PL162976B1 - Sposób wytwarzania pochodnych chinazoliny PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych chinazoliny PL PLInfo
- Publication number
- PL162976B1 PL162976B1 PL28486090A PL28486090A PL162976B1 PL 162976 B1 PL162976 B1 PL 162976B1 PL 28486090 A PL28486090 A PL 28486090A PL 28486090 A PL28486090 A PL 28486090A PL 162976 B1 PL162976 B1 PL 162976B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- formula
- preparation
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical class N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OSOPPDNMJBFEOP-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 OSOPPDNMJBFEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- -1 β-phenylethyl Chemical group 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical class NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOZHYVXIZRHIIY-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyano-n'-(3,4-dimethoxyphenyl)carbamimidothioate Chemical compound COC1=CC=C(N=C(NC#N)SC)C=C1OC VOZHYVXIZRHIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- DVCFNCQPOANJGU-UHFFFAOYSA-N oxolane-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCO1 DVCFNCQPOANJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- VFIZBHJTOHUOEK-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiourea Chemical compound CCSC(N)=N VFIZBHJTOHUOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- CESKLHVYGRFMFP-UHFFFAOYSA-N sulfonmethane Chemical compound CCS(=O)(=O)C(C)(C)S(=O)(=O)CC CESKLHVYGRFMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical class OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
( 7 3 ) Uprawniony z patentu: EGIS Gyógyszergyar, Budapeszt, HU ( 7 2 ) Twórcy wynalazku: József Reiter, Budapeszt, HU Laszló Pongó, Budapeszt, HU Frigyes Görgényi, Budapeszt, HU Marton Fekete, Budapeszt, HU Margit Csörgó, Budapeszt, HU Ilona Sztuhar, Budapeszt, HU (74) Pelnomocnik: PHZ "Polservice", Warszawa, PL 1. Sposób wytwarzania pochodnych chinazo- liny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 moga byc takie same lub rózne 1 oznaczaja atom wodoru lub nizszy alkil, albo razem tworza grupe etylenowa o wzorze -CH2-CH2- lub grupe trójmetylenowa o wzo- rze -CH2-CH2-CH2, a n oznacza liczbe calkowita 2 lub 3, ewentualnie w postaci farmakologicznie dopusz- czalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze pochodna izotiomocznika o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza nizszy alkil lub fenylo-nizszy alkil, o pierscieniu fenylowym ewentualnie podsta- wionym jedna lub wieksza liczba grup alkilowych i/lub atomem lub wieksza liczba atomów chlorowca, poddaje sie re akcji z amina o ogólnym wzorze 4, w którym R1 , R2 i n maja wyzej podane znaczenie, w temperaturze 150 - 280° C, albo cyklizuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w obecnosci kataliza- tora, i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewen- tualnie przeksztalca sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pochodnych chinazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i r2 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub niższy alkil, albo razem tworzą grupę etylenową o wzorze -CH2-CH2- lub grupę trójmetylenową o wzorze -CH2-CH2-CH2, a n oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3, ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
162 976
Wzór ogólny 1 obejmuje wszystkie izomery i tautomery i sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania wszystkich izomerów i tautomerów związków o ogólnym wzorze 1.
Związki o ogólnym wzorze 1 są znanymi związkami farmakologicznie czynnymi, przydatnymi jako środki przeciwnadciśnieniowe ze względu na ich działanie blokujące receptory ai.
Związki o ogólnym wzorze 1 można wytwarzać albo poddając 4-amino-6,7-dwumetoksy2-chlorochinazolinę o wzorze 6 reakcji z aminą o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2i n mają wyżej podane znaczenie, albo poddając związek o wzorze 6 reakcji z odpowiednią dwuaminą, z otrzymaniem związku o ogólnym wzorze 5, w którym R\ R2i n mają wyżej podane znaczenie i poddając tak otrzymany związek acylowaniu. Sposoby te opisano w opisie patentowym RFN nr 2 646186, w belgijskim opisie patentowym nr 879 730 oraz we francuskim opisie patentowym nr 2 468 595.
