JPH05262756A - ４−ヒドロキシクマリンの製造方法 - Google Patents
４−ヒドロキシクマリンの製造方法Info
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- JPH05262756A JPH05262756A JP9342892A JP9342892A JPH05262756A JP H05262756 A JPH05262756 A JP H05262756A JP 9342892 A JP9342892 A JP 9342892A JP 9342892 A JP9342892 A JP 9342892A JP H05262756 A JPH05262756 A JP H05262756A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 医薬品、農薬の中間原料として有用な４−ヒ
ドロキシクマリンを工業的にも十分に製造可能な方法を
提供するところにある。 【構成】 （i）マロン酸ジエステル（ii）塩化マグネ
シウム又は酸化マグネシウム（iii）アセチルサリチル
酸クロライドを反応させて２−（２−アセトキシベンゾ
イル）マロン酸ジアルキルエステルを得た後、アルカリ
で環化反応することを特徴とする
ドロキシクマリンを工業的にも十分に製造可能な方法を
提供するところにある。 【構成】 （i）マロン酸ジエステル（ii）塩化マグネ
シウム又は酸化マグネシウム（iii）アセチルサリチル
酸クロライドを反応させて２−（２−アセトキシベンゾ
イル）マロン酸ジアルキルエステルを得た後、アルカリ
で環化反応することを特徴とする
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品、農薬、特に殺鼠
剤等の中間原料として有用な４−ヒドロキシクマリンの
製造方法に関するものである。
剤等の中間原料として有用な４−ヒドロキシクマリンの
製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、４−ヒドロキシクマリンの製造方
法としてはアサチルサリチル酸クロライド、マロン酸ジ
エチル、マグネシウムエチラートをベンゼン溶媒中で反
応させて得られる３−エトキシカルボニル−４−ヒドロ
キシクマリン［Ｉｎｄｉａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ
Ｂ．２０Ｂ（６）５１１（１９８１）］から硫酸など
により脱アセチル化反応させて４−ヒドロキシクマリン
を製造する方法が知られている。
法としてはアサチルサリチル酸クロライド、マロン酸ジ
エチル、マグネシウムエチラートをベンゼン溶媒中で反
応させて得られる３−エトキシカルボニル−４−ヒドロ
キシクマリン［Ｉｎｄｉａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ
Ｂ．２０Ｂ（６）５１１（１９８１）］から硫酸など
により脱アセチル化反応させて４−ヒドロキシクマリン
を製造する方法が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながらかかる方
法においては、原料であるマグネシウムエチラートが高
価かつ取り扱いにくい薬剤であるとともに反応が進行す
るにつれ反応系が高スラリー化又はブロック化して泥状
を呈し、円滑な撹拌が非常に困難になる等の欠点を有
し、工業的規模での製造実施は到底不可能である。
法においては、原料であるマグネシウムエチラートが高
価かつ取り扱いにくい薬剤であるとともに反応が進行す
るにつれ反応系が高スラリー化又はブロック化して泥状
を呈し、円滑な撹拌が非常に困難になる等の欠点を有
し、工業的規模での製造実施は到底不可能である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】しかるに本発明者は、安
価で取り扱い易い原料を用い工業的にも十分に製造可能
な製造方法を見いだすべく鋭意研究を重ねた結果、
（i）マロン酸ジエステル（ii）塩化マグネシウム又は
酸化マグネシウム（iii）アセチルサリチル酸クロライ
ドを原料として用いた場合に目的に合致することを見い
だし本発明を完成するに至った。即ち、本発明はマグネ
シウムエチラートに代わり、安価かつ取り扱い容易な塩
化マグネシウム又は酸化マグネシウムを用いることによ
り反応液の泥状ないし塊状化を防ぐことに成功したので
ある。以下、本発明について詳述する。
