JPH10130246A - ピリミジン化合物及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、医薬・農薬などとして有用である
４−アミノ−５−クロロ−６−アルキルピリミジン系化
合物の製造中間体として重要なピリミジン化合物及びそ
の製法を提供することを課題とする。 【解決手段】 本発明の５−クロロ−６−エチル−４−
アルキルスルフェニルピリミジンなどのピリミジン化合
物は，例えば、５−クロロ−６−エチル−４−ヒドロキ
シピリミジンと五硫化リンとを反応させ、次いでジメチ
ル硫酸と反応させ、さらに、ｍ−クロロ過安息香酸と反
応させることによって収率良く製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬・農薬などと
して有用である４−アミノ−５−クロロ−６−アルキル
ピリミジン系化合物の製造中間体として重要なピリミジ
ン化合物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】医薬・農薬などとして有用である４−ア
ミノ−５−クロロ−６−アルキルピリミジ系化合物は数
多く知られている（例えば、特開昭６４−６８３６２号
公報、特開平２−８５２６３号公報，特開平６−２５１
８７号公報，特開平３−７２６７号公報，特開平３−１
６３０６６公報，特開平３−６３２６６号公報，特開平
４−２６６８０公報，特開平４−２２５９７６号公報な
ど）。

【０００３】これらの先行技術では、４−アミノ−５−
クロロ−６−アルキルピリミジ系化合物を製造するに
は、中間体として４−ハロゲノ−５−クロロ−６−アル
キルピリミジ類を使用している。しかしながら、この４
−ハロゲノ−５−クロロ−６−アルキルピリミジ類を製
造するためには、刺激性などで問題のあるオキシ塩化リ
ンなどを原料として使用する。また、收率が悪いことか
ら、工業的製造法の中間体とは言いがたい。即ち、これ
らの先行技術では、次式：

【０００４】

【化６】

【０００５】（式中、Ｒ¹ は前記と同義であり、Ｘはハ
ロゲン原子を表す。）で示される４−ハロゲノ−５−ク
ロロ−６−アルキルピリミジ類と次式：

【０００６】

【化７】

【０００７】（式中、Ａはアルキル基，アラルキル基を
表す。）で示されるアミン類と反応させ次式：

【０００８】

【化８】

【０００９】（式中、Ｒ¹ 及びＡは、前記と同義であ
る。）で示される４−アミノ−５−クロロ−６−アルキ
ルピリミジ系化合物を得る方法である。しかし、この製
法では収率が必ずしも良くなく、また、この化合物自体
が不安定であるという問題がある。また、反応中間体で
ある４−ハロゲノ−５−クロロ−６−アルキルピリミジ
類は、次式に示すように、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ
ｌｌ．，Ｖｏｌ．３５（８），３１１９（１９８７）に
記載の方法でも製造することができる。次式：

【００１０】

【化９】

【００１１】（式中、Ｒ¹ は、前記と同義である。）し
かし、刺激性を有するオキシ塩化リンなどの原料を使用
するために取り扱い上問題があり、しかも収率が必ずし
も良くないという問題がある。

【００１２】

【発明が解決すべき課題】本発明の課題は、医薬・農薬
などとして有用である４−アミノ−５−クロロ−６−ア
ルキルピリミジン系化合物の製造中間体として重要なピ
リミジン化合物及びその製法を提供することである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決するために検討した結果、４−アミノ−５−ク
ロロ−６−アルキルピリミジン系化合物を工業的に製造
するための製造中間体として重要なピリミジン化合物及
びその製法を見出し、本発明を完成するに至った。即
ち、本発明は次の通りである。第１の発明は、次式
（１）：

【００１４】

【化１０】

【００１５】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、炭素原子数１〜
４のアルキル基を表し、ｎは０〜２の整数を表す。）で
示されるピリミジン化合物に関するものである。第２の
発明は、次式（２）：

【００１６】

【化１１】

【００１７】（式中、Ｒ¹ は、前記と同義である。）で
示される４−ヒドロキシ−５−クロロ−６−アルキルピ
リミジン類と五硫化リンとを反応させて次式（３）：

【００１８】

【化１２】

【００１９】（式中、Ｒ¹ は、前記と同義である。）で
示される４−メルカプト−５−クロロ−６−アルキルピ
リミジン類を製造し、次いで、この化合物と 次式
（４）：

【００２０】

【化１３】

【００２１】（式中、Ｒ² は、前記と同義である。）で
示されるアルキル化剤とを反応させて次式（５）：

【００２２】

【化１４】

【００２３】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、前記と同義であ
る。）で示される４−アルキルメルカプト−５−クロロ
−６−アルキルピリミジン類を製造し、次いで、この化
合物と酸化剤とを反応させることを特徴とする前記の式
（１）で示されるピリミジン化合物の製法に関するもの
である。