Wadą tych sposobówjest to, że związek wyjściowy o wzorze 6jest trudnodostępny i można go wytwarzać z aldehydu weratrowego w średnioetapowej syntezie, przy czym niektóre z etapów tej syntezy przebiegają z bardzo małą wydajnością [J. Med. Chem. 20,146 (1977)].
Pierwotnie nie oczekiwano, że zamknięcie pierścienia można przeprowadzić bez żadnych komplikacji. Znano od dawna z literatury technicznej, że pochodne tetrahydrofuranu są, w przeciwieństwie do pochodnych furanu, bardzo nietrwałe. Tak więc np. tetrahydrofuran sam eksploduje tworząc nadtlenek (Rein, Angewandte Chemie 52, 120(1950)). Chlorek tetrahydrofuranokarbonylu eksploduje nawet podczas stania (Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, Vol. 18/5, EIMIV. str. 3828 i odp. cyt. tam Mooradian i in., J.Am.Chem.Soc. 71, 3372(1949)).
Z powodu powyższych okoliczności, w celu uniknięcia niebezpiecznych eksplozji tetrahydrofuranokarbonamidy wytwarza się drogą okrężną przez amidowanie estrów karboksylowych tetrahydrofuranu wytwarzanych na drodze uwodorniania (Corrodi i in., Helv. Chim. Acta 40, 2454 (1957)).
Na podstawie powyższych faktów jest to rzeczywiście nieoczekiwane, że pochodne cyjanoguanidyny o ogólnym wzorze 2, które są tetrahydrofuranokarbonamidami są stosowane jako materia! wyjściowy w sposobie według wynalazku. Potwierdza to ich trwałość w wysokich temperaturach, a więc są one odpowiednie do wytwarzania odpowiadających związków o ogólnym wzorze 1.
Celem wynalazku jest znalezienie sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, eliminującego te niedogodności znanych sposobów.
Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym R1 R2 i n mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami według wynalazku polega na tym, że pochodną izotiomocznika o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza niższy alkil lub fenylo-niższy alkil, o pierścieniu fenylowym ewentualnie podstawionym jedną lub większą liczbą grup alkilowych i/lub atomem lub większą liczbą atomów chlorowca, poddaje się reakiyi z aminą o ogólnym wzorze 4, w którym R\ R2i n mają wyżej podane znaczenie, w temperaturze 150 - 280°C, albo cyklizuje się związek o ogólnym wzorze 2, w którym R\ r2 i n mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w obecności katalizatora, i otrzymany związek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Istota wynalazku polega na nieoczekiwanym odkryciu, że związki o ogólnym wzorze 1 można łatwo wytwarzać przez termiczną lub katalityczną cyklizację nowych związków o ogólnym wzorze 2, nigdy wcześniej nie ujawnionych.
Stosowane określenie niższy alkil oznacza nasyconą grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 1- 4 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, Illrzędbutyl i podobne).
Określenie fenylo-niższy alkil oznacza niższą grupę alkilową, jak określona wyżej, podstawioną do grupy fenylowej (np. benzyl, β-fenyloetyl i podobne). Określenie chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, jodu lub bromu, korzystnie atomu fluoru, chloru lub bromu.
Nowe produkty wyjściowe o ogólnym wzorze 2 można wytwarzać, poddając pochodną izotiomocznika o ogólnym wzorze 3 reO«ci z aminą o ogólnym wzorze 4, przy czym otrzymany
162 976 związek o ogólnym wzorze 2 można wyodrębniać lub też poddawać bez wyodrębniania in situ bezpośrednoio cyklizacji do pożądanej pochodnej chinazoliny o ogólnym wzorze 1.
Wyjściowe związki o ogólnym wzorze 3 są związkami znanymi [J. Heterocycl. Chem. 23, 401 (1986)] lub można je wytwarzać w sposób analogiczny do opisanego w węgierskim opisie patentowym nr 181 743.
Związki wyjściowe o wzorze 4 są znanymi aminami, ujawnionymi w opublikowanym opisie zgłoszenia patentowego RFN nr nr DOS 2 646 186, w belgijskich opisach patentowych nr 873 909 i 879 730 oraz we francuskim opisie patentowym nr 2 468 595.
