se proporcionan 172 mg (0,35 mmol) del
compuesto del título:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,6927 (2H, sa), 9,3610 (1H, sa), 7,3801 (1H, sa), 7,0656 (1H, ta), 6,6658 (1H, sa), 4,2374 (2H, sa), 4,0610 (1H, sa), 3,6059 (2H, sa), 3,4634 (3H, sa), 3,3831 (3H, sa), 2,8383 (3H, sa), 2,3242 (3H, sa), 2,2500 (1H, da), 1,8171 (1H, sa), 1,0375 (3H, sa); Espectro de masas M+H= 431,1.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,6927 (2H, sa), 9,3610 (1H, sa), 7,3801 (1H, sa), 7,0656 (1H, ta), 6,6658 (1H, sa), 4,2374 (2H, sa), 4,0610 (1H, sa), 3,6059 (2H, sa), 3,4634 (3H, sa), 3,3831 (3H, sa), 2,8383 (3H, sa), 2,3242 (3H, sa), 2,2500 (1H, da), 1,8171 (1H, sa), 1,0375 (3H, sa); Espectro de masas M+H= 431,1.
\newpage
De manera similar al ejemplo 280, succinato de
(S)-6,7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-etil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(440 mg, 1,08 mmol) proporciona la base libre del compuesto del
título (236 mg, 1,78 mmol). Ésta se disolvió en DCM y se trató con
una disolución de ácido succínico (66,4 mg, 0,57 mmol) en etanol
para proporcionar tras evaporación 300 mg (0,56 mmol) del compuesto
del título: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta
12,14 (2H, sa), 7,73 (1H, s), 6,72 (2H, m), 6,35 (1H, s), 3,76 (2H,
ma), 3,33 (4H, m), 2,99 (1H, m), 2,77 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,41
(5H, m), 2,25 (5H, m), 1,85 (1H, m), 1,51 (1H, m), 1,16 (3H, m);
Espectro de masas M+H= 421,1.
Se combinaron
(S)-6,7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(207,2 mg, 0,55 mmol), formaldehído (48,9 \mul, 0,60 mmol, 37% en
agua), y diclorometano (8,0 ml). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 5 minutos y después se añadió triacetoxiborohidruro
de sodio (174,0 mg, 0,82 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a
temperatura ambiente, se extinguió la reacción con bicarbonato de
sodio saturado. Se retiro la parte orgánica y se lavó (salmuera), se
secó (sulfato de sodio), y se redujeron los extractos para dar un
residuo. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando un
gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol (90:10) para
proporcionar 176,2 mg (82%) del compuesto del título: espectro de
masas (pulverización iónica): m/z = 393,2 (M+1).
Se combinaron
(S)-6,7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(381,9 mg, 0,97 mmol), trifluorometansulfonato de
S-(trifluorometil)-3,7-dinitrodibenzotiofenenio
(479,0 mg, 0,97 mmol), y DMSO (10,0 ml). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la mezcla con
H_{2}O DI y se eliminó el precipitado por filtración a vacío. Se
basificó el filtrado mediante la adición de NaOH 0,1 N. Se extrajo
la fase acuosa con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó
la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y después se redujo para
dar un residuo. Se purificó el residuo usando
hexanos/THF/etanol/amoniaco 2N en metanol (65:30:5:3) para
proporcionar 58,7 mg (13%) del producto deseado. Se preparó la sal
diclorhidrato del producto en dietil éter: espectro de masas
(pulverización iónica): m/z = 461,2 (M+1).
Se disolvió
(S)-6-cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
195 mg, 0,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 ml) y se
agitó a temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuoso de
formaldehído al 37% (50 \mul) seguido de triacetoxiborohidruro de
sodio (140 mg). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante la noche. Se añadió carbonato de sodio acuoso
saturado y se recogió la fase orgánica, se secó y se concentró para
dar un aceite oscuro. Se purificó este material por cromatografía
en columna de resolución rápida sobre florisil (eluyente
diclorometano/metanol) para proporcionar 71 mg de un aceite
amarillo. Se disolvió este material en acetato de etilo y se añadió
ácido clorhídrico 2N en éter y se concentró la mezcla y se secó a
alto vacío para proporcionar diclorhidrato de
(S)-6-cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]
azuleno como el producto deseado como 76 mg de un sólido naranja.
Espectro de masas (FIA) 405/407 (M+1);
pf=174-176ºC.
Se combinaron
(S)-7-cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(571,5 mg, 1,52 mmol), formaldehído (135,4 \mul, 1,67 mmol, 37%
en agua), y diclorometano (20,0 ml). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 5 minutos y después se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (482,0 mg, 2,27 mmol). Tras agitar
durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extinguió la reacción
con bicarbonato de sodio saturado. Se retiro la parte orgánica y se
lavó (salmuera), se secó (sulfato de sodio), y se redujeron los
extractos para dar un residuo. Se purificó el residuo sobre gel de
sílice usando un gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol
(90:10) para proporcionar 41 S.3 mg (71%) del compuesto del título
como una espuma parda: espectro de masas (pulverización iónica):
m/z = 391,1 (M+1).
Se combinaron
(S)-7-cloro-10-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(280,3 mg, 0,72 mmol), formaldehído (64,0 \mul, 0,79 mmol, 37% en
agua), y diclorometano (10,0 ml). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 5 minutos y después se añadió triacetoxiborohidruro
de sodio (227,9 mg, 1,08 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a
temperatura ambiente, se extinguió la reacción con bicarbonato de
sodio saturado. Se retiro la parte orgánica y se lavó (salmuera), se
secó (sulfato de sodio), y se redujeron los extractos para dar un
residuo. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando un
gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol (90:10) para
proporcionar 223,0 mg (77%) del compuesto del título: espectro de
masas (pulverización iónica): m/z = 405,1
(M+1).
(M+1).
Usando un procedimiento similar al ejemplo 287a,
usando diclorhidrato de
(S)-7-cloro-10-[3-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
se proporciona el compuesto del título.
Se disolvió diclorhidrato de
(S)-7-cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(1,15 g) en 1,2-dicloroetano (150 ml) y se agitó a
temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa de
formaldehído al 37% (0,18 ml) seguido de triacetoxiborohidruro de
sodio (940 mg). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante la noche. Se añadió carbonato de sodio acuoso
saturado y se recogió la fase orgánica, se secó y se concentró para
dar un aceite oscuro. Se purificó este material mediante
cromatografía en columna de resolución rápida sobre florisil
(eluyente diclorometano/metanol) para proporcionar 400 mg de un
aceite amarillo. Se disolvió este material en acetato de etilo y se
añadió ácido clorhídrico 2N en éter y se concentró la mezcla y se
secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado como un
sólido naranja 224 mg. Espectro de masas (LCMS) 405/407 (M+1). pf
200-202ºC.
Se combinaron
(S)-7-cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(33,3 g, 85,2 mmol) y 1,2-dicloroetano (DCE, 500
ml). Se añadió formaldehído (37% en peso en agua, 6,91 g de
disolución, 2,56 g, 85,2 mmol) en una parte y se agitó a temperatura
ambiente durante 5 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de
sodio (3,41 g, 16,1 mmol) en partes durante 5-10
minutos, manteniendo la temperatura del recipiente por debajo de
25ºC. Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió
bicarbonato de sodio acuoso saturado (333 ml). Se agitó durante 15
minutos, y después se separaron las fases. Se extrajo la fase
acuosa con cloruro de metileno (250 ml). Se lavaron las fase
orgánicas combinadas con agua (3 x 333 ml), se secó sobre sulfato
de sodio, y después se concentró a vacío para dar un residuo
(recuperación >100%). Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna de resolución rápida, eluyendo con
(CH_{2}Cl_{2} al 100% a 93/7 CH_{2}Cl_{2}/MeOH) recuperando
el 91,2% del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,49 (m, 1H), 1,82 (m, 1H),
2,13 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,98 (ta,
1H), 3,19 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,77 (ma, 2H).
Se combinaron
(S)-7-cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(39,7 g, 97,6 mmol) y 2-propanol (IPA, 397 ml) a
temperatura ambiente y se calentó hasta 80-81ºC. Se
añadió una disolución de HCl concentrado (17,1 ml, 206 mmol) en IPA
(79 ml) durante 20-30 minutos. Se mantuvo la
temperatura de la mezcla resultante a 79-80ºC
durante 1,5 horas. Se apagó la fuente de calor y se dejó enfriar la
mezcla lentamente hasta 30ºC durante 3 horas. Se enfrió hasta
0-5ºC y se agitó durante una hora más. Se filtraron
los sólidos y se enjuagaron con IPA enfriado con hielo (3 x 50 ml).
Se secó a 50ºC para dar 46,5 g (99,3%) del compuesto del título. El
análisis KF proporciona 5,47% H_{2}O, el análisis de cloruro da un
valor de 12,8%.
Se combinaron
(S)-7-cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(381,2 mg, 0,98 mmol), trifluorometansulfonato de S-(trifluorometil)-3,7-dinitrodibenzotiofenenio (480,0 mg, 0,98 mmol), y DMSO (8,0 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la mezcla con H_{2}O DI y se eliminó el precipitado por filtración a vacío. Se basificó el filtrado mediante la adición de NaOH 0,1 N. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y después se redujo para dar un residuo. Se purificó el residuo usando hexanos/THF/etanol/amoniaco 2N en metanol (65:30:5:3) para proporcionar 78,3 mg (18%) del producto deseado. Se preparó la sal diclorhidrato del producto en acetato de etilo: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 459,1 (M+1).
(381,2 mg, 0,98 mmol), trifluorometansulfonato de S-(trifluorometil)-3,7-dinitrodibenzotiofenenio (480,0 mg, 0,98 mmol), y DMSO (8,0 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la mezcla con H_{2}O DI y se eliminó el precipitado por filtración a vacío. Se basificó el filtrado mediante la adición de NaOH 0,1 N. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y después se redujo para dar un residuo. Se purificó el residuo usando hexanos/THF/etanol/amoniaco 2N en metanol (65:30:5:3) para proporcionar 78,3 mg (18%) del producto deseado. Se preparó la sal diclorhidrato del producto en acetato de etilo: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 459,1 (M+1).
Se combinaron
(S)-7-cloro-10-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno
(196,8 mg, 0,49 mmol), trifluorometansulfonato de S-(trifluorometil)-3,7-dinitrodibenzotiofenenio (239,2 mg, 0,49 mmol), y DMSO (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la mezcla con H_{2}O DI y se eliminó el precipitado por filtración a vacío. Se basificó el filtrado mediante la adición de NaOH 0,1 N. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó la fase acuosa sobre sulfato de sodio, y después se redujo para dar un residuo. Se purificó el residuo usando hexanos/THF/etanol/amoniaco 2N en metanol (65:30:5:3) para proporcionar 34,5 mg (15%) del producto deseado. Se preparó la sal diclorhidrato del producto en dietil éter: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 473,0 (M+1).
(196,8 mg, 0,49 mmol), trifluorometansulfonato de S-(trifluorometil)-3,7-dinitrodibenzotiofenenio (239,2 mg, 0,49 mmol), y DMSO (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la mezcla con H_{2}O DI y se eliminó el precipitado por filtración a vacío. Se basificó el filtrado mediante la adición de NaOH 0,1 N. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó la fase acuosa sobre sulfato de sodio, y después se redujo para dar un residuo. Se purificó el residuo usando hexanos/THF/etanol/amoniaco 2N en metanol (65:30:5:3) para proporcionar 34,5 mg (15%) del producto deseado. Se preparó la sal diclorhidrato del producto en dietil éter: espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 473,0 (M+1).
Se combinaron
2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-tiona
(0,455 g, 1,85 mmol),
(S)-2-(2-fenilsulfanil-etil)-piperazina
(0,411, 1,85 mmol) y piridina (5 ml) y se sometió a reflujo durante
36 horas. Se evaporó la mezcla y se aplicó el material a 10 g de
SCX, después se eluyó con metanol seguido del 5% de amoniaco
2N-metanol en diclorometano y después amoniaco
2N-metanol. La purificación mediante cromatografía
de resolución rápida, eluyendo con un gradiente escalonado que
empieza con diclorometano y que va hasta el 7% de amoniaco
2N-metanol en diclorometano proporciona
(S)-10-[3-(2-fenilsulfanil-etil)-piperazin-1-il]-2-metil
4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno
(0,126 g, 0,290 mmol, 16%). Espectro de masas (APCI): m/z = 435,1
(M+1).
Se combinaron
(S)-10-[3-(2-fenilsulfanil-etil)piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno
(0,118 g, 0,271 mmol), formaldehído (24 \mul, 0,299 mmol,
disolución acuosa al 37%), y triacetoxiborohidruro de sodio (86 mg,
0,407 mmol) en dicloroetano (10 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla con bicarbonato de
sodio acuoso saturado y se extrajo tres veces con diclorometano. Se
combinaron las fases orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a presión reducida. La purificación mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con a gradiente
escalonado que empieza con diclorometano y que va hasta el 6% de
amoniaco 2N-metanol en diclorometano proporciona la
base libre del compuesto del título. Se aisló el producto limpio
como el diclorhidrato correspondiente disolviendo la base libre en
etanol y añadiendo una disolución de 5 equivalentes de ácido
clorhídrico en etanol. Evaporando la disolución y secando la sal se
proporciona el compuesto del título (0,089 g, 0,189 mmol, 70%) como
un sólido pardo. Espectro de masas (APCI): m/z = 449,1 (M+1 de base
libre).
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Se calentó una mezcla de la sal clorhidrato de
6-fluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(0,135 g, 0,476 mmol),
(S)-1-metil-2-(2-metilsulfaniletil)-piperazina
(0,166 g, 0,95 mmol) y diisopropiletilamina (0,083 ml, 0,476 mmol)
en DMSO (0,2 ml) y tolueno (0,8 ml) a 110ºC durante 46 horas. Se
diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y una disolución
de hidróxido sódico 0,1N. El extracto de acetato de etilo
proporciona 0,196 g del producto bruto. La cromatografía en gel de
sílice, eluyendo con cloruro de metileno:metanol (100:5),
proporciona 0,081 g del compuesto del título como un aceite naranja.
La sal de clorhidrato precipita en acetato de etilo como un sólido
naranja: pf 194ºC; espectro de masas (pulverización iónica): m/z =
405 (M+1).