【００２４】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。目的化合物である新規なピリミジン化合物〔化合
物（１）〕並びにその製造原料で表したＲ¹ ，Ｒ² 及び
ｎは、次の通りである。Ｒ¹ 及びＲ² としては、炭素原
子数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基などを挙げ
ることができるが；好ましくは、メチル基，エチル基で
ある。ｎは、０〜２の整数を表す。

【００２５】目的化合物（１）は、次に示す第１〜３行
程を経て製造することができる。 〔第１行程〕化合物（２）と五硫化リンとを反応させて
化合物（３）を製造。 〔第２行程〕化合物（３）と化合物（４）で示されるア
ルキル化剤とを反応させて化合物（５）を製造。 〔第３行程〕化合物（５）と酸化剤を反応させて化合物
（１）を製造。

【００２６】

【化１５】

【００２７】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，及びｎは、前記と同
義である。） 本発明における化合物（３）は、化合物（２）と五硫化
リンとを溶媒中で反応させることによって製造すること
ができる。溶媒の種類としては、本反応に直接関与しな
いものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン，ト
ルエン，キシレン，メチルナフタリン，石油エーテル，
リグロイン，クロルベンゼン，ジクロルベンゼン，塩化
メチレン，クロロホルム，ジクロロエタン，トリクロロ
エチレン，シクロヘキサンなどのような塩素化された又
はされていない芳香族、脂肪族、脂環式の炭化水素類；
テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのようなエーテル
類が挙げられるが、ベンゼン，トルエンなどのような芳
香族炭化水素類が好ましい。

【００２８】溶媒の使用量は、化合物（２）が５〜８０
重量％になるようにして使用することができるが；５〜
２０重量％が好ましい。化合物（２）は、例えばＴｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ ２２（１９６６），２４１２に記載
された方法で製造することができる。五硫化リンは、市
販品を好適に使用できる。五硫化リンの使用量は、化合
物（２）に対して１〜１０倍モルになるようにして使用
できるが；１〜１．５倍モルが好ましい。反応温度は、
室温から使用する溶媒の沸点以下の温度範囲内である
が；８０〜１１０℃が好ましい。 反応時間は、前記の
濃度、温度によって変化するが、通常０．５〜２時間で
行うことができる。本発明の化合物（５）は、化合物
（３）とアルキル化剤（４）とを溶媒中、塩基の存在下
に反応させることによって製造することができる。

【００２９】溶媒の種類としては、本反応に直接関与し
ないものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン，
トルエン，キシレン，メチルナフタリン，石油エーテ
ル，リグロイン，クロルベンゼン，ジクロルベンゼン，
塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエタン，トリク
ロロエチレン，シクロヘキサンなどのような塩素化され
た又はされていない芳香族、脂肪族、脂環式の炭化水素
類；ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ンなどのようなエーテル類；アセトニトリル，プロピオ
ニトリルなどのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−
ジメチル−２−イミダゾリドンなどのようなアミド類；
アセトン，メチルエチルケトンなどのようなケトン類；
が挙げられるが、アセトン，メチルエチルケトンなどの
ようなケトン類が好ましい。

【００３０】溶媒の使用量は、化合物（３）が５〜８０
重量％になるようにして使用することができるが；５〜
２０重量％が好ましい。アルキル化剤（４）としては、
ジメチル硫酸、ジエチル硫酸などの市販品されている硫
酸エステル類を好適に使用できる。アルキル化剤（４）
の使用量は、化合物（３）に対して１〜１０倍モルにな
るようにして使用できるが；１〜１．５倍モルが好まし
い。

【００３１】塩基の種類としては、特に限定されず、例
えば、トリエチルアミン，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン，１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７
−ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基、ナトリウムメ
トキシド，ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属ア
ルコキシド、水素化ナトリウム，ナトリウムアミド，水
酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭
酸水素ナトリウム，炭酸カリウムなどの無機塩基が挙げ
られるが；水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナ
トリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸カリウムなどの無
機塩基が好ましい。

【００３２】塩基の使用量は、化合物（３）に対して１
〜１０倍モルになるようにして使用できるが；１〜１．
５倍モルが好ましい。反応温度は、室温から使用する溶
媒の沸点以下の温度範囲内であるが；室温が好ましい。
反応時間は、前記の濃度、温度によって変化するが、通
常０．５〜３時間で行うことができる。以上のようにし
て製造された目的物（５）は、反応終了後、抽出，濃
縮，濾過などの通常の処理を行い、必要に応じて再結
晶，各種クロマトグラフィーなどの公知の手段により適
宜精製することができる。本発明化合物（１）において
ｎが１又は２の化合物は、化合物（５）と酸化剤（ｍ−
クロロ過安息香酸）とを溶媒中、反応させることによっ
て製造することができる。