価で取り扱い易い原料を用い工業的にも十分に製造可能
な製造方法を見いだすべく鋭意研究を重ねた結果、
（i）マロン酸ジエステル（ii）塩化マグネシウム又は
酸化マグネシウム（iii）アセチルサリチル酸クロライ
ドを原料として用いた場合に目的に合致することを見い
だし本発明を完成するに至った。即ち、本発明はマグネ
シウムエチラートに代わり、安価かつ取り扱い容易な塩
化マグネシウム又は酸化マグネシウムを用いることによ
り反応液の泥状ないし塊状化を防ぐことに成功したので
ある。以下、本発明について詳述する。
【０００５】本発明においては（i）マロン酸ジエステ
ル（ii）塩化マグネシウム又は酸化マグネシウム（ii
i）アセチルサリチル酸クロライドを反応させて２−
（２−アセトキシベンゾイル）マロン酸ジアルキルエス
テルを得た後、アルカリで環化反応して４−ヒドロキシ
クマリンを製造するのであるが、かかる工程について順
次説明していく。まず第一工程としては溶媒中にマロン
酸ジエステルと塩化マグネシウム又は酸化マグネシウム
及びアセチルサリチル酸クロライドを供給して２−（２
−アセトキシベンゾイル）マロン酸ジアルキルエステル
を製造する。この第一工程は反応機構的には化１、化２
で示される如く、まずマロン酸ジエステル（i）と塩化
マグネシウム又は酸化マグネシウム（ii）とから中間体
（I）が生成し、かかる中間体（I）とアセチルサリチル
酸クロライド（iii）が反応して２−（２−アセトキシ
ベンゾイル）マロン酸ジアルキルエステル（iv）が生成
するものと考えられる。
ル（ii）塩化マグネシウム又は酸化マグネシウム（ii
i）アセチルサリチル酸クロライドを反応させて２−
（２−アセトキシベンゾイル）マロン酸ジアルキルエス
テルを得た後、アルカリで環化反応して４−ヒドロキシ
クマリンを製造するのであるが、かかる工程について順
次説明していく。まず第一工程としては溶媒中にマロン
酸ジエステルと塩化マグネシウム又は酸化マグネシウム
及びアセチルサリチル酸クロライドを供給して２−（２
−アセトキシベンゾイル）マロン酸ジアルキルエステル
を製造する。この第一工程は反応機構的には化１、化２
で示される如く、まずマロン酸ジエステル（i）と塩化
マグネシウム又は酸化マグネシウム（ii）とから中間体
（I）が生成し、かかる中間体（I）とアセチルサリチル
酸クロライド（iii）が反応して２−（２−アセトキシ
ベンゾイル）マロン酸ジアルキルエステル（iv）が生成
するものと考えられる。
【０００６】
【化１】
【０００７】
【化２】
【０００８】かかる反応において塩化マグネシウムを用
いた場合は中間体（I）が生成する段階で副生成物とし
て塩化水素が生じるため、かかる塩化水素の吸収剤とし
てトリエチルアミン、ピリジン、モルホリン、ピペラジ
ン等を添加する必要がある。かかる添加量は塩化マグネ
シウム１モルにおいて１.０〜２.０モル、好ましくは
１.１〜１.３モル程度が適当である。マロン酸ジエステ
ルとしては、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マ
ロン酸ジプロピル、マロン酸ジイソプロピル等が挙げら
れ、実用的なのはマロン酸ジエチルである。かかる反応
における薬剤の使用量はモル比においてアセチルサリチ
ル酸クロライド／マロン酸ジエステル／塩化マグネシウ
ム又は酸化マグネシウムが１.０／１.０〜２.０／１.０
〜２.０、好ましくは１.０／１.０〜１.２／１.０〜１.
２が適当である。反応温度は塩化マグネシウムを用いた
場合−１０〜２０℃、好ましくは０〜１０℃、酸化マグ
ネシウムを用いた場合５０〜１００℃、好ましくは７０
〜８０℃が適当であり、反応時間は５〜２０時間程度が
望ましい。
いた場合は中間体（I）が生成する段階で副生成物とし
て塩化水素が生じるため、かかる塩化水素の吸収剤とし
てトリエチルアミン、ピリジン、モルホリン、ピペラジ
ン等を添加する必要がある。かかる添加量は塩化マグネ
シウム１モルにおいて１.０〜２.０モル、好ましくは
１.１〜１.３モル程度が適当である。マロン酸ジエステ
ルとしては、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マ
ロン酸ジプロピル、マロン酸ジイソプロピル等が挙げら
れ、実用的なのはマロン酸ジエチルである。かかる反応
における薬剤の使用量はモル比においてアセチルサリチ
ル酸クロライド／マロン酸ジエステル／塩化マグネシウ
ム又は酸化マグネシウムが１.０／１.０〜２.０／１.０
〜２.０、好ましくは１.０／１.０〜１.２／１.０〜１.