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Se combinaron clorhidrato de
2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-ilamina
(0,458 g, 1,72 mmol),
(S)-2-piperazin-2-il-etanol
(0,518, 3,98 mmol), diisopropiletilamina (0,346 ml, 1,99 mmol),
dimetilsulfóxido (1,5 ml) y tolueno (4,5 ml) y se calentó hasta
110ºC durante 48 horas. Se evaporó la mezcla y se aplicó el
material a 20 g de SCX, se eluyó con metanol seguido del 5% de
amoniaco 2N-metanol en diclorometano y finalmente
del 100% de amoniaco 2N-metanol. Se purificó
mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un
gradiente escalonado que empieza con diclorometano y que va hasta el
10% de amoniaco 2N-metanol en diclorometano, para
obtener
(S)-2-[4-(2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-etanol
(0,082 g, 0,239 mmol, 14%): espectro de masas (APCI): m/z = 344,4
(M+1).
De una manera tal como la descrita en el ejemplo
300, se combinaron clorhidrato de
2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-ilamina
(0,437 g, 1,64 mmol) y
(S)-2-(2-metoxietil)piperazina
(0,474 g, 3,29 mmol) para obtener el compuesto del título: espectro
de masas (APCI): m/z = 358,0 (M+1).
De manera similar a la descrita en el ejemplo
300, se combinaron
2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-ilamina
(0,534 g, 2,01 mmol) y
(S)-2-(2-etoxietil)piperazina
(0,635 g, 4,01 mmol) para obtener el compuesto del título: Masa
exacta, calculada: 372,1858; encontrada: 372,1867.
Se combinó
2-etil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo{f}azulen-10-tiona
(1,05 g, 4,0 mmol) en 8 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió
trifluorometansulfonato de metilo (0,98 g, 0,68 ml, 6,0 mmol) y se
agitó durante la noche. Si no se completa la reacción, se añade más
trifluorometansulfonato de metilo. Se concentró la mezcla de
reacción a presión reducida para proporcionar un sólido
pardorrojizo (1,62 g). Se tomó la mitad del material (0,81 g,
\sim 1,9 mmol), se mezcló con
2(S)-(2-metoxi-etil)-piperazina
(0,27 g, 1,9 mmol) en 5 ml de piridina y se calentó la reacción
hasta 100ºC. Se enfrió la reacción tras el calentamiento de toda la
noche y se concentró para dar un residuo. La purificación mediante
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (35 g)
(gradiente de CH_{2}Cl_{2} al 100% hasta disolvente mixto de
(CH_{2}Cl_{2}:NH_{3} 2N/MeOH = 15:1) al 100% durante 55 min.
proporcionó 265 mg del compuesto del título: espectro de masas
(electropulverización) (m/e): C_{19}H_{25}N_{5}OS\cdot2HCl,
Masa calculada (M+1-2HCl): 372,1658, encontrada:
372,1876; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,05-6,96 (m, 2H), 6,89-6,84 (m,
1H), 6,64-6,61 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,20 (a, 1H),
3,51 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,32 (s, 3H), 3,01-2,97
(m, 4H), 2,85 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 2,71-2,63 (m,
1H), 1,87-1,63 (m, 4H), 1,30 (t, 3H, J = 7,2
Hz).
Usando el procedimiento del ejemplo 303 se
proporciona el compuesto del título
(S)-10-[3-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-2-propil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
como un sólido amarillo claro: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 7,05-6,98 (m, 2H),
6,92-6,89 (m, 1H), 6,67-6,50 (m,
1H), 5,40 (a, 1H), 4,20 (a, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,34 (s, 3H),
3,25-2,95 (m, 7H), 2,78 (t, 2H, J = 7,6 Hz),
1,84-1,80 (m, 2H), 178-1,63 (m, 2H),
0,98 (t, 3H, J = 7,6 Hz)
Se añadió trifluorometansulfonato de metilo
(0,51 ml, 4,5 mmol) a una disolución de
2-butil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-tiona
(0,87 g, 3,0 mmol) a 0ºC en diclorometano anhidro (4 ml). Se
aclararon los sólidos dentro de la reacción con diclorometano (3
ml) y se agitó dejando que la reacción alcanzara lentamente la
temperatura ambiente. Tras un periodo de toda la noche, se
concentró a presión reducida para dar un compuesto intermedio
metilado bruto (1,30 g). Se combinaron los compuestos intermedios
(1,30 g, 2,87 mmol) y
2-(S)-(2-metoxi-etil)-piperazina
(0,41 g, 2,87 mmol) con piridina anhidra (10 ml), se calentó hasta
100ºC y se agitó. Tras un periodo de toda la noche, se enfrió hasta
temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para dar un
aceite (2,16 g). Se purificó el aceite mediante cromatografía de
resolución rápida, eluyendo con un gradiente de una disolución del
7% de amoniaco 2M en metanol, en diclorometano,
(0-100% durante 55 minutos) para proporcionar el
compuesto del título (0,37 g, 32%): espectro de masas (APCI, m/e):
400 (M+1); RMN (^{1}H, 300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 7,88 (s, 1H), 6,82 (m, 3H), 6,67 (m, 1H), 4,07 (m, 2H),
3,45-3,27 (m, 3H), 3,20 (s, 3H),
3,15-2,82 (m, 4H), 2,82-2,68 (m,
3H), 1,76-1,53 (m, 4H), 1,30 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, J
= 7,2 Hz).
Usando el procedimiento del ejemplo 273 usando
(S)-2-butil-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
y una disolución de cloruro de acetilo en etanol absoluto a
temperatura ambiente se proporciona el compuesto del título:
espectro de masas (APCI, m/e): 400 (M+1); espectro de masas exacto
(ES+, m/e, C_{21}H_{29}N_{5}OS\cdot2HCl): calculada.
400,2171 (M+1-2HCl), encontrada 400,2193.
De una manera tal como la descrita en el ejemplo
300, se combinaron clorhidrato de
2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-ilamina
(0,558 g, 1,89 mmol) y
(S)-2-piperazin-2-il-etanol
(0,493 g, 3,79 mmol) para obtener el compuesto del título: espectro
de masas (APCI): m/z = 372,4 (M+1).
Se combinaron clorhidrato de
2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ilamina
(0,481 g, 1,63 mmol),
(S)-2-(2-metoxietil)piperazina
(0,471 g, 3,27 mmol), y diisopropiletilamina (0,284 ml, 1,63 mmol)
en una mezcla de tolueno (4,5 ml) y dimetilsulfóxido (1,5 ml) y se
agitó a 110ºC durante 24 horas. Se evaporó la mezcla, después se
diluyó con metanol y se aplicó a dos columnas SCX de 10 g. Eluyendo
con metanol y después un gradiente escalonado que empieza con
diclorometano y que va hasta el 10% de amoniaco
2N-metanol en diclorometano seguido de amoniaco
2N-metanol se proporciona el material deseado en
estado bruto. La purificación mediante cromatografía de resolución
rápida, eluyendo con un gradiente escalonado que empieza con
diclorometano y que va hasta el 9% de amoniaco
2N-metanol en diclorometano proporciona el compuesto
del título (0,186 g, 0,482 mmol, 30%) como un aceite amarillo:
espectro de masas (APCI): m/z = 386,2 (M+1).
Se combinaron
2-isopropil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-tiona
(2,61 g, 9,48 mmoles) con éster metílico del ácido
trifluorometanosulfónico (1,61 ml, 14,2 mmoles) en diclorometano (20
ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se
eliminó el disolvente a vacío. Se suspendió el residuo en piridina
(20 ml) y se añadió
(S)-2-(2-metoxietil)piperazina
(1,37 g, 9,48 mmoles). Se calentó a 115ºC durante 8 h, después se
eliminó el disolvente a vacío y se aplicó el residuo a una columna
de gel de sílice. Se eluyó la columna con diclorometano seguido del
5% de amoniaco 2N-metanol en diclorometano para
obtener el compuesto del título (2,11 g, 58%) como un aceite
amarillo: espectro de masas (APCI): m/z = 386,2 (M+1).
Se equipó un matraz de fondo redondo de una sola
boca con un condensador, una barra de agitación magnética, un manto
calentador, y una entrada de nitrógeno. Se cargó el matraz con
2-isopropil-10-metilsulfanil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
(44,9 g, 0,155 mol),
(S)-2-(2-metoxietil)piperazina
(27,98 g, 0,194 mol, 1,25 eq.), e IPA (270 ml, 6 volúmenes). Se
calentó la suspensión resultante a reflujo y se monitorizó mediante
HPLC: Columna = Zorbax C-8, Flujo = 1 ml/min., A =
ACN, B = TFA acuoso al 0,1%, Gradiente = de 95% A/5% B a 5% A/95% B
durante 10 minutos, Mantener a 5/95 A/B durante 3 minutos, y volver
a 95/5 A/B durante 2 minutos, temperatura de la columna =
30ºC, longitud de onda = 250 nm. Tras 3 horas a reflujo, el análisis de HPLC indica una proporción de producto a material de partida (p/mp) de 2,9/1,0. Se dejó someter a reflujo la mezcla de reacción durante la noche con purga de nitrógeno. Tras 19,75 horas a reflujo, el análisis de HPLC indica una proporción p/mp de 16,1/1,0. Se dejó someter a reflujo la mezcla 2 horas más y se sometió a ensayo de nuevo mediante HPLC. Las indicaciones de este análisis no mostraron cambios en la proporción p/mp. Se cargó (S)-2-(2-metoxietil) piperazina (2,24 g, 0,0155 mol, 0,1 eq.) adicional al vaso de reacción y continuó sometido a reflujo durante 5 horas. Las indicaciones del análisis de HPLC mostraron un 3% de material de partida restante, 2-isopropil-10-metilsulfanil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno. Se desprende metilmercaptano durante la reacción. A esta escala, se controlaron los olores asociados a este compuesto químico mediante una purga de nitrógeno que se escapa por la parte trasera de la campana. Debería considerarse un lavador químico blanqueante para operaciones futuras, a mayor escala. Se detuvo el calentamiento y se dejó enfriar mezcla de reacción hasta 40-50ºC. Se transfirió el matraz al rotavapor y se eliminó el IPA usando un baño a 40-50ºC. Se disolvió el aceite naranja, espeso resultante en acetato de etilo (1000 ml), se transfirió a un embudo de decantación, y se lavó con agua desionizada (2 x 250 ml). Tras un lavado con salmuera (250 ml), se secó la disolución sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. Se dejó arrastrar el aceite a vacío durante la noche a temperatura ambiente. Se solidificó el material durante la noche en una masa amarilla (74,1 g, teóricos = 59,84 g). Los análisis de HPLC indican que queda un 2,1% de 2-isopropil-10-metilsulfanil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno. Se trataron estos sólidos con ligroína (500 mL) y acetato de etilo (50 ml). Se colocó una barra de agitación magnética en el matraz y se agitó vigorosamente la mezcla a temperatura ambiente hasta que todos los sólidos se descompusieron en partículas pequeñas (6 h). Se filtró la mezcla y se aclararon los sólidos con 100/5 de ligroína/acetato de etilo (105 ml), después ligroína (2 x 200 ml). Se transfirieron los sólidos amarillos a un pesasustancias tarado y se secó a vacío a temperatura ambiente. Se recuperaron 53,67 gramos del compuesto del título (89,7%): ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,23 (d, 6H), 1,49-1,53 (m, 2H), 2,20-2,39 (ma, 1H), 2,43-2,49 (m, 1H), 2,62-2,74 (m, 2H), 2,70-2,83 (m, 1H), 2,85-2,90 (m, 1H), 3,04-3,08 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,30-3,41 (m, 2H), 3,90-4,09 (ma, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,69-6,79 (m, 2H), 6,79-6,86 (m, 1H). ^{13}C RMN (100 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 22,88, 22,91, 33,13, 33,85, 39,36, 40,61, 45,54, 52,88, 58,36, 69,67, 119,25, 123,43, 124,33, 127,96, 131,74, 141,41, 143,52, 151,04, 155,97, 165,59. EM (80:20 MeOH:H_{2}O con NH_{4}OAc 6,5 mM). Calculada: 385,53. Encontrada: ES+ 386,2. ES-384,2.
30ºC, longitud de onda = 250 nm. Tras 3 horas a reflujo, el análisis de HPLC indica una proporción de producto a material de partida (p/mp) de 2,9/1,0. Se dejó someter a reflujo la mezcla de reacción durante la noche con purga de nitrógeno. Tras 19,75 horas a reflujo, el análisis de HPLC indica una proporción p/mp de 16,1/1,0. Se dejó someter a reflujo la mezcla 2 horas más y se sometió a ensayo de nuevo mediante HPLC. Las indicaciones de este análisis no mostraron cambios en la proporción p/mp. Se cargó (S)-2-(2-metoxietil) piperazina (2,24 g, 0,0155 mol, 0,1 eq.) adicional al vaso de reacción y continuó sometido a reflujo durante 5 horas. Las indicaciones del análisis de HPLC mostraron un 3% de material de partida restante, 2-isopropil-10-metilsulfanil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno. Se desprende metilmercaptano durante la reacción. A esta escala, se controlaron los olores asociados a este compuesto químico mediante una purga de nitrógeno que se escapa por la parte trasera de la campana. Debería considerarse un lavador químico blanqueante para operaciones futuras, a mayor escala. Se detuvo el calentamiento y se dejó enfriar mezcla de reacción hasta 40-50ºC. Se transfirió el matraz al rotavapor y se eliminó el IPA usando un baño a 40-50ºC. Se disolvió el aceite naranja, espeso resultante en acetato de etilo (1000 ml), se transfirió a un embudo de decantación, y se lavó con agua desionizada (2 x 250 ml). Tras un lavado con salmuera (250 ml), se secó la disolución sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. Se dejó arrastrar el aceite a vacío durante la noche a temperatura ambiente. Se solidificó el material durante la noche en una masa amarilla (74,1 g, teóricos = 59,84 g). Los análisis de HPLC indican que queda un 2,1% de 2-isopropil-10-metilsulfanil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno. Se trataron estos sólidos con ligroína (500 mL) y acetato de etilo (50 ml). Se colocó una barra de agitación magnética en el matraz y se agitó vigorosamente la mezcla a temperatura ambiente hasta que todos los sólidos se descompusieron en partículas pequeñas (6 h). Se filtró la mezcla y se aclararon los sólidos con 100/5 de ligroína/acetato de etilo (105 ml), después ligroína (2 x 200 ml). Se transfirieron los sólidos amarillos a un pesasustancias tarado y se secó a vacío a temperatura ambiente. Se recuperaron 53,67 gramos del compuesto del título (89,7%): ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,23 (d, 6H), 1,49-1,53 (m, 2H), 2,20-2,39 (ma, 1H), 2,43-2,49 (m, 1H), 2,62-2,74 (m, 2H), 2,70-2,83 (m, 1H), 2,85-2,90 (m, 1H), 3,04-3,08 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,30-3,41 (m, 2H), 3,90-4,09 (ma, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,69-6,79 (m, 2H), 6,79-6,86 (m, 1H). ^{13}C RMN (100 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 22,88, 22,91, 33,13, 33,85, 39,36, 40,61, 45,54, 52,88, 58,36, 69,67, 119,25, 123,43, 124,33, 127,96, 131,74, 141,41, 143,52, 151,04, 155,97, 165,59. EM (80:20 MeOH:H_{2}O con NH_{4}OAc 6,5 mM). Calculada: 385,53. Encontrada: ES+ 386,2. ES-384,2.
