Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-[4-(2-furoilo)- 1-piperazyny- lo]-chinazoliny o dzialaniu przeciwnadcisnieniowym., Wiadomo, ze zwiazek ten przedstawiony wzorem 1, znany jako prazosin, odznacza sie silnym dzialaniem przeciwnadcisnieniowym (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10,1970). W opisie patentowym St.Zjedn.Am. nr 3511836 ujawniono kilka sposobów wytwarzania 6,7-dwumetok- sy-4-amino-2- [(4-podstawionych)/-l-piperazynylo]-chinazolin. Jeden z tych sposobów wytwarzania prazosinu polega na reakcji 6,7-dwumetoksy-4-afnino-2-chlorochinazoliny z (2-furoilo)-l-piperazyna, przedstawionej na schemacie 1. Holenderski opis patentowy nr 7206067 ujawnia inny sposób * wytwarzania miedzy innymi prazosinu, polegajacy na reakcji 3,4-dwumetoksy-6-aminobenzenonitrylu z l-cyjano-4-(2-furolilo)piperazyna, przedstawiony na schemacie 2. W opisie zgloszenia patentowego RFN 2457911 ujawniono jeszcze jeden sposób wytwarzania prazosiny w reakcji przedstawionej na schemacie 3, na którym Q oznacza grupe -CN lub HN = C-NH2, a A oznacza grupe o wzorze -CN, HN = C-NH2,HN=C-OR lub HN=C-SR, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, jednak gdy Q oznacza grupe -CN, wówczas A oznacza grupe o wzorze HN=C-OR lub HN=C—SR, w którym R ma poprzednio podane znaczenie. Celem wynalazku jest opracowanie nowego sposobu wytwarzania prazosiny rózniacego sie tym od sposobów znanych, ze tworzenie pierscienia chinazoliny nastepuje w ramach jednej czasteczki z utworzeniem czasteczki produktu koncowego, a nie jak w znanych sposobach, w reakcji dwóch róznych czastek. Sposób wytwarzania prazosinu, to jest 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-[4-(2-furoilo)-l-piperazynylo] chinazoli¬ ny, wedlug wynalazku polega na tym, ze 3,4-dwumetoksy-6- [4-(2-furoilo)-l-piperazynylotiokarbamido] benzo- nitryl o wzorze 2 poddaje sie reakcji z jodkiem metylu, wytwarzajac N-(3,4-dwumetoksy-6-cyjanofenylo)- [4-2 106 031 (2-furoilo)-1-piperazynylo] tioimidomrówczan metylu o wzorze 3 i zwiazek ten cyklizuje sie przez ogrzewanie z amoniakiem w polarnym rozpuszczalniku w obecnosci amidku metalu alkalicznego. Wyjsciowy 3,4-dwumetoksy-6-[4-(2-furoilo)-l-piperazynylotiokarbamido]benzonitryl o wzorze 2 jest zwiaz¬ kiem nowym. Mozna go latwo wytwarzac, wychodzac z 3,4-dwumetoksy-6-aminobenzonitrylu i l-(2-furoilo)pi- perazyny, prowadzac reakcje jak przedstawiono na schemacie 4. Zgodnie z pierwsza z przedstawionych alterna¬ tyw, 3,4-dwumetoksy-6-aminobenzonitryl o wzorze 4 poddaje sie najpierw reakcji z tiofosgenem wytwarzajac 3,4-dwumetoksy-6-izotiocyjanianobenzonitryl o wzorze 5, i nastepnie z l-(2-furoilo)piperazyna o wzorze 6 wytwarzajac 3,4-dwumetoksy-6-[4-(2-furoilo)-l-piperazynylotiokarbamido]-benzonitryl o wzorze 2. Alternatyw¬ nie zwiazek o wzorze 2 wytwarzac mozna, poddajac l-(2-furoilo)piperazyne o wzorze 6 reakcji z tiofosgenem z utworzeniem chlorku kwasowego o wzorze 7 i nastepnie poddajac wytworzony chlorek reakqi z 3,4-dwume- toksy-6-aminobenzonitrylem o wzorze 4. Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac prazosine, wychodzac z 3,4-dwumetoksy-6-[4- (2-furo- ilo)-l-piperazynotiokarbamido]benzonitrylu o wzorze 2, a nawet z 3,4-dwumetoksy- 6- izocyjanianobenzonitrylu o wzorze 5, przy czym reakcje mozna prowadzic w sposób ciagly, w tym samym naczyniu reakcyjnym i w tym ' samym rozpuszczalniku, takim jak formamid, bez wydzielania produktów posrednich, co znacznie upraszcza sposóbwytwarzania. . Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjsniony w nastepujacych przykladach. Przyklad I. a/ Wytwarzanie 3,4-dwumetoksy-6-izotiocyjanianobenzonitrylu o wzorze 5. W 150 ml 1,2-dwuchloroetanu rozpuszcza sie 27,0 g (0,15 mola) 3,4-dwumetoksy-6-aminobenzonitrylu o wzorze 4 i stopniowo dodaje w temperaturze 0—5°C do mieszaniny zawierajacej 23,0 g (0,2 mola) tiofosgenu, 100 ml 1,2-dwuchloroetanu, 20,0 g (0,2 mola) weglanu wapnia i 200 ml wody. Po zakonczeniu dodawania calosc miesza sie wciagu jednej godziny w temperaturze 0—5°C, nastepnie wciagu 16 godzin w temperaturze 20°C i wreszcie w ciagu 1 godziny w temperaturze 35°C. Mieszanine reakcyjna saczy sie i oddziela warstwe dwuchloro- etanowa, przemywa rozcienczonym kwasem solnym i woda, suszy nad MgS04. Usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem a krystaliczna pozostalosc o temperaturze topnienia 126—127°C stosuje sie bez dalszego oczyszczania w nastepnym etapie. Wydajnosc 3,4-dwumetoksy-6-izotiocyjanianobenzonitrylu wynosi 94% wydajnosci teoretycznej. Wyniki analizy elementarnej. Dla C10H8N2 02 S obliczono: C - 54,53; H - 3,66; S-14,56; N-12,72 znaleziono: C-53,43; H-3,78; S-13,79; N-12,l8 . b/ Wytwarzanie 3,4-dwumetoksy-6-[4-(2-furoilo)-l - piperazynylotiokarbamido]benzonitrylu o wzorze 2. W 65 ml octanu etylu rozpuszcza sie 11,2 g (0,051 mola) 3,4-dwumetoksy-6-izotiocyjafiobenzonitrylu o wzorze 5 i dodaje stopniowo mieszajac w temperaturze 0°C do roztworu zawierajacego w 65 ml octanu 9,2 g (0,051 mola) l-(2-furoilo)piperazyny. Roztwór pozostawia sie do odstania w ciagu nocy w temperaturze —25°C, co powoduje wykrystalizowanie produktu. Produkt odsacza sie a krysztaly przemywa zimnym octanem etylu i suszy. Otrzymuje sie 16,3 g 3,4-dwumetoksy-6-[4-(2-furoilo)-l-piperazynylotiokarbamido] benzonitrylu o tem¬ peraturze topnienia 178-180° C (80% wydajnosci teoretycznej). Wyniki analizy elementarnej: dla Ci 9H2 0N4 04 S obliczcmo: C- 56,99; H-5,03; N-13,99; S - 8,01 znaleziono: C-57,41; H-5,39; N-14,14; S - 7,68 Przyklad II. Wytwarzanie 3,4-dwumetoksy-6-[4-(2-furoilo)-l- piperazynylotiokarbamido] benzonitryi- lu o wzorze 2. W 60 ml dwuchlorometanu rozpuszcza sie 5,0 g (0,028 mola) l-(2-furoilo)piperazyny o wzorze 6 i 2,83 (0,028 mola) trójetyloaminy i roztwór ten dodaje sie, mieszajac w temperaturze okolo 0°C do mieszaniny zawierajacej w 50 ml dwuchloroetanu 3,86 g (0,0336 mola) tiofosgenu. Po zakonczeniu dodawania calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C i w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Odsacza sie chlorowo¬ dorek trójetyloaminy i roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, chlorek 4-(2-furoilo)piperazynylotiokarbonylu o wzorze 7, rozpuszcza sie ponownie w 50 ml dwuchloroetanu i dodaje mieszajac, w temperaturze 0°C, do roztworu zawierajacego w 60 ml dwuchlorometanu 4,98 g (0,028 mola) 3,4-dwumetoksy-6-aminobenzonitrylu o wzorze 4 i 2,83 g (0,028 mola) trójetyloaminy. Mieszanine poddaje sie mieszaniu wciagu 2 godzin w temperaturze 0°C i nastepnie wciagu 2—3 godzin w temperaturze pokojowej. Odsacza sie chlorowodorek trójetyloaminy i roztwór przemywa sie woda, suszy MgS04 i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Dodaje sie octan etylu po czym mieszanine ochladza sie do temperatury -25°C i saczy. Otrzymuje sie 6,2 g 3,4-dwumetoksy-6-[4-(2-furoilo)-l-piperazynylotiokarbamido]benzonitrylu o tempe¬ raturze topnienia 175-178°C (wydajnosc 55% wydajnosci teoretycznej).106 031 3 Przyklad III. a/ Wytwarzanie jodowodorku N-(3,4-dwumetoksy-6-cyjanofenylo)-[4-(2-furoilo)-l-piperazynylo] tioimido- mrówczanu metylu (jodowodorek zwiazku o wzorze 3). W 200 ml eteru bis-metoksyetylowego (diglymu) rozpuszcza sie 20,0 g (0,05 mola) 3,4-dwumetoksy-6-[4-(2-l furoilo)-piperazynylotiokarbamido]benzonitiylu i dodaje 14,2 g (0,1 mola) jodku metylu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 9 godzin w temperaturze 60°C. Powstaly roztwór Chlodzi sie do temperatury pokojowej i saczy a krystaliczny produkt reakcji przemywa eterem i suszy otrzymujac 24,6 g (90% wydajnosci teoretycznej