２が適当である。反応温度は塩化マグネシウムを用いた
場合−１０〜２０℃、好ましくは０〜１０℃、酸化マグ
ネシウムを用いた場合５０〜１００℃、好ましくは７０
〜８０℃が適当であり、反応時間は５〜２０時間程度が
望ましい。
【０００９】本発明における溶媒としては芳香族炭化水
素、脂肪族ニトリル、脂肪族ケトン等が用いられ、芳香
族炭化水素としてはトルエン、ベンゼン、キシレン等が
実用的であり、脂肪族ニトリルとしてはアセトニトリ
ル、プロピオニトリル、ブチロニトリルが実用的出あ
る。又、脂肪族ケトンとしてはプロパノン、２−ブタノ
ン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２
−ペンタノン、２−ヘキサノン、２−ヘプタノン、２−
オクタノン等任意のケトンが使用可能であり、好ましく
は炭素数３〜６のケトンが適当であり、より好ましくは
２−ブタノン（メチルエチルケトン）、４−メチル−２
−ペンタノン（メチルイソブチルケトン）が実用的であ
る。
素、脂肪族ニトリル、脂肪族ケトン等が用いられ、芳香
族炭化水素としてはトルエン、ベンゼン、キシレン等が
実用的であり、脂肪族ニトリルとしてはアセトニトリ
ル、プロピオニトリル、ブチロニトリルが実用的出あ
る。又、脂肪族ケトンとしてはプロパノン、２−ブタノ
ン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２
−ペンタノン、２−ヘキサノン、２−ヘプタノン、２−
オクタノン等任意のケトンが使用可能であり、好ましく
は炭素数３〜６のケトンが適当であり、より好ましくは
２−ブタノン（メチルエチルケトン）、４−メチル−２
−ペンタノン（メチルイソブチルケトン）が実用的であ
る。
【００１０】かかる溶媒の使用量としては、アセチルサ
リチル酸クロライドに対して２重量倍以上、好ましくは
５〜１０重量倍が適当である。反応時には必要に応じて
反応の途中で溶媒を追加仕込みする等、任意の方法が採
用可能である。次に第二工程として、上記反応生成物に
アルカリを加え、２−（２−アセトキシベンゾイル）マ
ロン酸ジアルキルエステルを環化反応させて４−ヒドロ
キシクマリン（V）を得る。反応式は化３で示される。
リチル酸クロライドに対して２重量倍以上、好ましくは
５〜１０重量倍が適当である。反応時には必要に応じて
反応の途中で溶媒を追加仕込みする等、任意の方法が採
用可能である。次に第二工程として、上記反応生成物に
アルカリを加え、２−（２−アセトキシベンゾイル）マ
ロン酸ジアルキルエステルを環化反応させて４−ヒドロ
キシクマリン（V）を得る。反応式は化３で示される。
【００１１】
【化３】
【００１２】アルカリの種類としては水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム等が適当である。使用量としてはアセ
チルサリチル酸クロライドに対して４〜８倍モルが実用
的である。環化反応における条件は系を１０〜７０℃で
１.０〜５.０時間加熱する。かかる反応液を冷却して晶
析し、ついで濾過、水洗を行い目的物である４−ヒドロ
キシクマリンを単離する。更に必要に応じて再結晶法、
活性炭処理法等の周知の方法に準じて精製することも可
能である。本発明の製造方法によって得られた４−ヒド
ロキシクマリンは医薬、農薬等の中間原料として産業上
極めて有用な化合物である。
水酸化ナトリウム等が適当である。使用量としてはアセ
チルサリチル酸クロライドに対して４〜８倍モルが実用
的である。環化反応における条件は系を１０〜７０℃で
１.０〜５.０時間加熱する。かかる反応液を冷却して晶
析し、ついで濾過、水洗を行い目的物である４−ヒドロ
キシクマリンを単離する。更に必要に応じて再結晶法、
活性炭処理法等の周知の方法に準じて精製することも可
能である。本発明の製造方法によって得られた４−ヒド
ロキシクマリンは医薬、農薬等の中間原料として産業上
極めて有用な化合物である。
【００１３】
【作用】本発明では安価かつ取り扱い容易な塩化マグネ
シウム又は酸化マグネシウムを用いて反応液の泥状ない
し塊状化を防ぐことができるので４−ヒドロキシクマリ
ンの製造が工業的に実施可能となり、その意義は極めて