De manera similar a la descrita en el ejemplo
300, se combinaron clorhidrato de
2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-ilamina
(0,523 g, 1,77 mmol) y
(S)-2-(2-etoxietil)piperazina
(0,561 g, 3,54 mmol) para obtener el compuesto del título: espectro
de masas (APCI): m/z = 400,2 (M+1).
Se combinaron
2-isopropil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-tiona
(0,5 g, 1,816 mmol), triflato de metilo (0,306 ml, 2,723 mmol) en
diclorometano (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. Se evaporó la mezcla a presión reducida y después se combinó
el residuo con
(S)-2-(3-metoxi-propil)-piperazina
(0,287 g, 1,816 mmol) y piridina (4 ml) y se sometió a reflujo
durante 8 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión
reducida y se diluyó el residuo con acetato de etilo. Se lavó la
fase orgánica con salmuera dos veces, se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar
un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía de
resolución rápida, eluyendo con amoniaco 2M en metanol:
diclorometano (5:95) para proporcionar el compuesto del título:
espectro de masas (m/e):400,03 (M+1).
Se combinaron
2-ciclopentil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-tiona
(0,529 g, 1,75 mmol) y triflato de metilo (0,24 ml, 2,11 mmol) en
diclorometano (3 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 15
minutos y se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche.
Se evaporó la mezcla, se combinó el residuo con
(S)-2-(2-metoxietil)piperazina
(0,253 g, 1,75 mmol) y piridina (3 ml) y se calentó a reflujo
durante la noche. Se evaporó la mezcla, después se diluyó con
metanol y se aplicó a una columna SCX de 10 g. Se lavó con metanol,
después se eluyó con un gradiente escalonado que empieza con
diclorometano y que va hasta el 10% de amoniaco
2N-metanol en diclorometano seguido del 100% de
amoniaco 2N-metanol para obtener el producto
acoplado deseado. Se purificó mediante cromatografía de resolución
rápida, eluyendo con un gradiente escalonado que empieza con
diclorometano y que va hasta el 6% de amoniaco
2N-metanol en diclorometano, para proporcionar
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-ciclopentil-14H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
(0,378 g, 0,918 mmol, 52%) como un sólido amorfo amarillo: espectro
de masas (APCI): m/z = 412,2 (M+1).
Se combinó éster etílico del ácido
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-2-carboxílico
(0,49 g, 1,18 mmol) en 5,0 ml de THF, se añadieron 2,95 ml de
LiAlH_{4} (THF 1,0 M) gota a gota a un baño de
hielo-agua. Tras la adición, se retiró el baño de
hielo, se agitó la mezcla de reacción a TA. Tras media hora, se
extinguió la reacción añadiendo NaOH 1,0 N con precaución hasta que
no se desprendieron gases. Se hizo pasar la suspensión a través de
un tapón de celita, se lavó repetidamente con éter, y se concentró
la disolución orgánica para dar un residuo. Se purificó mediante
cromatografía de resolución rápida dando 0,22 g del compuesto del
título: espectro de masas (electropulverización) (m/e): 374,0 (M+1),
372,1 (M-1); ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,79 (s, 1H),
6,86-6,75 (m, 3H), 6,69-6,66 (m,
1H), 5,89 (a, 1H), 4,50 (d, 2H, J = 4,4 Hz),
4,04-3,93 (m, 2H), 3,38-3,33 (m,
2H), 3,30 (s, 3H), 2,84-2,60 (m, 4H),
2,46-2,41 (m, 1H), 1,49 (q, 2H, J = 6,6 Hz).
Se combinó éster etílico del ácido
10-tioxo-9,10-dihidro-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-2-carboxílico
(3,59 g, 11,76 mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió
trifluorometansulfonato de metilo (2,41 g, 14,7 mmol) gota a gota a
0ºC, se agitó a 0ºC durante media hora, y se calentó hasta TA. Tras
2 h, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se
mezcló con
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(0,1.47 g, 10,2 mmol) en 20 ml de piridina y se calentó hasta
100ºC. Tras 4 horas, se enfrió la reacción hasta TA, y se concentró
para dar un residuo. La purificación mediante cromatografía de
resolución rápida (dos veces) sobre gel de sílice usando un
gradiente (de CH_{2}Cl_{2} al 100% a disolvente mixto de
(CH_{2}Cl_{2} al 100%:NH_{3} 2N/MeOH = 20:1)) durante 55 min
proporciona el compuesto del título: espectro de masas
(electropulverización) (m/e): C_{20}H_{25}N_{5}O_{3}S, masa
calculada (M+1): 416,1756, encontrada: 416,1748. ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,05-6,98 (m, 2H),
6,91-6,85 (m, 1H), 6,65-6,62 (m,
1H), 5,51 (a, 1H), 4,40 (q, 2H, J = 7,5 Hz). 4,10 (a, 2H), 3,51
(t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,32 (s, 3H), 3,30-3,00 (m,
4H), 2,79-2,72 (m, 1H), 1,79-1,66
(m, 2H), 1,38 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Usando el procedimiento del ejemplo 305, usando
2-trifluorometil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-tiona
y trifluorometansulfonato de metilo, y
2-(S)-(2-metoxi-etil)-piperazina,
seguido de purificación, eluyendo con un gradiente de una
disolución del 7% de amoniaco 2M en metanol, en diclorometano
(0-100%), se proporciona el compuesto del título:
espectro de masas (APCI, m/e): 412 (M+1); RMN (^{1}H, 300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,71 (sa, 1H), 8,60 (s,
1H), 6,93 (m, 3H), 6,71 (m, 1H), 4,07 (ma, 2H),
3,46-3,29 (m, 4H), 3,29-3,06 (m,
5H), 2,99 (m, 1H), 2,48
(m, 2H).
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento del ejemplo 273, usando
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
y una disolución de cloruro de acetilo en etanol absoluto a
temperatura ambiente, la reconstitución del producto en agua
desionizada:acetona (1:1), y liofilización proporciona el compuesto
del título: espectro de masas (APCI, m/e): 412 (M+1); espectro de
masas exacto (ES+, m/e,
C_{18}H_{20}F_{3}N_{5}OS\cdot2HCl): calculada. 412,1419
(M+1-2HCl), encontrada 412,1429.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento del ejemplo 305, usando
2-difluorometil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-tiona
y trifluorometansulfonato de metilo, y
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
y 20 horas a 100ºC, seguido de dos purificaciones: la primera,
eluyendo con un gradiente de una disolución del 4% de amoniaco 2M en
metanol, en diclorometano (0-100%); y la segunda,
eluyendo con un gradiente de disoluciones de amoniaco 2M en metanol,
en diclorometano (2%-4%), proporcionando el compuesto del título:
espectro de masas (APCI, m/e): 394 (M+1); RMN (^{1}H, 300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,27 (s, 1H), 7,13 (t, 1H,
^{2}J_{(H,F)} = 54,3 Hz), 6,93-6,78 (m, 3H),
6,70 (m, 1H), 3,92 (ma, 2H), 3,41-3,15 (m, 4H), 2,82
(m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,53-2,41 (m, 2H), 2,31 (sa,
1H), 1,50 (m, 2H).
Usando el procedimiento del ejemplo 273, usando
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-difluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
y una disolución de cloruro de acetilo en etanol absoluto a
temperatura ambiente se proporciona el compuesto del título:
espectro de masas (APCI, m/e): 394 (M+1); espectro de masas exacto
(ES+, m/e, C_{18}H_{21}F_{2}N_{5}OS\cdot2HCl): calculada.
394,1513 (M+1-2HCl), encontrada 394,1490.
Se combinaron
2-(3,3,3-trifluoro-propil)-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-tiona
(1,11 g, 3,37 mmol) y 7 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió
trifluorometansulfonato de metilo (0,69 g, 4,22 mmol) gota a gota a
0ºC, se agitó a 0ºC durante media hora, y se calentó hasta TA. 4,5
h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para
proporcionar 1,58 g de sólido naranja. Se tomaron 1,18 g de ese
material (1,18 g, 2,4 mmol), se mezclaron con
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(0,346 g, 2,4 mmol) en 10 ml de piridina y se calentó hasta 100ºC.
Se enfrió la reacción hasta TA tras 3 horas y se concentró para dar
un residuo. La purificación mediante cromatografía de resolución
rápida sobre gel de sílice, usando un gradiente (de CH_{2}Cl_{2}
al 100% a disolvente mixto de (CH_{2}Cl_{2}: NH_{3} 2N /MeOH
= 25: 1) al 100%) durante 55 min proporciona 0,56 g de
(S)-10-[3-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno,
con un rendimiento del 53%. La sal diclorhidrato se forma añadiendo
5 eq de cloruro de acetilo (156 mg, 1,99 mmol) a la base libre (175
mg, 0,55 mmol) en etanol (5 ml). Se eliminó el disolvente, se
disolvió en 12 ml se mezcló disolvente de CH_{3}CN/H_{2}O =
50/50, se liofilizó durante la noche para dar 186 mg de sólido
naranja como el compuesto del título: espectro de masas
(electropulverización) (m/e):
C_{20}H_{24}F_{3}N_{5}OS\cdot2HCl, masa calculada
(M+1-2HCl): 440,1732, encontrada: 440,1716.
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Se combinaron el material del ejemplo 300 (0,080
g, 0,233 mmol), formaldehído (25 \mul, 0,303 mmol, disolución
acuosa al 37%), y triacetoxiborohidruro de sodio (74 mg, 0,349 mmol)
en dicloroetano (8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Se diluyó la mezcla con bicarbonato de sodio acuoso saturado
y se extrajo tres veces con diclorometano. Se combinaron las fases
orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión
reducida. Se purificó mediante cromatografía de resolución rápida,
eluyendo con un gradiente escalonado que empieza con diclorometano
y que va hasta el 6% de amoniaco 2N-metanol en
diclorometano, para obtener la base libre del compuesto del título
(0,038 g, 0,106 mmol, 46%). Se aisló como la sal diclorhidrato
disolviendo la base libre en etanol y se añadió una disolución de 5
equivalentes de ácido clorhídrico en etanol. Evaporando la
disolución y secando la sal se proporciona el compuesto del título
como un sólido pardo: espectro de masas (APCI): m/z = 358,3 (M+1 de
base
libre).
libre).
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De una manera tal como la descrita en el ejemplo
319, se usó
(S)-10-[3-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
para obtener la sal diclorhidrato como una espuma amarilla (0,125
g, 19%): Masa exacta, calculada:372,1858; encontrada:372,1866.
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De manera similar a la descrita en el ejemplo
319, se usó
(S)-10-[3-(2-etoxietil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
para obtener la base libre del compuesto del título (0,207 g, 0,537
mmol, 33%) como un aceite amarillo: espectro de masas (APCI): m/z =
414,2 (M+1). Se aisló el producto limpio como el diclorhidrato
correspondiente de la manera descrita en el ejemplo 319. Masa
exacta, calculada: 386,2015; encontrada: 386,2033.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-etil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
(180 mg,
0,48 mmol), formaldehído (37%, p/p, ac) (49 mg, 0,6 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (152,6 mg, 0,72 mmol) en 5 ml de 1,2-dicloroetano y se agitó a TA. Tras 18 h, se extinguió la reacción añadiendo agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y se secaron los disolventes orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice usando un gradiente (de CH_{2}Cl_{2} al 100% a disolvente mixto de (CH_{2}Cl_{2}: NH_{3} 2N/MeOH = 15:1) al 100% ) durante 55 min) proporciona 85 mg de una espuma parda clara de la base libre: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,98-6,89 (m, 2H), 6,82-6,77 (m, 1H), 6,56-6,53 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,00 (a, 2H), 3,38 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,26 (s, 3H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,89-2,75 (m, 4H), 2,42-2,31 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,92-1,83 (m,1H), 1,69-1,60 (m, 1H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Se formó la sal diclorhidrato añadiendo 4 eq de cloruro de acetilo (69,3 mg, 0,88 mmol) a la base libre (85 mg, 0,22 mmol) en etanol (5 ml). Se eliminó el disolvente, se disolvió el residuo en 15 ml se mezcló disolvente de CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50 y se liofilizó durante la noche para dar 90 mg de sólido naranja del compuesto del título: espectro de masas (electropulverización) (m/e): C_{20}H_{27}N_{5}OS\cdot2HCl, masa calculada (M+1-2HCl): 386,2028, encontrada: 386,2015.
0,48 mmol), formaldehído (37%, p/p, ac) (49 mg, 0,6 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (152,6 mg, 0,72 mmol) en 5 ml de 1,2-dicloroetano y se agitó a TA. Tras 18 h, se extinguió la reacción añadiendo agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y se secaron los disolventes orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice usando un gradiente (de CH_{2}Cl_{2} al 100% a disolvente mixto de (CH_{2}Cl_{2}: NH_{3} 2N/MeOH = 15:1) al 100% ) durante 55 min) proporciona 85 mg de una espuma parda clara de la base libre: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,98-6,89 (m, 2H), 6,82-6,77 (m, 1H), 6,56-6,53 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,00 (a, 2H), 3,38 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,26 (s, 3H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,89-2,75 (m, 4H), 2,42-2,31 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,92-1,83 (m,1H), 1,69-1,60 (m, 1H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Se formó la sal diclorhidrato añadiendo 4 eq de cloruro de acetilo (69,3 mg, 0,88 mmol) a la base libre (85 mg, 0,22 mmol) en etanol (5 ml). Se eliminó el disolvente, se disolvió el residuo en 15 ml se mezcló disolvente de CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50 y se liofilizó durante la noche para dar 90 mg de sólido naranja del compuesto del título: espectro de masas (electropulverización) (m/e): C_{20}H_{27}N_{5}OS\cdot2HCl, masa calculada (M+1-2HCl): 386,2028, encontrada: 386,2015.