【００３３】溶媒の種類としては、本反応に直接関与し
ないものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン，
トルエン，キシレン，メチルナフタリン，石油エーテ
ル，リグロイン，クロルベンゼン，ジクロルベンゼン，
塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエタン，トリク
ロロエチレン，シクロヘキサンなどのような塩素化され
た又はされていない芳香族、脂肪族、脂環式の炭化水素
類；ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ンなどのようなエーテル類；が挙げられるが、塩化メチ
レン，クロロホルムなどのような塩素化された脂肪族炭
化水素類が好ましい。

【００３４】溶媒の使用量は、化合物（５）が２〜３０
重量％になるようにして使用することができるが；３〜
５重量％が好ましい。酸化剤（ｍ−クロロ過安息香酸）
は、市販品を好適に使用できる。酸化剤（ｍ−クロロ過
安息香酸）の使用量は、化合物（１）におけるｎが１の
場合は化合物（５）に対して０．８〜１．５倍モルにな
るようにして使用できるが；０．９〜１．１倍モルが好
ましい。また、化合物（１）におけるｎが２の場合は化
合物（５）に対して２〜３倍モルになるようにして使用
できるが；２．０〜２．２倍モルが好ましい。反応温度
は、−１００℃から使用する溶媒の沸点以下の温度範囲
内であるが；−７０℃〜室温が好ましい。反応時間は、
前記の濃度、温度によって変化するが、通常０．５〜３
時間で行うことができる。

【００３５】以上のようにして製造された目的の化合物
（１）は、反応終了後、抽出，濃縮，濾過などの通常の
後処理を行い、必要に応じて再結晶，各種クロマトグラ
フィーなどの公知の手段で適宜精製することができる。
そして、化合物（１）を次に示すように使用することに
よって、医薬・農薬などとして有用である４−アミノ−
５−クロロ−６−アルキルピリミジン系化合物を、極め
て収率よく製造することができる。

【００３６】

【化１６】

【００３７】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，ｎ及びＡは、前記と
同義である。）

【実施例】以下、本発明を実施例及び参考例によって具
体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明の範
囲を限定するものではない。 実施例〔化合物（１）の合成〕 (1) ５−クロロ−６−エチル−４−メチルメルカプトピ
リミジン（化合物１）の合成 ５−クロロ−６−エチル−４−ヒドロキシピリミジン
（１５．８ｇ）と五硫化リン（２２．２ｇ）とをトルエ
ン（２００ｍｌ）に懸濁させ、２時間加熱還流した。冷
却後、水（２００ｍｌ）を加えて１０分間攪拌し、濾集
することによって５−クロロ−６−エチル−４−メチル
メルカプトピリミジン１５．７ｇを得た。

【００３８】・ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ １．２９（ｔ，３Ｈ），２．８８（ｑ，２Ｈ），８．１
１（ｓ，１Ｈ），１１．３３〜１３．５２（ｂ，１Ｈ）

【００３９】得られた５−クロロ−６−エチル−４−メ
チルメルカプトピリミジン（１５．１ｇ）をアセトン
（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１７．９ｇ）
を加え、室温攪拌下にジメチル硫酸（１２．０ｇ）を滴
下し、さらに、室温で３時間攪拌した。反応終了後、減
圧下に溶媒を留去し、トルエンで抽出し、次いで飽和食
塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をカラムク
ロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、トルエン溶
出）によって淡黄色の結晶である５−クロロ−６−エチ
ル−４−メチルメルカプトピリミジンを１４．７ｇを得
た。

【００４０】・ｍ．ｐ．２６〜２７℃ ・ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ １．２９（ｔ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．８
８（ｑ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）

【００４１】(2) ５−クロロ−６−エチル−４−メチル
スルフェニルピリミジン（化合物２）の合成 ５−クロロ−６−エチル−４−メチルメルカプトピリミ
ジン（９．４３ｇ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に
溶解し、６０％ｍ−クロロ過安息香酸（１４．３６ｇ）
のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を−７８℃でゆっ
くり（約１５分間）と滴下した。滴下後、室温で３時間
攪拌し反応を完結した。反応終了後、析出物を濾別し、
濾液を減圧下に濃縮し、得られた油状物をカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、トルエン：酢酸
エチル＝４：１〜酢酸エチル溶出）によって淡黄色結晶
である目的物を７．６ｇを得た。