jodowodorku N-(3,4-dwumetoksy-6-cyjanofenylo)-[4-(2-furoilo)-1-piperazynyloJtioimidomrówcza- nu metylu o temperaturze topnienia 163^C. Wyniki analizy elementarnej dla C2 oH2 3JN4O4S obliczono: C-44,29; H-4,27; J-23,39; N-10,33; S-5,91 znaleziono: C - 44,25; H- 4,27; J- 22,93; N- 9,61; S - 5,58 b/ Wytwarzanie N-(3,4-dwumetoksy-6-cyjanofenylo)-[4-(2-furoilo)-l-piperazynylo]- tioimidomrówczanu metylu (zwiazek o wzorze 3). W 350 ml metanolu rozpuszcza sie w temperaturze 0-5°C 62,0 g (0,114 mola)jodowodorku N-(3,4-dwumei toksy-6-cyjanofenylo)-[4«(2-furoilo)-1 -piperazynyloJtioimidomrówczanu metylu i mieszajac do roztworu dodaje sie 186 ml 25% roztworu amoniaku. Mieszanine poddaje sie mieszaniu w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C, suszy i przemywa eterem. Otrzymuje sie 42,7 g (90% wydajnosci teoretycznej) N-(3,4-dwumetoksy-6-cyjanofeny- lo)- [4-(2-furoilo)-l-piperazynylojtioimidomrówczanu metylu o temperaturze topnienia 105—107°C. Wyniki analizy elementarnej: dla C2 0H2 2 N4 04S. obliczono: C-57,95; H-5,36; N-13,52; S-7,73, znaleziono: C- 58,01; H - 5,54; N - 13,73; S- 7,53. c/ Wytwarzanie 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-[4-(2-furoilo)-l-piperazynylo]-chinazob*ny o.wzorze 1. W 100 ml formamidu rozpuszcza sie 7,0 g (0,017 mola) N-(3,4-dwumetoksy-6-cyjanofenylo)-[4-(2-furoilo)- l-piperazynylo]tioiminomrówczanu metylu i dodaje 2,0 g (0,051 mola) amidku sodu. Roztwór nasyca sie w temperaturze 0°C gazowym NH3. Podnosi sie powoli temperature roztworu do 120°C i ogrzewa w tej temperaturze w ciagu 24 godzin w strumieniu gazowego NH3. Ochlodzona mieszanine reakcyjna wylewa sie do 100 ml wody z lodem i ekstrahuje 6-7 razy porcjami cliloroformu po 50 ml kazda. Ekstrakt chloroformowy czterokrotnie przemywa sie woda w ilosci po 50 ml, suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Produkt krystalizuje sie z mieszaniny etanol-woda o stosunku skladników 50 :16, otrzymujac 6,7-dwumetok- sy-4-amino-2-[4-(2-furoilo)- l-piperazynylo]chinazoline o temperaturze topnienia 262-264°C. Widma IRiNMR otrzymanego produktu sa identyczne z widmami zwiazku, wytworzonego sposobami znanymi z literatury. Wyniki analizy elementarnej: dla Ci 9H21N5 O4 ubliezono: C-59,52; H-5,52; N-18,27 znaleziono: C - 59,28; H- 5,88; N - 17,99. Przyklad IV. Wytwarzanie 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-[4-(2-furoilo)-l-piperazynylo] chinazoliny o wzorze 1. W 100 ml formamidu przeprowadza sie w stan zawiesiny 9,7 g (0,044 mola) 3,4-dwumetoksy-6-izotiocyja- nobenzonitrylu o wzorze 5 i do otrzymanej zawiesiny mieszajac dodaje sie stopniowo w temperaturze pokojowej 7,9 g (0,044 mola) l-(2-furoilo)piperazyny o wzorze 6, rozpuszczonej w 65 ml formamidu. Po zakonczeniu dodawania kontynuuje sie mieszanie w temperaturze pokojowej az do rozpuszczenia calej ilosci 3,4-dWumetoksy y-6-izotiocyjanianobenzonitrylu, co trwa 344 godzin. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 12,5 g ( 0,088 mola) jodku metylu i calosc ogrzewa sie w ciagu 9 godzin w temperaturze 60°C. Nadmiar jodku metylu usuwa sie przez odparowanie, nasyca roztwór gazowym NH3 w temperaturze 0°C i do roztworu dodaje sie 6,9 g (0,176 mola) amidku sodu. Podnosi sie temperature roztworu do 120—140°C i ogrzewa sie go w tej temperaturze w ciagu 24 godzin w strumieniu gazowego amoniaku. Ochlodzona mieszanine reakcyjna wylewa sie do okolo 150 ml wody z lodem i ekstrahuje chloroformem (8 razy porcjami po "50 ml). Ekstrakt chloroformowy przemywa sie woda, traktuje weglem aktywnym, suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny etanolu z woda o wzajemnym stosunku skladników 50 :15, otrzymujac 6,7-dwume- toksy-4-amino-2-[4-(2-furoilo)-l- piperazynylo]-chinazoline o temperaturze topnienia 263-265°C. PL PL PL PL PL PL PL