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Usando el procedimiento del ejemplo 322, usando
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-propil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
(390 mg, 1,01 mmol), formaldehído (37%, p/p, ac) (102,2 mg, 1,26
mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (321,0 mg, 1,55 mmol) se
proporcionan 200 mg de espuma amarilla,
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-propil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno:
espectro de masas (electropulverización) (m/e): 399,9 (M+1), 398,1
(M-1); ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,04-6,97 (m, 2H),
6,89-6,85 (m, 1H), 6,63-6,61 (m,
1H), 5,29 (s, 1H), 4,10 (a, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,31 (s, 3H),
3,26-3,23 (m, 1H), 3,01-2,77 (m,
4H), 2,49-2,43 (m, 1H), 2,36 (s, 3H),
2,02-1,93 (m, 1H), 1,77-1,60 (m,
5H), 0,99 (t, 3H, J = 6,8 Hz). Se formó la sal diclorhidrato
añadiendo 4 eq de cloruro de acetilo (157 mg, 2,0 mmol) a la base
libre (200 mg, 0,50 mmol) en etanol (8,0 ml). Se eliminó el
disolvente, se disolvió el residuo en 15 ml de disolvente mixto de
CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50 y se liofilizó durante la noche para dar
213 mg del compuesto del título: espectro de masas
(electropulverización) (m/e): C_{21}H_{29}N_{5}OS\cdot2HCl,
masa calculada (M+1-2HCl): 400,2171, encontrada:
400,2191.
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Usando el procedimiento del ejemplo 272, usando
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-butil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
y 2 horas a temperatura ambiente, y empleando un lavado con cloruro
de sodio saturado de las fases orgánicas tras el lavado con
bicarbonato de sodio acuoso saturado se proporciona el compuesto del
título: espectro de masas (APCI, m/e): 414 (M+1); RMN (^{1}H, 300
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,00 (m, 2H), 6,87 (dt, 1H, J_{o} = 7,2
Hz, J_{m} = 1,5 Hz), 6,62 (dd, 1H, J_{o} = 7,8 Hz, J_{m} = 0,9
Hz), 5,00 (s, 1H), 4,05 (ma, 2H), 3,45 (ma, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,23
(m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,82 (m, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,35 (m, 4H),
1,95 (m, 1H), 1,69 (m, 3H), 1,39 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J = 7,5
Hz).
Usando el procedimiento del ejemplo 273, usando
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metilpiperazin-1-il]-butil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
en etanol absoluto, con gotas de metanol añadidas para solubilizar
la base libre, y una disolución de cloruro de acetilo en etanol
absoluto a temperatura ambiente se proporciona el compuesto del
título: espectro de masas (APCI, m/e): 414 (M+1); espectro de masas
exacto (ES+, m/e, C_{22}H_{31}N_{5}OS\cdot2HCl): calculada.
414,2328 (M+1-2HCl), encontrada 414,2350.
Se combinaron
2-[4-(2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-etanol
(0,161 g, 0,433 mmol), formaldehído (46 \mul, 0,563 mmol, 37%), y
triacetoxiborohidruro de sodio (0,138 g, 0,650 mmol) en
dicloroetano (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Se diluyó la mezcla con bicarbonato de sodio saturado y se
extrajo tres veces con cloruro de metileno. Se combinaron las fases
orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión
reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación
mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un
gradiente escalonado que empieza con diclorometano y que va hasta
el 8% de amoniaco 2N-metanol en diclorometano
proporciona
(S)-2-[4-(2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-il)-1-metilpiperazin-2-il]etanol
(0,059 g, 0,153 mmol, 35%) como un aceite amarillo. Espectro de
masas (APCI): m/z = 386,4 (M+1). Se aisló el producto limpio como
el diclorhidrato correspondiente de la siguiente manera: se disolvió
el aceite amarillo en etanol (5 ml) y se añadió una disolución de
aproximadamente 5 equivalentes de HCl en etanol (5 ml). Se evaporó
la mezcla para obtener diclorhidrato de
(S)-2-[4-(2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-il)-1-metilpiperazin-2-il]etanol.
Se combinaron
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
(0,181 g, 0,469 mmol), formaldehído (50 \mul, 0,610 mmol, 37%), y
triacetoxiborohidruro de sodio (0,149 g, 0,704 mmol) en
dicloroetano (12 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. Se diluyó la mezcla con bicarbonato de sodio saturado y se
extrajo tres veces con cloruro de metileno. Se combinaron las fases
orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión
reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación
mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un
gradiente escalonado que empieza con diclorometano y que va hasta
el 5% de amoniaco 2N-metanol en diclorometano
proporciona
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
(0,168 g, 0,420 mmol, 90%) como un aceite amarillo: espectro de
masas (APCI): m/z = 400,3 (M+1). Se aisló el producto limpio como
el diclorhidrato correspondiente de la siguiente manera: se disolvió
la espuma amarilla en etanol (5 ml) y se añadió una disolución de
aproximadamente 5 equivalentes de HCl en etanol (5 ml). Se evaporó
la mezcla para obtener el compuesto del título como una espuma
parda. Masa exacta, calculada: 400,2171; encontrada: 400,2171.
De la manera ya descrita en el ejemplo 327, se
transformó
(S)-10-[3-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
(1,44 g, 3,73 mmoles) dentro de
(S)-10-[3-(2-metoxietil)-4-metilpiperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
(1,22 g, 82%). Se siguieron procedimientos convencionales para
aislarlo como el clorhidrato del título (1,43 g, 100%). Masa
exacta, calculada: 400,2171; encontrada: 400,2171.
Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas
de 1 l con un aparato agitador de aire superior, un embudo de
adición, un septo, una derivación de termómetro y un baño de
enfriamiento. Se cargó el matraz con
(S)-10-[3-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
transformado (50,0 g, 0,129 mol) y DCE (500 ml, 10 volúmenes). Se
dejó agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 20
minutos y se dejó disolver todos los sólidos. Se cargó formalina
acuosa al 37% (9,7 ml, 0,129 mol, 1,0 eq.) en el embudo de adición
y se añadió gota a gota a la mezcla anterior durante 4 minutos. Se
añadió triacetoxiborohidruro de sodio (31,6 g, 0,149 mol, 1,15 eq.)
en partes durante 10 minutos, manteniendo la temperatura del
recipiente por debajo de 25ºC. Se agitó la mezcla de reacción
durante la noche a temperatura ambiente. Se extinguió tras 21
horas, una muestra pequeña (4 gotas) de la mezcla de reacción dentro
de 0,4 ml de NaHCO_{3} saturado. Se diluyó la muestra con 0,25 ml
de EtOAC, se agitó y se dejó separar. El análisis de una muestra de
la fase orgánica mediante CCF (acetona al 100%+ 2,5% v/v de NH_{3}
2M en MeOH, UV) indicó que no quedaba material de partida. Se
extinguió la mezcla de reacción con NaHCO_{3} saturado (500 ml) y
se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Tras la
transferencia a un embudo de decantación y la separación de fases,
se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno (500 ml). Se
combinaron las fases orgánicas y se lavó con NaHCO_{3} saturado
(2 x 500 ml), y agua desionizada (500 ml). Se secó la disolución
sobre Na_{2}SO_{4} (50 g) en presencia de Darco (1 T), y se
filtró a través de una almohadilla de Hi-Flo
rematada con una capa de 0,3175 cm de sílice
Kieselgel-60. Se concentró el filtrado a vacío para
dar 58,6 gramos de un aceite amarillo-anaranjado
(teóricos 51,82 g). Se trató el compuesto bruto, se sobrepesó el
aceite con ligroína (500 ml) y EtOAc (50 ml) y se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 6 horas. Se filtraron los sólidos
resultantes, se aclaró con ligroína (2 x 150 ml), y se secó a vacío
para dar 43,6 gramos de la base libre como un sólido amarillo
pálido (84,2%): ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 124 (d, 6H), 1,50-1,59 (m, 1H),
1,75-1,84 (m, 1H), 2,12-2,24 (m,
2H), 2,20 (s, 3H), 2,71-2,77 9 m, 1H),
2,79-2,82 (m, 1H), 3,02-3,10 (m,
2H), 3,19 (s, 3H), 3,27-3,32 (m, 2H),
3,80-3,92 (ma, 2H), 6,67 (m, 1H),
6,77-6,81 (m, 2H), 6,84-6,87 (m,
1H), 7,82 (s, 1H). Cristalización de la base libre: Se equipó un
matraz Euro-flask de 3 bocas de 750 ml con una
barra de agitación magnética, un condensador, un manto calentador, y
un septo con derivación de termómetro. Se cargó el matraz con el
(S)-10-[3-(2-metoxietil)-4-metilpiperazinil]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
resuspendido, amorfo (30,0 g, 0,075 mol), heptano (300 ml, 10
volúmenes), y tolueno (60 ml, 2 volúmenes). Se dejó agitar la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se
calentó a reflujo (99,8ºC). Se disolvieron todos los sólidos en el
momento en que la temperatura del recipiente alcanzó 97,1ºC. Se
sometió a reflujo la disolución amarilla clara durante 5 minutos.
Se apagó la fuente de calor manteniendo mientras tanto el manto en
el sitio, permitiendo así que la temperatura del recipiente se
redujera lentamente. Se redujo la agitación a un mínimo. Se
observaron a 70,1ºC, los primeros signos de turbidez en la mezcla.
Se formaron sólidos a una temperatura de recipiente de 69,3ºC. Se
dejó enfriar la mezcla hasta una temperatura de 25,7ºC durante 3,25
horas. Se eliminó el manto calentador y se agitó la mezcla durante
otros 50 minutos mientras se alcanzaba una temperatura final de
22,1ºC. Se filtró a vacío el material sobre un embudo de vidrio
sinterizado y se aclararon los sólidos con ligroína (2 x 100 ml).
Se secó por arrastre sobre el embudo durante 15 minutos, se
transfirió la torta del filtro a un pesasustancias de vidrio tarado
y se secó a vacío adicionalmente a 30ºC. Se recuperaron 27,9 gramos
de sólidos amarillos (92,9%). ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 124 (d, 6H),
1,50-1,59 (m, 1H), 1,75-1,84 (m,
1H), 2,12-2,24 (m, 2H), 2,20 (s, 3H),
2,71-2,77 9 m, 1H), 2,79-2,82 (m,
1H), 3,02-3,10 (m, 2H), 3,19 (s, 3H),
3,27-3,32 (m, 2H), 3,80-3,92 (ma,
2H), 6,67 (m, 1H), 6,77-6,81 (m, 2H),
6,84-6,87 (m, 1H), 7,82 (s, 1H). Se observó una
muestra pequeña del material al microscopio y se encontró que
mostraba birrefringencia. Alternativamente, se difundió
(S)-10-[3-(2-metoxietil)-4-metilpiperazinil]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
(65 ng) amorfo en n-pentano (200 \mul) dentro de
(S)-10-[3-(2-metoxietil)-4-metilpiperazinil]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
(65 mg) amorfo en acetato de etilo (210 \mul). Se formaron
cristales y se aisló.
De manera similar a la descrita en el ejemplo
319, usando
(S)-10-[3-(2-etoxietil)-piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
se obtuvo el clorhidrato del título (0,215 g, 0,491 mmol, 34%) como
un sólido naranja: Masa exacta, calculada: 414,2328; encontrada:
414,2341.
Se usó el procedimiento del ejemplo 222 para
proporcionar el compuesto del título: espectro de masas (m/e):414,08
(M+1).
Se usó el procedimiento del ejemplo 223 para
proporcionar el compuesto del título: espectro de masas (m/e):414,08
(M+1).
Se combinaron
(S)-10-[3-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-2-ciclopentil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
(0,364 g, 0,884 mmol), formaldehído (93 \mul, 1,15 mmol, 37%), y
triacetoxiborohidruro de sodio (0,281 g, 1,33 mmol) en dicloroetano
(15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluyó
la mezcla con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo
tres veces con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas, se
secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para
proporcionar un residuo sólido. Se purificó mediante cromatografía
de resolución rápida, eluyendo con un gradiente escalonado que
empieza con diclorometano y que va hasta el 6% de amoniaco
2N-metanol en diclorometano, para obtener la base
libre del compuesto del título (0,342 g, 0,804 mmol, 91%) como un
aceite amarillo: espectro de masas (APCI): m/z = 386,4 (M+1). Se
aisló el producto limpio como el diclorhidrato correspondiente de la
siguiente manera: se disolvió la espuma amarilla en etanol (5 ml) y
se añadió una disolución de aproximadamente 5 equivalentes de ácido
clorhídrico en etanol (5 ml); después se eliminó el disolvente a
vacío: Masa exacta, calculada: 426,2328; encontrada: 426,2329.
Usando el procedimiento del ejemplo 322, usando
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[
f]azulen-2-il-metanol
(210 mg, 0,564 mmol), formaldehído (37% ac. p/p) (57,2 mg, 0,706
mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (179,2 mg, 0,846 mmol) se
proporcionan 150 mg de sólido amarillo de la base libre: espectro de
masas (electropulverización) (m/e): 388,0 (M+1), 386,1
(M-1); ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,83 (s, 1H),
6,86-6,75 (m, 3H), 6,69-6,66 (m,
1H), 5,90 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 4,51 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,83 (m,
2H), 3,33-3,31 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,06 (t, 1H,
J = 10,4 Hz), 2,81-2,68 (m, 2H), 2,18 (s, 3H),
2,19-2,11 (m, 2H), 1,81-1,75 (m,
1H), 1,54-1,48 (m, 1H). Se formó la sal
diclorhidrato añadiendo 5 eq de cloruro de acetilo (49,5 mg, 1,90
mmol) a la base libre (147 mg, 0,38 mmol) en etanol (5,0 ml). Se
eliminó el disolvente, se disolvió el residuo en 15 ml de
disolvente mixto de CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50 y se liofilizó
durante la noche para dar 170 mg de diclorhidrato de
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-2-il-metanol:
espectro de masas (electropulverización) (m/e):
C_{19}H_{25}N_{5}O_{2}S\cdot2HCl, Masa calculada.
(M+1-2HCl): 388,1807, encontrada: 388,1794.
Usando el procedimiento del ejemplo 322, usando
éster etílico del ácido
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-2-carboxílico
(300 mg, 0,72 mmol), formaldehído (37%, p/p, ac) (72,9 mg, 0,90
mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (228,9 mg, 1,08 mmol) se
proporcionan 280 mg (rendimiento del 90%) del éster etílico del
ácido
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-2-carboxílico:
espectro de masas (electropulverización) (m/e): 430,0 (M+1), 428,1
(M-1); ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,50 (s, 1H),
6,91-6,80 (m, 3H), 6,69-6,67 (m,
1H), 4,30 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,83-3,81 (m, 2H),
3,32-3,30 (m, 2H), 3,13 (s, 3H),
3,12-3,06 (m, 1H), 2,81-2,70 (m,
2H), 2,22-2,13 (m, 5H), 1,83-1,75
(m, 1H), 1,53-1,46 (m,1H), 1,27 (t, 3H, J = 7,2
Hz). Se formó el diclorhidrato añadiendo 5 eq de cloruro de acetilo
(256,2 mg, 3,26 mmol) a la base libre (280 mg, 0,65 mmol) en
etanol. Se recogieron los precipitados mediante filtración a vacío
para dar 300 mg de sólido amarillo del compuesto del título:
espectro de masas (electropulverización) (m/e):
C_{21}H_{27}N_{5}O_{3}S\cdot2HCl, Masa calculada. (M+1):
430,1913, encontrada: 430,1890.