大きい。
シウム又は酸化マグネシウムを用いて反応液の泥状ない
し塊状化を防ぐことができるので４−ヒドロキシクマリ
ンの製造が工業的に実施可能となり、その意義は極めて
大きい。
【００１４】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明について更に詳
述する。 実施例１ アセトニトリル７７.６ｇ（１.８９モル）、塩化マグネ
シウム９.５２ｇ（０.１０モル）を仕込み０℃に冷却し
てマロン酸ジエチル１６.０２ｇ（０.１０モル）を添加
し、更にトリエチルアミン２０.２４ｇ（０.２０モル）
を添加した後、アセトニトリル２５ｇに溶解したアセチ
ルサリチル酸クロライド１９.８６ｇ（０.１０モル）を
滴下仕込みして０℃で１時間熟成させた。かかる反応液
を真空３０Ｔｏｒｒ、温度８０℃で蒸発乾固したところ
６５.９ｇの蒸発乾固物を得た。
述する。 実施例１ アセトニトリル７７.６ｇ（１.８９モル）、塩化マグネ
シウム９.５２ｇ（０.１０モル）を仕込み０℃に冷却し
てマロン酸ジエチル１６.０２ｇ（０.１０モル）を添加
し、更にトリエチルアミン２０.２４ｇ（０.２０モル）
を添加した後、アセトニトリル２５ｇに溶解したアセチ
ルサリチル酸クロライド１９.８６ｇ（０.１０モル）を
滴下仕込みして０℃で１時間熟成させた。かかる反応液
を真空３０Ｔｏｒｒ、温度８０℃で蒸発乾固したところ
６５.９ｇの蒸発乾固物を得た。
【００１５】次に上記乾固物にメタノ−ル１００ｇ及び
水酸化カリウム３３.６ｇを投入して５０℃で３時間撹
拌しながら加熱して環化反応を行った後、室温まで冷却
して晶析し、ついで濾過して得たケーキを水洗いして乾
燥したところ１６.４６ｇの結晶を得た。かかる結晶を
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析し
た結果、４−ヒドロキシクマリンの純度は８７.３２％
であった。Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲによる分析の結果、４−ヒ
ドロキシクマリンであることが判明した。アセチルサリ
チル酸クロライドに対する４−ヒドロキシクマリンの収
率は７７.４％であった。
水酸化カリウム３３.６ｇを投入して５０℃で３時間撹
拌しながら加熱して環化反応を行った後、室温まで冷却
して晶析し、ついで濾過して得たケーキを水洗いして乾
燥したところ１６.４６ｇの結晶を得た。かかる結晶を
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析し
た結果、４−ヒドロキシクマリンの純度は８７.３２％
であった。Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲによる分析の結果、４−ヒ
ドロキシクマリンであることが判明した。アセチルサリ
チル酸クロライドに対する４−ヒドロキシクマリンの収
率は７７.４％であった。
【００１６】実施例２ トルエン１５０ｇ（１.６３モル）、酸化マグネシウム
８.０ｇ（０.２０モル）、マロン酸ジエチル２０.８２
ｇ（０.１３モル）、アセチルサリチル酸クロライド１
９.８６ｇ（０.１０モル）を仕込み８０℃に加熱して７
時間混合した後、メタノール１００ｇ、水酸化ナトリウ
ム２３.２ｇを投入して７０℃で２時間撹拌しながら加
熱して環化反応を行った後、室温まで冷却して晶析し、
ついで濾過して得たケーキを水洗いして乾燥したところ
２０.２０ｇの結晶を得た。かかる結晶を高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析した結果、４−
ヒドロキシクマリンの純度は９２％であった。Ｈ−ＮＭ
Ｒ、ＩＲによる分析の結果４−ヒドロキシクマリンであ
ることが判明した。アセチルサリチル酸クロライドに対
する４−ヒドロキシクマリンの収率は７７．０％であっ
た。
８.０ｇ（０.２０モル）、マロン酸ジエチル２０.８２
ｇ（０.１３モル）、アセチルサリチル酸クロライド１
９.８６ｇ（０.１０モル）を仕込み８０℃に加熱して７
時間混合した後、メタノール１００ｇ、水酸化ナトリウ