【００４２】・ｍ．ｐ．５８〜６０℃ ・ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ １．３７（ｔ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．２
１（ｑ，２Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）

【００４３】(3) ５−クロロ−６−メチル−４−メチル
スルフェニルピリミジン（化合物８）の合成 ５−クロロ−６−メチル−４−メチルメルカプトピリミ
ジン（８．７２ｇ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に
溶解し、６０％ｍ−クロロ過安息香酸（１４．３６ｇ）
のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を−７８℃でゆっ
くり（約１５分間）と滴下した。滴下後、室温で３時間
攪拌し反応を完結した。反応終了後、析出物を濾別し、
濾液を減圧下に濃縮し、得られた油状物をカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、トルエン：酢酸
エチル＝４：１〜酢酸エチル溶出）によって無色結晶で
ある目的物を６．４ｇを得た。 ・ｍ．ｐ．６７〜６９℃

【００４４】(4) ５−クロロ−６−メチル−４−メチル
スルホニルピリミジン（化合物９）の合成 ５−クロロ−６−メチル−４−メチルメルカプトピリミ
ジン（８．７２ｇ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に
溶解し、６０％ｍ−クロロ過安息香酸（２８．６６ｇ）
のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液を−１０℃でゆっ
くり（約１５分間）と滴下した。滴下後、室温で３時間
攪拌し反応を完結した。反応終了後、析出物を濾別し、
濾液を減圧下に濃縮し、得られた油状物をカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、トルエン：酢酸
エチル＝４：１〜トルエン：酢酸エチル＝１：１溶出）
によって無色結晶である目的物を８．０ｇを得た。 ・ｍ．ｐ．１２０〜１２３℃

【００４５】(5) 表１中のその他の化合物（１）の合成 前記の(1) 〜(4) に記載の方法に準じて、表１中のその
他の化合物（１）を合成した。以上のようにして合成し
た化合物とその物性値を表１に示す。

【００４６】

【表１】

【００４７】参考例 以下、本発明の化合物（１）を使用した４−アミノ−５
−クロロ−６−アルキルピリミジン系化合物の製造例を
示す。 (1) ５−クロロ−６−エチル−４−（１−メチルオクチ
ルアミノ）ピリミジンの合成〔特開昭６４−６８３６２
号公報に記載の化合物（１）〕 ５−クロロ−６−エチル−４−メチルスルフェニルピリ
ミジン（０．８２ｇ）と１−メチルオクチルアミン
（０．５７ｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、１時
間加熱還流した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、
得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ−２００、トルエン：酢酸エチル＝９：１溶出）に
よってによって精製し、淡黄色油状液体である目的物
０．９６ｇ（８４．７％）得た。

【００４８】(2) ５−クロロ−６−メチル−４−〔１−
（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロピルアミ
ノ〕ピリミジンの合成〔特開平３−１６３０６６号公報
に記載の化合物（１）〕 ５−クロロ−６−メチル−４−メチルスルフェニルピリ
ミジン（０．９５ｇ）と１−（４−（ジフルオロメトキ
シ）フェニル）プロピルアミン（１．０５ｇ）をトルエ
ン（１０ｍｌ）に溶解し、１時間加熱還流した。反応終
了後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、トルエ
ン：酢酸エチル＝４：１溶出）によってによって精製
し、無色結晶である目的物１．４８ｇ（９０．０％）得
た。

【００４９】

【発明の効果】本発明のピリミジン化合物を原料として
使用することによって、医薬・農薬などとして有用であ
る４−アミノ−５−クロロ−６−アルキルピリミジン系
化合物を工業的に製造することができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、炭素原子数１〜４のアルキル
   基を表し、ｎは０〜２の整数を表す。）で示されるピリ
   ミジン化合物。
2. 【請求項２】 次式（２）： 【化２】 （式中、Ｒ¹ は、請求項１の記載と同義である。）で示
   される４−ヒドロキシ−５−クロロ−６−アルキルピリ
   ミジン類と五硫化リンとを反応させて次式（３）： 【化３】 （式中、Ｒ¹ は、前記と同義である。）で示される４−
   メルカプト−５−クロロ−６−アルキルピリミジン類を
   製造し、次いで、この化合物と次式（４）： 【化４】 （式中、Ｒ² は、請求項１の記載と同義である。）で示
   されるアルキル化剤とを反応させて次式（５）： 【化５】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、前記と同義である。）で示さ
   れる４−アルキルメルカプト−５−クロロ−６−アルキ
   ルピリミジン類を製造し、次いで、この化合物と酸化剤
   とを反応させることを特徴とする請求項１の式（１）で
   示されるピリミジン化合物の製法。