Usando el procedimiento del ejemplo 272, usando
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
y 6,75 horas a temperatura ambiente, y empleando un lavado con
cloruro de sodio acuoso saturado de las fases orgánicas tras el
lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado se proporciona el
compuesto del título. Espectro de masas (APCI, m/e): 426 (M+1); RMN
(^{1}H, 300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,47 (s,
1H), 6,97-6,82 (m, 3H), 6,71 (m, 1H), 3,79 (ma,
2H), 3,36-3,24 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,09 (m, 1H),
2,85-2,69 (m, 2H), 2,28-2,08 (m,
5H), 1,65 (m, 2H).
Usando el procedimiento del ejemplo 273, usando
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metilpiperazin-1-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
y una disolución de cloruro de acetilo en etanol absoluto a
temperatura ambiente, la reconstitución del producto en agua
desionizada:acetona (1:1), y su liofilización proporcionan el
compuesto del título: espectro de masas (APCI, m/e): 426 (M+1);
espectro de masas exacto (ES+, m/e,
C_{19}H_{22}F_{3}N_{5}OS\cdot2HCl): calculada. 426,1575
(M+1-2HCl), encontrada 426,1565.
Usando el procedimiento del ejemplo 272, usando
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-difluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
y 24 horas a temperatura ambiente, y purificación mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente de
disoluciones de amoniaco 2M en metanol, en diclorometano (2%-6%) se
proporciona el compuesto del título: espectro de masas (APCI, m/e):
408 (M+1); RMN (^{1}H, 300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 8,29 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, ^{2}J_{(H,F)} = 54,3 Hz),
6,97-6,79 (m, 3H), 6,70 (m, 1H), 3,80 (ma, 2H),
3,40-3,22 (m, 1H), 3,22-3,02 (m,
5H), 2,77 (m, 2H), 2,27-2,08 (m, 5H), 1,65 (m,
2H).
Usando el procedimiento del ejemplo 273, usando
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metilpiperazin-1-il]-2-difluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
y una disolución de cloruro de acetilo en etanol absoluto a
temperatura ambiente se proporciona el compuesto del título:
espectro de masas (APCI, m/e): 408 (M+1); espectro de masas exacto
(ES+, m/e, C_{19}H_{23}F_{2}N_{5}OS\cdot2HCl): calculada.
408,1670 (M+1-2HCl), encontrada 408,1652.
Usando el procedimiento del ejemplo 322, usando
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
(385 mg, 0,876 mmol), formaldehído (37% ac, p/p) (88,8 mg, 1,09
mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (278,0 mg, 1,31 mmol) se
proporcionan 203 mg de espuma de la base libre: ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,05-6,84 (m, 3H),
6,62-6,59 (m, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,02 (a, m, 2H),
3,44 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,31 (s, 3H), 3,26-3,03
(m, 1H), 2,97-2,81 (m, 4H),
2,65-2,37 (m, 4H), 2,34 (s, 3H),
1,97-1,92 (m, 1H), 1,73-1,66 (m,
1H). Se formó la sal diclorhidrato añadiendo 5 eq de cloruro de
acetilo (173 mg, 2,2 mmol) a la base libre (200 mg, 0,44 mmol) en
etanol (10,0 ml). Se eliminó el disolvente, se disolvió el residuo
en 15 ml de un disolvente mixto de CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50, y
se liofilizó durante la noche para dar 224 mg del compuesto del
título: espectro de masas (electropulverización) (m/e):
C_{21}H_{26}F_{3}N_{5}OS\cdot2HCl, Masa calculada
(M+1-2HCl): 454,1888, encontrada: 454,1871.
Se combinaron
(S)-10-[3-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
(0,100 g, 0,259 mmol) con
(1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano comercial
(261 \mul, 1,3 mmol), cianoborohidruro de sodio (0,065 g, 1,04
mmol), y ácido acético (0,148 ml, 2,59 mmol) en metanol (3 ml) y se
calentó a reflujo durante 2 horas. Se evaporó la mezcla; después se
diluyó el residuo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se
extrajo tres veces con diclorometano. Se combinaron las fases
orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión
reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación
mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un
gradiente escalonado que empieza con diclorometano y que va hasta el
5% de amoniaco 2N-metanol en diclorometano,
proporciona la base libre del compuesto del título (0,045 g, 41%)
como un aceite amarillo. Espectro de masas (APCI): m/z = 426,2
(M+1). Se aisló el producto limpio como el diclorhidrato
correspondiente de la manera descrita en el ejemplo 319. Masa
exacta, calculada: 426,2328; encontrada: 426,2346.
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Se combinaron
(S)-10-[3-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
(0,103 g, 0,267 mmol), acetaldehído (30 \mul, 0,534 mmol), y
triacetoxiborohidruro de sodio (0,085 g, 0,401 mmol) en
dicloroetano (7 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6
horas. Se diluyó la mezcla con bicarbonato de sodio acuoso saturado
y se extrajo tres veces con diclorometano. Se combinaron las fases
orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión
reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación
mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un
gradiente escalonado que empieza con diclorometano y que va hasta
el 5% de amoniaco 2N-metanol en diclorometano,
proporciona la base libre del compuesto del título (0,79 g, 71%)
como una espuma amarilla: espectro de masas (APCI): m/z = 414,2
(M+1). Se aisló el producto limpio como el diclorhidrato
correspondiente de la manera descrita en el ejemplo 319. Masa
exacta, calculada: 414,2328; encontrada: 414,2326.
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\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el ejemplo
340 pero usando propionaldehído, se transformó
(S)-10-[3-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-2-isopropil
4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
(0,295 g, 0,765 mmol) en la base libre del compuesto del título
(0,208 g, 64%): espectro de masas (APCI): m/z = 428,2 (M+1). Se
aisló el producto limpio como el diclorhidrato correspondiente de
la manera descrita en el ejemplo 319.
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Se combinaron
(S)-10-[3-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno
(0,0972 g, 0,252 mmol), carbonato de potasio (0,348 g, 2,52 mmol),
yoduro de potasio (0,209 g, 1,26 mmol) y
2-bromoetanol (72 ml, 1,08 mmol) en acetonitrilo (5
ml) y se calentó a reflujo durante 7 horas. Se evaporó la mezcla.
Purificación by cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente empezando con diclorometano y que va hasta el 5% de
amoniaco 2N-metanol en diclorometano proporciona la
base libre del compuesto del título (0,042 g, 39%) como una espuma
amarilla: espectro de masas (APCI): m/z = 430,2 (M+1). Se aisló el
producto limpio como el diclorhidrato correspondiente de la manera
descrita en el ejemplo 319. Masa exacta, calculada: 430,2277;
encontrada: 430,2277.
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De manera similar a la descrita en el ejemplo
340 pero usando metoxiacetaldehído, se transformó
(S)-10-[3-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
(0,331 g, 0,859 mmol) en la base libre del compuesto del título
(0,266 g, 70%):. espectro de masas (APCI): m/z = 444,2 (M+1). Se
aisló el producto limpio como el diclorhidrato correspondiente de la
manera descrita en el ejemplo 319: Masa exacta, calculada:
444,2433; encontrada: 444,2414.
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Usando el procedimiento del ejemplo 346 usando
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
y acetaldehído a temperatura ambiente, y purificación mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente de
una disolución del 5% de amoniaco 2M en metanol, en diclorometano,
(0-50% durante 25 minutos, 50% durante 10 minutos,
50-100% durante 23 minutos, 100% durante 5 minutos)
se proporciona el compuesto del título: espectro de masas (APCI,
m/e): 440 (M+1); RMN (^{1}H, 300 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta (ppm): \delta 8,47 (s,
1H), 6,96-6,81 (m, 3H), 6,71 (m, 1H), 3,50 (ma, 3H),
3,35-3,21 (m, 2H), 3,21-3,07 (m,
4H), 2,76-2,51 (m, 3H), 2,37 (m, 2H), 1,67 (m, 2H),
0,96 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
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\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento del ejemplo 273, usando
(S)-10-[4-etil-3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
y una disolución de cloruro de acetilo en etanol absoluto a
temperatura ambiente se proporciona el compuesto del título:
espectro de masas (APCI, m/e): 440 (M+1); espectro de masas exacto
(ES+, m/e, C_{20}H_{24}F_{3}N_{5}OS\cdot2HCl): calculada.
440,1732 (M+1-2HCl), encontrada 440,1716.
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,273
g, 1,29 mmol), y después propionaldehído (0,083 ml, 1,15 mmol) a
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
(0,353 g, 0,858 mmol) en diclororetano anhidro (15 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Se añadió bicarbonato de
sodio acuoso saturado y se extrajo la fase acuosa con diclorometano.
Se lavó la fase orgánica con cloruro de sodio saturado acuoso, y se
secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró a presión
reducida para dar un residuo (0,29 g). Se purificó el residuo
mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un
gradiente de una disolución del 3% de amoniaco 2M en metanol, en
diclorometano, (0-100%) para proporcionar el
compuesto del título (0,287 g, 74%): espectro de masas (APCI, m/e):
454 (M+1); RMN (^{1}H, 300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 8,46 (s, 1H), 6,96-6,82\cdot(m,
3H), 6,71 (m, 1H), 3,46 (ma, 3H), 3,31-3,17 (m, 3H),
3,15 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,58-2,44 (m, 2H), 2,31
(m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Usando el procedimiento del ejemplo 273, usando
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-propilpiperazin-1-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
y una disolución de cloruro de acetilo en etanol absoluto a
temperatura ambiente se proporciona el compuesto del título:
espectro de masas (APCI, m/e): 454 (M+1); espectro de masas exacto
(ES+, m/e, C_{21}H_{26}F_{3}N_{5}OS\cdot2HCl): calculada.
454,1858 (M+1-2HCl), encontrada 454,1893.
Se añadió una disolución de cloruro de
fluoroacetilo (0,133 g, 1,38 mmol) en diclorometano anhidro
(1-2 ml) gota a gota a una disolución de
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
(0,283 g, 0,688 mmol) a 0ºC y diisopropiletilamina (0,240 ml, 1,38
mmol) en diclorometano anhidro, y se agitó a 0ºC durante 3 horas.
Se concentró la reacción a presión reducida para dar un aceite. Se
purificó el aceite mediante cromatografía de resolución rápida,
eluyendo con un gradiente de una disolución del 2% de amoniaco 2M
en metanol, en diclorometano (0-100% en
diclorometano durante 30 minutos, después 100% durante 28 minutos)
para proporcionar el compuesto del título: 0,18 g (56%). Espectro de
masas (APCI+, m/e): 472 (M+1).
Se añadió una disolución de complejo de
borano-tetrahidrofurano (1,0 M en tetrahidrofurano;
3,8 ml, 3,8 mmol) a una disolución de
(S)-2-fluoro-1-[2-(2-metoxi-etil)-4-(2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-1-il]-etanona
(0,18 g, 0,38 mmol) a 0ºC en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) y se
agitó a 0ºC durante 3 horas. Se extinguió lentamente la reacción,
en un baño de hielo/agua, con metanol. Se concentró la reacción a
presión reducida y se reconstituyó en dicloroetano anhidro (6,ml).
Se añadió etilendiamina (0,23 ml, 3,4 mmol) y se sometió a reflujo
durante 45 minutos. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente
y se diluyó con agua desionizada y diclorometano (20 ml de cada
uno). Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con
diclorometano (2X). Se lavaron los compuestos orgánicos combinados
con agua desionizada y después una disolución saturada de cloruro
de sodio, y después se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se
concentró a presión reducida para dar un aceite naranja (0,19 g).
Se purificó el aceite mediante cromatografía de resolución rápida,
eluyendo con un gradiente de una disolución de acetato de
etilo:hexano (1:1, 0-50% en hexano durante 45
minutos, después 100% durante 13 minutos) para proporcionar el
compuesto del título: 0,050 g (29%). Espectro de masas (APCI+,
m/e): 458 (M+1).
Usando el procedimiento del ejemplo 273, usando
(S)-10-[4-(2-fluoro-etil)-3-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
(0,050 g, 0,11 mmol) y una disolución de cloruro de acetilo (0,039
ml, 0,55 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente se
proporciona el compuesto del título. Espectro de masas (APCI+, m/e):
458 (M+1-2HCl); espectro de masas exacto (ES+, m/e,
C_{20}H_{23}F_{4}N_{5}OS\cdot2HCl): calculada. 458,1638
(M+1-2HCl), encontrada 458,1627.
Se añadió
1-bromo-3-fluoropropano
(0,14 ml, 1,52 mmol) a una suspensión espesa de
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
(0,52 g, 1,26 mmol), carbonato de potasio en polvo (0,87 g, 6,32
mmol), y yoduro de sodio (0,95 g, 6,32 mmol) en etanol absoluto
(7,8 ml) y se calentó a reflujo. Tras un periodo de toda la noche,
se enfrió, se añadió cloruro de sodio saturado acuoso y acetato de
etilo, y se añadió agua desionizada para disolver la sal precipitada
que se forma durante la extracción. Se extrajo la fase acuosa con
acetato de etilo (2X), y se secó (sulfato de sodio), se filtró, y
se concentró la fase orgánica a presión reducida para dar un aceite
(0,564 g). Se purificó el aceite mediante cromatografía de
resolución rápida, eluyendo con un gradiente de una disolución del
2% de amoniaco 2M en metanol, en diclorometano,
(0-100%) para proporcionar el compuesto del título:
espectro de masas (APCI, m/e): 472 (M+1); RMN (^{1}H, 300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,47 (s, 1H),
6,96-6,82 (m, 3H), 6,71 (m, 1H), 4,55 (td, 2H,
^{2}J_{(H,F)} = 48 Hz, ^{3}J_{(H,H)} = 5,7 Hz), 3,47 (ma,
3H), 3,31-3,18 (m, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,70 (m, 2H),
2,55 (ma, 1H), 2,38 (m, 2H), 1,86-1,67 (m, 3H), 1,61
(m, 1H).