ム２３.２ｇを投入して７０℃で２時間撹拌しながら加
熱して環化反応を行った後、室温まで冷却して晶析し、
ついで濾過して得たケーキを水洗いして乾燥したところ
２０.２０ｇの結晶を得た。かかる結晶を高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析した結果、４−
ヒドロキシクマリンの純度は９２％であった。Ｈ−ＮＭ
Ｒ、ＩＲによる分析の結果４−ヒドロキシクマリンであ
ることが判明した。アセチルサリチル酸クロライドに対
する４−ヒドロキシクマリンの収率は７７．０％であっ
た。
【００１７】実施例３ 実施例１においてアセトニトリルをメチルイソブチルケ
トンに変更した以外は同様の反応を行った。アセチルサ
リチル酸クロライドに対する４−ヒドロキシクマリンの
収率は７４.２％（純度９０.０％）であった。 実施例４ 実施例１においてアセトニトリルをベンゼンに変更した
以外は同様の反応を行った。アセチルサリチル酸クロラ
イドに対する４−ヒドロキシクマリンの収率は６５.２
％（純度８８.５％）であった。
トンに変更した以外は同様の反応を行った。アセチルサ
リチル酸クロライドに対する４−ヒドロキシクマリンの
収率は７４.２％（純度９０.０％）であった。 実施例４ 実施例１においてアセトニトリルをベンゼンに変更した
以外は同様の反応を行った。アセチルサリチル酸クロラ
イドに対する４−ヒドロキシクマリンの収率は６５.２
％（純度８８.５％）であった。
【００１８】比較例１ 実施例４において塩化マグネシウムをマグネシウムエチ
ラートに代えた以外は同様の反応を行ったところアセチ
ルサリチル酸クロライドを仕込んだ段階で反応系の粘度
が増加して塊状化したため反応を中止した。
ラートに代えた以外は同様の反応を行ったところアセチ
ルサリチル酸クロライドを仕込んだ段階で反応系の粘度
が増加して塊状化したため反応を中止した。
【００１９】
【発明の効果】本発明は安価かつ取り扱い容易な塩化マ
グネシウム又は酸化マグネシウムを用いて反応液の泥状
ないし塊状化を防ぐことができるので、４−ヒドロキシ
クマリンの製造が工業的に実施可能となる。
グネシウム又は酸化マグネシウムを用いて反応液の泥状
ないし塊状化を防ぐことができるので、４−ヒドロキシ
クマリンの製造が工業的に実施可能となる。
Claims (1)
- 【請求項１】 （i）マロン酸ジエステル（ii）塩化マ
グネシウム又は酸化マグネシウム（iii）アセチルサリ
チル酸クロライドを反応させて２−（２−アセトキシベ
ンゾイル）マロン酸ジアルキルエステルを得たのち、ア
ルカリで環化反応することを特徴とする４−ヒドロキシ
クマリンの製造方法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9342892A JPH05262756A (ja) | 1992-03-18 | 1992-03-18 | ４−ヒドロキシクマリンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9342892A JPH05262756A (ja) | 1992-03-18 | 1992-03-18 | ４−ヒドロキシクマリンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05262756A true JPH05262756A (ja) | 1993-10-12 |
Family
ID=14082041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9342892A Pending JPH05262756A (ja) | 1992-03-18 | 1992-03-18 | ４−ヒドロキシクマリンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05262756A (ja) |
-
1992
- 1992-03-18 JP JP9342892A patent/JPH05262756A/ja active Pending
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