Usando el procedimiento del ejemplo 273, usando
(S)-10-[4-(3-fluoro-propil)-3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
y una disolución de cloruro de acetilo en etanol absoluto a
temperatura ambiente se proporciona el compuesto del título:
espectro de masas (APCI, m/e): 472 (M+1); espectro de masas exacto
(ES+, m/e, C_{21}H_{25}F_{4}N_{5}OS\cdot2HCl): calculada.
472,1794 (M+1-2HCl), encontrada 472,1771.
Se añadió
2-yodo-etanol (0,44 ml, 2,55 mmol) a
una suspensión espesa de
(S)-10-[3-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
(0,75 g, 1,82 mmol), y carbonato de potasio en polvo (1,26 g, 9,11
mmol) en etanol absoluto (7,5 ml) y se calentó a reflujo. Tras un
periodo de toda la noche, se enfrió, se añadió cloruro de sodio
saturado acuoso y acetato de etilo, y se añadió agua desionizada
para disolver la sal precipitada formada durante la extracción. Se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2X), y se secó (sulfato
de sodio), se filtró, y se concentró la fase orgánica a presión
reducida para dar un aceite (0,564 g). Se añadieron etanol absoluto
(8 ml), carbonato de potasio en polvo (0,62 g, 4,50 mmol), seguido
de 2-yodo-etanol (0,098 ml, 1,26
mmol), y se agitó 15,5 horas a reflujo. Se añadió
2-yodo-etanol adicional (0,010 ml,
0,13 mmol), y se agitó a reflujo. Tras 4 horas, se enfrió hasta
temperatura ambiente y se añadió agua desionizada y acetato de
etilo. Se extrajo la fase acuosa separada con acetato de etilo, y
se combinó, se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró la
fase orgánica a presión reducida para dar un residuo (0,86 g). Se
purificó el residuo mediante cromatografía de resolución rápida,
eluyendo con un gradiente de disoluciones de amoniaco 2M en
metanol:acetato de etilo (amoniaco 2M en metanol al 1%-5% en
acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (0,213
g, 26%): espectro de masas (APCI, m/e): 456 (M+1); RMN (^{1}H,
300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,45 (s, 1H),
6,96-6,81 (m, 3H), 6,71 (m, 1H), 4,38 (t, 1H, J =
5,4 Hz), 3,54-3,06 (m, 11H), 2,71 (m, 2H), 2,55 (m,
1H), 2,41 (m, 2H), 1,68 (m, 2H).
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Se añadió una disolución de cloruro de acetilo
(0,194 ml, 2,47 mmol) en etanol absoluto a una disolución de
(S)-2-[2-(2-metoxi-etil)-4-(2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-1-il]-etanol
base libre (0,213 g, 0,468 mmol) en etanol absoluto y se agitó. Se
aisló el sólido precipitado mediante filtración por succión, se
lavó con dietil éter, y se secó el sólido a temperatura ambiente a
presión reducida durante la noche para proporcionar el compuesto
del título (0,197 g, 79,8%): espectro de masas (APCI, m/e): 456
(M+1); espectro de masas exacto (ES+, m/e,
C_{20}H_{24}F_{3}N_{5}O_{2}S\cdot2HCl): calculada.
456,1681 (M+1-2HCl), encontrada 456,1668.
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Se usó el procedimiento del ejemplo 351, usando
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
y
3-bromo-propan-1-ol,
15 horas a reflujo tras la adición de alcohol, y dos purificaciones
mediante cromatografía de resolución rápida: la primera, eluyendo
con un gradiente de una disolución de metanol al 3% en acetato de
etilo (0-100%), y después con un gradiente de
metanol:acetato de etilo (metanol al 3%-5% en acetato de etilo); y
la segunda, eluyendo con un gradiente de disoluciones de amoniaco 2M
en metanol, en acetato de etilo (4%-5% durante 40 minutos), para
proporcionar el compuesto del título: espectro de masas (APCI, m/e):
470 (M+1); RMN (^{1}H, 300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 8,47 (s, 1H), 6,96-6,81 (m, 3H), 6,70 (m,
1H), 4,42 (m, 1H), 3,54-3,37 (m, 6H),
3,37-3,18 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,68 (m, 2H),
2,58-2,45 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,55
(m, 2H).
Usando el procedimiento del ejemplo 273, usando
(S-)3-[2-(2-metoxi-etil)-4-(2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-il)-piperazin-1-il]-propan-1-ol
y una disolución de cloruro de acetilo en etanol absoluto a
temperatura ambiente se proporciona el compuesto del título:
espectro de masas (APCI, m/e): 470 (M+1); espectro de masas exacto
(ES+, m/e, C_{21}H_{26}F_{3}N_{5}O_{2}S\cdot2HCl):
calculada. 470,1837 (M+1-2HCl), encontrada
470,1833.
Se añadió
(S)2-(2-cloro-etoxi)-etanol
(0,267 ml, 2,53 mmol) a una suspensión espesa de
(S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
(0,52 g, 1,26 mmol), carbonato de potasio en polvo (0,87 g, 6,32
mmol), y yoduro de sodio (0,95 g, 6,32 mmol) en etanol absoluto
(5,2 ml), y se calentó a reflujo. Tras 22 horas, se enfrió y se
añadió carbonato de potasio en polvo (0,09 g, 0,65 mmol), yoduro de
sodio (0,09 g, 0,60 mmol), y
(S)-(2-2-cloro-etoxi)-etanol
(0,100 ml, 0,938 mmol); se aclararon los sólidos con etanol
absoluto, y se sometió a reflujo. Tras 4 horas, se añadió
(S)-2-(2-cloroetoxi)-etanol
(0,307 ml, 2,88 mmol) y se sometió a reflujo. Tras 17,5 horas, se
enfrió y se añadió agua desionizada y acetato de etilo. Tras la
separación de fases, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo
(2X), y se combinó, se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se
concentró la fase orgánica a presión reducida para dar un sólido
(1,54 g). Se purificó el sólido mediante cromatografía de resolución
rápida, eluyendo con un gradiente de disoluciones de amoniaco 2M en
metanol:acetato de etilo (amoniaco 2M en metanol al 1%-5% en
acetato de etilo durante 61 minutos), y después con una disolución
del 5% de amoniaco 2M en metanol, en acetato de etilo durante 30
minutos para proporcionar el compuesto del título (0,146 g, 23%):
espectro de masas (APCI, m/e): 500 (M+1); RMN (^{1}H, 300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,47 (s, 1H),
6,96-6,81 (m, 3H), 6,71 (m, 1H), 4,60 (t, 1H, J =
5,1 Hz), 3,56-3,10 (m, 15H), 2,76 (m, 2H),
2,61-2,41 (m, 3H), 1,68 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento del ejemplo 273, usando
(S)-(2-[2-(2-(2-metoxi-etil)-4-(2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-1-il)-etoxi]-etanol
y una disolución de cloruro de acetilo en etanol absoluto a
temperatura ambiente se proporciona el compuesto del título:
espectro de masas (APCI, m/e): 500 (M+1); espectro de masas exacto
(ES+, m/e, C_{22}H_{28}F_{3}N_{5}O_{3}S\cdot2HCl):
calculada. 500,1943 (M+1-2HCl), encontrada
500,1943.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el ejemplo
311, se combinaron
2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f]
azulen-10-tiona (0,711 g, 2,89
mmol) y la mezcla de isómeros de
2(S)-(2(S)-metoxipropil)piperazina
y
2(S)-(2(R)-metoxipropil)piperazina
(0,456 g, 2,89 mmol) para obtener la mezcla de isómeros:
10-[3(S)-(2(S)-metoxipropil)piperazin-1-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno
y
10-[3(S)-(2(R)-metoxipropil)piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno
(0,54 g; 50%) como sólido amorfo pardo (mezcla de isómeros):
Espectro de masas (APCI):
m/z = 371,2 (M+1).
m/z = 371,2 (M+1).
Se combinaron el material del ejemplo 359 (0,235
g, 0,634 mmol), formaldehído (67 \mul, 0,825 mmol, 37%), y
triacetoxiborohidruro de sodio (0,202 g, 0,951 mmol) en dicloroetano
(15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se
diluyó la mezcla con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se
extrajo tres veces con diclorometano. Se combinaron las fases
orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión
reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación
mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un
gradiente escalonado que empieza con diclorometano y que va hasta el
5% de amoniaco 2N-metanol en diclorometano,
proporciona la base libre de los compuestos del título:
diclorhidrato de
10-[3(S)-(2(S)-metoxipropil)-4-metilpiperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno
y diclorhidrato de
10-[3(S)-(2(R)-metoxipropil)-4-metilpiperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno
(0,188 g; 77%) como una espuma amarilla (mezcla de isómeros):
espectro de masas (APCI): m/z = 385,2 (M+1). Se aisló el producto
limpio como el diclorhidrato correspondiente de la manera descrita
en el ejemplo 319: masa exacta, calculada: 385,2062; encontrada:
385,2085.
De manera similar a la descrita en el ejemplo
359, se combinó
2-isopropil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triazabenzo
[f]azulen-10-tiona (0,865 g,
3,14 mmol) y la mezcla de isómeros de
2(S)-(2(S)-metoxipropil)piperazina
y
2(S)-(2(R)-metoxipropil)piperazina
(0,497 g, 3,14 mmol) para obtener el compuesto del título como una
mezcla de isómeros: espectro de masas (APCI): m/z = 400,2
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicó a una muestra de 225 mg de
diclorhidrato de
10-[3(S)-(2(S)-metoxipropil)piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
y diclorhidrato de
10-[3(S)-(2(R)-metoxi-propil)piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno
mezclados de forma diastereoisomérica los procedimientos de
cromatografía quiral Chiralpak AD 4,6 x 150 mm Eluyente: DMEA al
0,2%, MeOH al 15%, Alcohol 3A al 15% en heptano Flujo: 0,6 ml/min
UV: 280 nm para obtener isómero 1 (66 mg) e isómero 2 (54 mg) como
espumas amarillas. Se aislaron ambos isómeros (estereoquímica
desconocida) como los diclorhidratos correspondientes: Isómero 1 TA
7,75 min Masa exacta, calculada: 400,2171; encontrada: 400,2159.
Isómero 2 TA 10,20 min Masa exacta, calculada: 400,2171; encontrada:
400,2159.
\global\parskip0.900000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el ejemplo
360, usando la mezcla de diastereoisómeros del ejemplo 361 de
10-[3(S)-(2(S)-metoxi-propil)-piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
y
10-[3(S)-(2(R)-metoxi-propil)-piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
para obtener la base libre de 10-[3
(S)-(2(S)-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
y 10-[3(S)-(2
(R)-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
(0,211 g, 0,510 mmol, 35%) como una espuma amarilla (mezcla de
diastereómeros). Espectro de masas (APCI): m/z = 414,2 (M+1). Se
aisló el producto limpio como el diclorhidrato correspondiente de la
manera descrita en el ejemplo 319.
y
Se separaron los isómeros individuales a partir
de la mezcla diastereomérica anterior (203 mg) usando una columna
Chiralpak AD 8 X 250 mm. Se eluyó con una mezcla de heptano:etanol
85:15 que contenía dimetiletilamina al 0,2%. Además, se purificó
cada isómero mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo
con a gradiente escalonado que empieza con diclorometano y que va
hasta el 5% de amoniaco 2N-metanol en diclorometano,
para obtener isómero nº 1 (0,058 g) e isómero nº 2 (0,052 g). Se
aislaron los productos limpios como los diclorhidratos
correspondientes de la manera descrita en el ejemplo 319. isómero nº
1: Masa exacta, calculada: 414,2328; encontrada: 414,2321. isómero
nº 2: Masa exacta, calculada: 414,2328; encontrada: 414,2314.
\global\parskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el ejemplo
359, se combinó
2-isopropil-4,9-dihidro-3-tia-1,4,9-triazabenzo
[f]azulen-10-tiona (0,686 g,
2,49 mmol) y
(S)-2-metil-1-piperazin-2-il-propan-2-ol
(0,394 g, 2,49 mmol) para obtener el compuesto del título: espectro
de masas (APCI): m/z = 400,2 (M+1).
De manera similar a la descrita en el ejemplo
360, usando
(S)-1-[4-(2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-2-metilpropan-2-ol
para obtener la base libre del compuesto del título (0,122 g, 0,295
mmol, 16%) como un aceite amarillo: espectro de masas (APCI): m/z =
414,2 (M+1). Se aisló el producto limpio como el diclorhidrato
correspondiente de la manera descrita en el ejemplo 319. Masa
exacta, calculada: 414,2328; encontrada: 414,2313.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el ejemplo
359, se combinaron
2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-tiona
(0,574 g, 2,33 mmol) y
(S)-2-metil-1-piperazin-2-il-propan-2-ol
(0,369 g, 2,33 mmol) para obtener el compuesto del título: espectro
de masas (APCI): m/z = 371,2 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el ejemplo
360, usando
(S)-2-metil-1-[4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-il)piperazin-2-il]-propran-2-ol
para obtener la base libre del compuesto del título (0,080 g, 0,208
mmol, 16%) como un aceite amarillo. Espectro de masas (APCI): m/z =
385,2 (M+1). Se aisló el producto limpio como el diclorhidrato
correspondiente de la manera descrita en el ejemplo 319. Masa
exacta, calculada: 385,2062; encontrada: 385,2053.
y
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita para
(S)-10-[3-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno
se combinó la mezcla diastereomérica de
1-piperazin-2(S)-il-propan-2(S)-ol
y
1-piperazin-2(S)-ilpropan-2(R)-ol
(477 mg, 3,3 mmoles) con
2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-tiona
(814 mg, 3,3 mmoles) para obtener una mezcla diastereomérica de
diclorhidrato de
1-[4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2(S)-il]propan-2(S)-ol
y diclorhidrato de
1-[4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2(S)-il]-propan-2(R)-ol
como un aceite pardo.
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento de cromatografía en
columna similar al ejemplo 365 y ejemplo 366 se separó la mezcla de
diastereoisómeros del ejemplo 371 mediante cromatografía en columna
usando un gradiente escalonado que empieza con diclorometano y que
va hasta el 5% de amoniaco 2N-metanol en
diclorometano para dar isómero 1 (184 mg, 16%) e isómero 2 (163 mg,
14%) como espumas amarillas. Se aislaron ambos isómeros como los
diclorhidratos correspondientes: isómero 1 Masa exacta, calculada:
357:1749; encontrada: 357,1720. isómero 2 Masa exacta, calculada:
357,1749; encontrada: 357,1743.
\newpage
(isómero 1, diastereoméricamente
puro)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita para
diclorhidrato de
(S)-10-[3-(2-metoxietil)-4-metilpiperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno,
se transformó el isómero 1 del ejemplo 372 y ejemplo 373 (132 mg,
0,37 mmoles) en
1-[1-metil-4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-il)piperazin-2(S)-il]-propan-2-ol
diastereroméricamente puro (isómero 1, 75 mg, 56%). Se aisló como
el diclorhidrato del título: isómero 1 Masa exacta, calculada:
371,1906; encontrada: 371,1916.
(isómero 2, diastereoméricamente
puro)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita para
diclorhidrato de
(S)-10-[3-(2-metoxietil)-4-metilpiperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno,
se transformó el isómero 2 del ejemplo 372 y ejemplo 373 (111 mg,
0,31 mmoles) en
1-[1-metil-4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-il)piperazin-2-(S)-il]-propan-2-ol
diasteroméricamente puro (isómero 2, 85 mg, 74%). Se aisló como el
diclorhidrato del título: Isómero 2 Masa exacta, calculada:
371,1906; encontrada: 371,1924.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió clorhidrato de
8-trifluorometil-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ilamina
(0,75 g, 2,0 mmol) a una disolución de
(S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina
(0,58 g, 4,1 mmol) en dimetilsulfóxido:tolueno (1:8, 0,2 M). Se
añadió diisopropiletilamina (1 equiv), se calentó hasta 110ºC, y se
agitó. Tras 45 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se
diluyó con acetato de etilo y NaOH 0,1 N. Se separó la fase acuosa
y se extrajo con acetato de etilo (3X). Se lavaron todos los
compuestos orgánicos con una disolución saturada de cloruro de
sodio, y después se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, y se
concentraron a presión reducida. Se purificó el aceite mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente de una
disolución del 3% de amoniaco 2M en metanol, en diclorometano
(0-100% en diclorometano). Se reconstituyó el
material en acetato de etilo y se lavó con una disolución saturada
de cloruro de sodio (2X) para eliminar el dimetilsulfóxido
residual. Se extrajeron de nuevo las fases acuosas combinadas con
acetato de etilo. Se secaron (sulfato de sodio) las fases
orgánicas, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título (0,331 g). Espectro de masas
(APCI+, m/e): 461 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de cloruro de acetilo
(0,078 ml, 1,1 mmol) en etanol absoluto a una disolución de
(S)-5-[3-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-8-trifluorometil-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno
(0,10 g, 0,22 mmol) en etanol absoluto y se aisló el sólido
precipitado mediante filtración por succión. Se secó el sólido a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,095
g). Espectro de masas exacto (ES+, m/e,
C_{23}H_{23}F_{3}N_{4}OS\cdot2HCl): calculada. 461,1623
(M+1-2HCl), encontrada 461,1613.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,154
g; 0,727 mmol) y formaldehído acuoso (37% p/p, 0,047 ml, 0,63 mmol)
a una disolución de
(S)-5-[3-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-8-trifluorometil-1H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno
(0,223 g, 0,484 mmol) en metanol:dicloroetano (1:1, 8 ml) y se
agitó a temperatura ambiente. Tras un periodo de toda la noche, se
añadieron otros 1,3 equivalentes de formaldehído acuoso (0,047 ml,
0,63 mmol) y 1,5 equivalentes de triacetoxiborohidruro de sodio
(0,154 g, 0,727 mmol), y se aclaró con metanol. Se agitó unas
cuantas horas a temperatura ambiente, y después se diluyó la
reacción con una disolución de bicarbonato de sodio saturada y
diclorometano. Se separó la fase acuosa y se extrajo con
diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con
una disolución saturada de cloruro de sodio. Se secó (sulfato de
sodio), se filtró, y se concentró la fase orgánica a presión
reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un gradiente de
una disolución de amoniaco 2M en metanol y diclorometano, en
diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0,225 g).
Espectro de masas (APCI+, m/e): 475 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento del ejemplo 273 usando
(S)-5-[3-(2-metoxi-etil)-4-metilpiperazin-1-il]-8-trifluorometil-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno
(0,225 g, 0,474 mmol) y una disolución de cloruro de acetilo (0,169
ml, 2,37 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente se
proporciona el compuesto del título (0,239 g). Espectro de masas
(APCI+, m/e): 475 (M+1-2HCl); espectro de masas
exacto (ES+, m/e, C_{24}H_{25}F_{3}N_{4}OS\cdot2HCl):
calculada. 475,1779 (M+1-2HCl), encontrada
475,1765.
Se siguió el procedimiento del ejemplo 380,
usando
11H-12-tia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen-5-ilamina
clorhidrato de (0,40 g, 1,3 mmol) y
(S)-2-(2-metoxietil)-piperazina
(0,38 g, 2,7 mmol), agitando a 115ºC durante 24 horas, se lavó la
fase orgánica separada con NaOH 0,1 N (2X), y se extrajo la fase
acuosa combinada con acetato de etilo. Se combinaron los compuestos
orgánicos y se lavaron con una disolución saturada de cloruro de
sodio (3X), y después se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se
concentró a presión reducida para dar un residuo. Se purificó el
residuo mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un
gradiente de una disolución del 5% de amoniaco 2M en metanol, en
diclorometano (en diclorometano) para proporcionar el compuesto del
título (0,075 g). Espectro de masas (APCI+, m/e): 393 (M+1).
Se siguió el procedimiento del ejemplo 272
usando
(S)-5-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-11H-12-tia-6,11-diazadibenzo[a,f]azuleno
(0,069 g, 0,18 mmol) para proporcionar transformación parcial en el
compuesto del título tras agitar a temperatura ambiente durante 5,5
horas. Se añadieron otros 1,3 equivalentes de formaldehído acuoso
(0,0171 ml, 0,229 mmol) y 1,5 equivalentes de triacetoxiborohidruro
de sodio (0,0559 g, 0,264 mmol) con dicloroetano, y se agitó. Tras
un periodo de toda la noche, se diluyó la reacción con una
disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano,
y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con
diclorometano, se combinaron las fases orgánicas, y se lavó con una
disolución saturada de cloruro de sodio. Se secó (sulfato de sodio),
se filtró, y se concentró la fase orgánica a presión reducida para
dar un aceite. Se purificó el aceite mediante cromatografía de
resolución rápida, eluyendo con un gradiente de una disolución del
5% de amoniaco 2M en metanol, en diclorometano
(25-100% en diclorometano durante 43 minutos) para
proporcionar el compuesto del título (0,043 g). Espectro de masas
(APCI+, m/e): 407 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento del ejemplo 273 usando
(S)-5-[3-(2-metoxi-etil)-4-metilpiperazin-1-il]-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno
(0,039 g, 0,096 mmol) y una disolución de cloruro de acetilo
(0,0342 ml, 0,480 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente
se proporciona el compuesto del título (0,042 g). Espectro de masas
(APCI+, m/e): 407 (M+1-2HCl); espectro de masas
exacto (ES+, m/e, C_{23}H_{26}N_{4}OS\cdot2HCl): calculada.
407,1906 (M+1-2HCl), encontrada 407,1899.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el procedimiento del ejemplo 380
usando clorhidrato de
8-fluoro-11H-12-tia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen-5-ilamina
(0,40 g, 1,3 mmol) y
(S)-2-(2-metoxietil)-piperazina
(0,36 g, 2,5 mmol), agitando a 115ºC durante 24 horas, se lavó la
fase orgánica separada con NaOH 0,1 N (2X), y se extrajeron las
fases acuosas combinadas con acetato de etilo. Se combinaron las
fases orgánicas y se lavó con una disolución saturada de cloruro de
sodio (3X), y después se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se
concentró a presión reducida para dar un residuo. Se purificó el
residuo mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un
gradiente de una disolución del 5% de amoniaco 2M en metanol, en
diclorometano (en diclorometano) para proporcionar el compuesto del
título (0,096 g). Espectro de masas (APCI+, m/e): 411 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el procedimiento del ejemplo 272
usando
(S)-8-fluoro-5-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno
(0,091 g, 0,22 mmol) para proporcionar transformación parcial en el
compuesto del título tras agitar a temperatura ambiente durante 5,5
horas. Se añadieron otros 1,3 equivalentes de formaldehído acuoso
(0,0216 ml, 0,288 mmol) y 1,5 equivalentes de triacetoxiborohidruro
de sodio (0,0705 g, 0,333 mmol) con dicloroetano, y se agitó. Tras
un periodo de toda la noche, se diluyó la reacción con una
disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano,
y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con una
disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se combinaron
las fases acuosas y se extrajeron con diclorometano. Se combinaron
las fases orgánicas, se lavaron con una disolución saturada de
cloruro de sodio, y se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se
concentró a presión reducida para dar un aceite. Se purificó el
aceite mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con un
gradiente de una disolución de amoniaco 2M en metanol, al 4% en
diclorometano (25-100% en diclorometano durante 58
minutos) para proporcionar el compuesto del título (0,047 g).
Espectro de masas (APCI+, m/e): 425 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento del ejemplo 273 usando
(S)-8-fluoro-5-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno
(0,045 g, 0,11 mmol) y una disolución de cloruro de acetilo (0,0378
ml, 0,530 mmol) en etanol absoluto a temperatura ambiente se
proporciona el compuesto del título (0,050 g). Espectro de masas
(APCI+, m/e): 425 (M+1-2HCl); espectro de masas
exacto (ES+, m/e, C_{23}H_{25}FN_{4}OS\cdot2HCl): calculada.
425,1811 (M+1-2HCl), encontrada 425,1808.
Se combinaron clorhidrato de
9-fluoro-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ilamina
(510,2 mg, 1,6 mmol),
(S)-2-(2-metoxi-etil)piperazina
(460,8 mg, 3,2 mmol) y diisopropiletilamina (206 mg, 1,6 mmol) en
DMSO (0,75 ml) y tolueno (3,0 ml), se agitó y se calentó hasta
110ºC. Tras 55 horas, se enfrió la reacción hasta TA, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O y salmuera. Se secó la fase
orgánica con Na_{2}SO_{4}. El material bruto se hizo pasar a
través de una columna SCX de 5 g, se recogió el eluyente de NH_{3}
0,2 N/MeOH, se concentró para dar un residuo; que se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice, en gradiente (de
CH_{2}Cl_{2} al 100% a CH_{2}Cl_{2} al 100%:NH_{3} 2N/MeOH
= 15:1), para dar 410 mg del compuesto del título. Espectro de
masas: ACPI (m/e): 411,2 (M+1).
Se usó el procedimiento de
(S)-11-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-1-il]2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
usando
9-fluoro-11H-12-tia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen-5-ilamina
para proporcionar el compuesto del título: espectro de masas
(m/e):425,04 (M+1).
Se combinaron
(S)-9-fluoro-5-[3-(2-metoxi-etil)-piperazina-1-il]-11H12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno
(300 mg, 0,73 mmol), formaldehído (37%, p/p, ac) (71 mg, 0,88 mmol)
y triacetoxiborohidruro de sodio (232 mg, 21 1,09 mmol) en 5,0 ml
de 1,2-dicloroetano y se agitó a TA durante 5 horas.
Se extinguió la reacción añadiendo agua, después se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secaron los disolventes orgánicos combinados
sobre Na_{2}SO_{4}. El material bruto se purificó mediante
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, en
gradiente (de CH_{2}Cl_{2} al 100% a CH_{2}Cl_{2} al
100%:NH_{3} 2N/MeOH = 30:1) durante 55 min), para dar 190 mg de
espuma amarilla,
(S)-9-fluoro-5-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazina-1-il]-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno.
EM(APCI), (m/e) 425,2 (M+1). Se formó la sal diclorhidrato
añadiendo 5 eq de cloruro de acetilo (175 mg, 2,25 mmol) a la base
libre (190 mg, 0,45 mmol) en etanol 5 ml). Tras eliminar el
disolvente, se disolvió el residuo en 10 ml de un disolvente mixto
de CH_{3}CN/H_{2}O = 50/50, se liofilizó durante la noche, para
200 mg de sólido parduzco. Espectro de masas (electropulverización)
(m/e): C_{23}H_{25}FN_{4}OS.2HCl, Masa calculada.:
425,1811(M+1-2HCl); encontrada: 425,1818.
Se usó el procedimiento del ejemplo 222 para
proporcionar el compuesto del título: espectro de masas (m/e):439,02
(M+1).
Se usó el procedimiento del ejemplo 223 para
proporcionar el compuesto del título: espectro de masas (m/e):439,02
(M+1).
Se combinaron clorhidrato de
8,9-difluoro-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ilamina
(506 mg,
1,5 mmol), (S)-2-(2-metoxietil)piperazina (432 mg, 3,0 mmol) y diisopropiletilamina (193 mg, 1,5 mmol) en DMSO (1,0 ml) y tolueno (3,0 ml), se agitó y se calentó hasta 110ºC. Tras 48 horas, se enfrió la reacción hasta TA, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} (sat.) y salmuera. Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, en gradiente (de CH_{2}Cl_{2} al 100% a CH_{2}Cl_{2} al 100%:NH_{3} 2N/MeOH = 20:1), para dar 137 mg del compuesto del título.
1,5 mmol), (S)-2-(2-metoxietil)piperazina (432 mg, 3,0 mmol) y diisopropiletilamina (193 mg, 1,5 mmol) en DMSO (1,0 ml) y tolueno (3,0 ml), se agitó y se calentó hasta 110ºC. Tras 48 horas, se enfrió la reacción hasta TA, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} (sat.) y salmuera. Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, en gradiente (de CH_{2}Cl_{2} al 100% a CH_{2}Cl_{2} al 100%:NH_{3} 2N/MeOH = 20:1), para dar 137 mg del compuesto del título.
Se combinaron
8,9-di-fluoro-5-[(S)-3-(2-metoxi-etil)-piperazina-1-il]-11H12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno
(130 mg, 0,3 mmol), formaldehído (37%, p/p, ac) (29,5 mg, 0,38
mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (95 mg, 0,45 mmol) en 5,0 ml
de 1,2-dicloroetano y se agitó a TA durante 1 hora.
Se extinguió la reacción añadiendo agua, después se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secaron los disolventes orgánicos combinados
sobre Na_{2}SO_{4}. El material bruto se purificó mediante
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, en gradiente
(de CH_{2}Cl_{2} al 100% a CH_{2}Cl_{2} al 100%: NH_{3}
2N/MeOH = 30:1) durante 55 min), para dar 125 mg de una espuma
amarilla,
(S)-8,9-difluoro-5-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazina-1-il]-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno.
EM (APCI), (m/e) 443,1 (M+1). Se formó la sal diclorhidrato
añadiendo 5 eq de cloruro de acetilo (111 mg, 1,40 mmol) a la base
libre (125 mg, 0,28 mmol) en etanol (5 ml). Tras eliminar el
disolvente, el residuo se disolvió en 10 ml de un disolvente mixto
de CH_{3}CN/H_{2}O =
50/50, se liofilizó durante la noche, dando 130 mg de un sólido parduzco. Espectro de masas (electropulverización) (m/e): C_{23}H_{24}F_{2}N_{4}OS\cdot2HCl, masa calculada: 443,1717(M+1-2HCl); encontrada: 443,1729.
50/50, se liofilizó durante la noche, dando 130 mg de un sólido parduzco. Espectro de masas (electropulverización) (m/e): C_{23}H_{24}F_{2}N_{4}OS\cdot2HCl, masa calculada: 443,1717(M+1-2HCl); encontrada: 443,1729.
Los tampones de ensayo usados son
Tris-HCl 50 mM pH 7,4, NaCl 120 mM, KCl 5 mM,
MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM para el ensayo de unión a receptor
D_{2}s de dopamina. El radioligando usado es
[^{125}I]yodoespiperona de New England Nuclear nº de
catálogo NEX284 - 2200 Ci/mmol. Las membranas usadas son de Receptor
Biology (ahora propiedad de NEN), nº de catálogo RBHD2CM para el
receptor D_{2}.
Los compuestos se obtienen como disoluciones
madre 10 mM en DMSO al 100%. Se diluyen hasta 1 mM en DMSO al 100%
añadiendo 180 \mul de DMSO a 20 \mul de disolución madre en
placas de 96 pocillos usando un dispensador de múltiples gotas.
Entonces se diluyen las disoluciones madre 1 mM para preparar un
intervalo de concentraciones de 11 puntos desde 125 mM hasta 1,25
nM en incrementos semilogarítmicos usando DMSO al 10% como
diluyente. Esto se realiza usando un robot TECAN. El DMSO final en
esta fase es DMSO al 10-21,25%.
Se diluye el radioligando en tampón de ensayo
para proporcionar 0,1 nM para el ensayo de D_{2}. Se diluye cada
vial de membranas hasta 92 ml en tampón de ensayo. El volumen de
ensayo final es de 250 \mul constituido por 210 \mul de
membranas diluidas, 20 \mul de compuesto o DMSO al 10% para la
unión total, y 20 \mul de radioligando diluido. Los compuestos se
transfieren desde las placas de dilución de fármaco a placas de
ensayo de 96 pocillos de Corning usando un pipeteador de Multimek de
96 pocillos. Se añaden radioligando y membranas a las placas de
ensayo usando pipeteadores de múltiples gotas. Se determina la unión
no específica en los pocillos que contienen una concentración final
de haloperidol 5 mM. El intervalo de concentración de fármaco final
en semilogaritmos es desde 10 mM hasta 0,1 nM. El DMSO final en el
ensayo es al 1-1,7%.
Tras la adición de fármaco, membrana y ligando,
se incuban las placas durante 2 horas a temperatura ambiente.
Durante este tiempo, se empapan las placas de filtros Millipore de
96 pocillos (MAFBNOB50) durante al menos 30 minutos con 200 \mul
por pocillo de polietilenimina al 0,5%.
Se elimina la PEI al 0,5% de los pocillos de
placa de filtros usando un aspirador TiterTek MAP y se transfieren
200 \mul de la mezcla de incubación de la placa de incubación a la
placa de filtros tras el mezclado. Esta transferencia se realiza
usando un pipeteador Mutimek de 96 puntas. Tras la transferencia a
la placa de filtros, se extraen las placas de filtros y se lavan
dos veces con 220 \mul por pocillo de tampón frío sobre el
aspirador MAP. Se eliminan los fondos desprendibles de las placas
de filtros y se añaden por pocillo 60 \mul por pocillo de fluido
de centelleo microscint 20 usando un dispensador de múltiples gotas.
Se colocan las placas en soportes adecuados y se dejan a
temperatura ambiente durante 3 horas y se cuentan para detectar
^{3}H en un contador de Wallac Microbeta o bien un contador
Packard Topcount.
Las incubaciones se realizan en un volumen total
de 200 \mul en placas de ensayo de 96 pocillos. Se añaden 50
\mul de [^{125}I]DOI (NEN, 2200 Ci/mmol, concentración
final = 0,075 nM) a 50 \mul de compuestos de prueba disueltos en
agua (\pm DMSO y /o ácido acético glacial). Entonces se añaden 50
\mul de perlas de aglutinina de germen de trigo (WGA - Wheat Germ
Agglutinin) SPA, a 1 mg/pocillo, (Amersham Life Sciences) en tampón
de ensayo (Tris-HCl 67 mM pH 7,4, MgCl_{2} 13 mM,
EDTA 0,67 mM). Finalmente se añade homogeneizado de membranas de
células que expresan receptores 5-HT_{2A} de
rhesus, aproximadamente 0,9 millones de células/pocillos. Se cubren
las placas con cinta selladora (FasCal) y se dejan incubar a
temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces se centrifugan las
placas a aproximadamente 200 x g durante 10 minutos a temperatura
ambiente. Entonces se determina la cantidad de
^{125}I-DOI unido a las membranas, es decir, cerca
de las perlas de WGA SPA, usando un contador de centelleo Wallac
MicroBeta Trilux (Wallac, Inc.).
Las incubaciones se realizaron en un volumen
total de 200 \mul en placas de ensayo de 96 pocillos. Se añadieron
50 \mul ^{3}H-pirilamina (NEN, 20 Ci/mmol,
concentración final = 3,0 nM) a 50 \mul de compuestos de prueba
disueltos en agua (\pm DMSO y/o ácido acético glacial). Entonces
se añadieron 50 ml de perla de aglutinina de germen de trigo (WGA),
a 1 mg/pocillo, (Amersham Life Sciences) en tampón de ensayo (TrisCl
67 mM pH 7,4). Finalmente se añadió homogeneizado de membrana de
células que expresan receptores de histamina-1
humanos, aproximadamente 700.000 células/pocillo. Se cubrieron las
placas con cinta selladora (FasCal) y se dejaron incubar a
temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces se centrifugaron las
placas a aproximadamente 200 x g durante 10 minutos a temperatura
ambiente. Se determinó la cantidad de
^{3}H-pirilamina unida a las membranas, es decir,
próxima a las pelas de WGA, usando un contador de centelleo Wallac
MicroBeta Trilux (Wallac, Inc.).
Se prepara una formulación de cápsula de tipo
pulvule combinando el principio activo con almidón de silicona, y
cargándolo en cápsulas de gelatina dura.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una formulación de comprimido
mediante granulando el principio activo con diluyente, lubricante,
disgregante y aglutinante apropiados y comprimiendo.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se prepara una inyección acuosa de principio
activo como masa liofilizada, para su reconstitución en un diluyente
adecuado, estéril antes de su uso (hasta un volumen total de 10
ml).
Se forma una inyección de liberación controlada
para la inyección intramuscular a partir de una suspensión estéril
de principio activo micronizado en un vehículo oleaginoso.
Claims (25)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
es un anillo aromático de cinco o
seis miembros opcionalmente benzocondensado que tiene de cero a tres
heteroátomos independientemente seleccionados de N, S, y
O;
- \quad
- Alk es alquileno (C_{1-4}) o alquileno (C_{1-4}) sustituido con hidroxilo;
- \quad
- X es oxígeno o azufre;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, fluoroalquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), o alquilo (C_{1-4}), en el que el alquilo (C_{1-4}) no está sustituido o está sustituido con hidroxilo, metoxilo, etoxilo, OCH_{2}CH_{2}OH, o -CN;
- \quad
- R^{2} es H, halógeno, fluoroalquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), OR^{4}, SR^{4}, NO_{2}, CN, COR^{4}, C(O)OR^{4}, CONR^{5}R^{6}, NR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, NR^{5}COR^{4}, NR^{5}SO_{2}R^{4}, grupo aromático opcionalmente sustituido, o alquilo (C_{1-6}), en el que el alquilo (C_{1-6}) no está sustituido o está sustituido con hidroxilo;
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}), cicloalquilo (C_{3-6}), alquenilo (C_{2-6}), Ar, o alquil(C_{1-4})-Ar;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), fluoroalquilo (C_{1-6}), o un grupo aromático opcionalmente sustituido;
- \quad
- R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), o un grupo aromático opcionalmente sustituido,
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), fluoroalquilo (C_{1-6}), o un grupo aromático opcionalmente sustituido;
- \quad
- R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), o un grupo aromático opcionalmente sustituido;
- \quad
- Ar es un grupo heteroaromático bicíclico o heteroaromático monocíclico, fenilo, naftilo opcionalmente sustituido;
- \quad
- Z^{1} y Z^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), fluoroalquilo (C_{1-6}), OR^{7}, SR^{7}, NO_{2}, CN, COR^{7}, CONR^{8}R^{9}, NR^{8}R^{9}, y un grupo aromático opcionalmente sustituido;
- \quad
- y todas las sales, solvatos, isómeros ópticos y geométricos, y formas cristalinas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
- \quad
- R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) no sustituido o sustituido con hidroxilo, metoxilo, etoxilo, -OCH_{2}CH_{2}OH, o -CN;
- \quad
- R^{2} es H, alquilo (C_{1-6}), halógeno, fluoroalquilo (C_{1-6}), -OR^{4}, -SR^{4}, -NO_{2}, -CN, -COR^{4}, -C(O)OR^{4}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{5}COR^{4}, -NR^{5}SO_{2}R^{4}, o un grupo aromático opcionalmente sustituido;. y
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}), Ar, o alquil(C_{1-4})-Ar.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- Alk es alquileno (C_{1-4});
- \quad
- R^{2} es H, halógeno, fluoroalquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), -OR^{4}, -SR^{4}, -NO_{2}, -CN, -COR^{4}, -C(O)OR^{4}, -CONR^{5}R^{6}, fenilo, o alquilo (C_{1-6}), en el que el alquilo (C_{1-6}) no está sustituido o está sustituido con un grupo hidroxilo;
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, fluoroalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), fenilo, o alquilo (C_{1-4}) en el que el alquilo (C_{1-4}) no está sustituido o está sustituido con un grupo fenilo;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), o fluoroalquilo (C_{1-6});
- \quad
- R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-6});
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), o fluoroalquilo (C_{1-6});
- \quad
- Z^{1} y Z^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), fluoroalquilo (C_{1-6}), -OR^{7}, -SR^{7}, -NO_{2}, -CN, y -COR^{7}; y el fenilo no está sustituido o está sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), fluoroalquilo (C_{1-6}), -OH, alcoxilo (C_{1-6}), fluoroalcoxilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), acilo (C_{1-6}), alquilsulfonilo (C_{1-4}), -OCF_{3}, -NO_{2}, -CN, carboxamido que puede estar sustituido en el nitrógeno con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}), y -NH_{2} en el que uno de los hidrógenos puede estar sustituido por un grupo alquilo (C_{1-4}) y el otro hidrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo (C_{1-4}), un grupo acilo (C_{1-6}), o bien un grupo alquilsulfonilo (C_{1-4}).
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto según la reivindicación 3, en
el que:
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, fluoroalquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-6}) o alquilo (C_{1-4}), en el que el alquilo (C_{1-4}) no está sustituido o está sustituido con hidroxilo, metoxilo o -OCH_{2}CH_{2}OH;
- \quad
- R^{2} es H, fluoroalquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), -C(O)OR^{4}, o alquilo (C_{1-6}), en el que el alquilo (C_{1-6}) no está sustituido o está sustituido con un grupo hidroxilo;
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}), o alquenilo (C_{2-6}), en el que el alquilo (C_{1-4}) no está sustituido o está sustituido con un grupo fenilo;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); y
- \quad
- Z^{1} y Z^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}) y fluoroalquilo (C_{1-6}).
\newpage
5. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto según la reivindicación 5, en el
que
\newpage
es
o
7. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que
8. El compuesto según la reivindicación 7, en el
que:
- \quad
- Alk es alquileno (C_{1-4});
- \quad
- X es oxígeno;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6});
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), fluoroalquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), o halógeno;
- \quad
- R^{3} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}); y
- \quad
- Z^{1} y Z^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que
es
10. El compuesto según la reivindicación 9, en
el que:
- \quad
- Alk es alquileno (C_{1-4});
- \quad
- R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4});
- \quad
- R^{2} es H, alquilo (C_{1-6}), halógeno, o fluoroalquilo (C_{1-6});
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-6}), o fenilo, en el que el alquilo (C_{1-4}) no está sustituido o está sustituido con un grupo fenilo; y
- \quad
- Z^{1} y Z^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que
es
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto según la reivindicación 11, en
el que:
- \quad
- Alk es alquileno (C_{1-4});
- \quad
- X es oxígeno;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, fluoroalquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), o alquilo (C_{1-4}), en el que el alquilo (C_{1-4}) no está sustituido o está sustituido con un grupo hidroxilo, metoxilo, etoxilo, o -OCH_{2}CH_{2}OH;
- \quad
- R^{2} es H, fluoroalquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), -C(O)OR^{4}, o alquilo (C_{1-6}), en el que el alquilo (C_{1-6}) no está sustituido o está sustituido con un grupo hidroxilo;
- \quad
- R^{3} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4});
- \quad
- R^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); y
- \quad
- Z^{1} y Z^{2} son hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que
\vskip1.000000\baselineskip
es
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto según la reivindicación 13, en
el que:
- \quad
- Alk es alquileno (C_{1-4});
- \quad
- X es oxígeno;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4});
- \quad
- R^{2} es H;
- \quad
- R^{3} es alquilo (C_{1-4}); y
- \quad
- Z^{1} y Z^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno y fluoroalquilo (C_{1-6}).
15. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que la
estereoconfiguración es "S" alrededor del carbono del grupo
piperazina unido a Alk.
16. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que la
estereoconfiguración es "R" alrededor del carbono del grupo
piperazina unido a Alk.
17. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que Alk es -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})- o -CH_{2}C(CH_{3})_{2}-.
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})- o -CH_{2}C(CH_{3})_{2}-.
18. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que X es O.
19. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que R^{1} es alquilo
(C_{1-4}).
20. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que R^{2} es alquilo
(C_{1-6}) o fluoroalquilo
(C_{1-6}).
21. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que R^{3} es alquilo
(C_{1-4}).
22. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que Z^{1} y Z^{2}
se seleccionan independientemente de hidrógeno y halógeno.
23. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-22 en asociación con un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
24. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-22 para su uso en el tratamiento
de un trastorno psicótico o un trastorno del estado de ánimo.
25. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-22 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno psicótico o un
trastorno del estado de ánimo.
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