Pochodną izotiomocznika o ogólnym wzorze 3 poddaje się reakcji z acylowaną aminą o ogólnym wzorze 4 w obojętnym rozpuszczalniku organicznym wrzącym w temperaturze powyżej 150°C. Korzystnie stosuje się dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, N-metylopirolidon, trójamid kwasu sześciometylofosforowego, dwumetylosulfotlenek, sulfolan, eter dwumetylowy glikolu dwumetylenowego, eter etylowy glikolu dwuetylenowego, eter dwufenylowy, nitrobenzen, dwuchlorobenzen lub tetrahydronaftalen. Szczególnie korzystnie reakcję związków o wzorach ogólnych 3 i 4 prowadzi się w eterze dwumetylowym glikolu dwumetylenowego lub w dwumetyloformamidzie w temperaturze 150 - 220°C, zwłaszcza 160 - 180°C. Korzystnie stosuje się związek wyjściowy o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza metyl.
Związek o ogólnym wzorze 2 przekształca się w pożądaną pochodną chinazoliny o ogólnym wzorze 1 przez zamknięcie pierścienia. Reakcję cyklizacji prowadzi się albo pod wpływem ciepła (ogrzewanie) albo w obecności odpowiedniego katalizatora.
Kondensację pod wpływem ciepła związków o ogólnym wzorze 2 można prowadzić w obecności lub pod nieobecność rozpuszczalnika. Jako środowisko reakcji można stosować obojętny rozpuszczalnik o temperaturze wrzenia 150 - 280°C, korzystnie 150 - 220°C. Dlatego korzystnie jako środowisko reakcji stosuje się rozpuszczalnik o temperaturze wrzenia powyżej 150°C, zwłaszcza dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, N-metylopirolidon, trójamid kwasu sześciometylofosforowego, dwumetylosulfotlenek, sulfonal, eter dwumetylowy glikolu dwumetylenowego, eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego, eter dwufenylowy, nitrobenzen, dwuchlorobenzen, tetrahydronaftalen i podobne rozpuszczalniki. Szczególnie korzystnie jako środowisko reakcji stosuje się eter dwumetylowy glikolu dwumetylowego lub dwumetyloformamid.
Cyklizację związku o ogólnym wzorze 2 można także prowadzić w rozpuszczalniku w obecności katalizatora, w temperaturze 25 - 130°C, korzystnie 70 - 100°C. Jako rozpuszczalnik może służyć tlenochlorek fosforu, podczas gdy jako katalizator korzystnie można stosować trójchlorek fosforu, pięciochlorek fosforu lub kwas Lewisa. Jako kwas Lewisa można stosować korzystnie chlorek glinu, trójfluorek boru, eterat trójfluorku boru, chlorek cynku, chlorek cynawy i podobne związki. Szczególnie korzystnie reakcję prowadzi się w tlenochlorku fosforu jako rozpuszczalniku, w obecności trójchlorku fosforu jako katalizatora.
Związki o ogólnym wzorze 1 można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej metodami znanymi jako takie.
Związki o ogólnym wzorze 1 można przekształcać w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami metodami znanymi jako takie. I tak, związek o ogólnym wzorze 1 można poddawać reakcji w rozpuszczalniku z odpowiednim kwasem nieorganicznym lub organicznym, np. z chlorowodorem, bromowodorem, kwasem siarkowym, kwasem fumarowym i podobnymi kwasami.
Zgodnie ze szczególną korzystną postacią sposobu według wynalazku, wytwarza się związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, R2 oznacza atom wodoru a n = 3, stosując odpowiednie związki wyjściowe o wzorach 2, 3 i 4, w którym R1 r2 i n mają wyżej podane znaczenie.
W innej szczególnie korzystnej postaci sposobu według wynalazku wytwarza się związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i r2 razem tworzą grupę etylenową -CH2-CH2-, a n = 2, stosując odpowiednie związki wyjściowe o wzorach 2, 3 i 4, w których R1 R2i n mają wyżej podane znaczenie.
Związki o ogólnym wzorze 2, w którym R1 R2i n mają poprzednio podane znaczenia, są nowymi pochodnymi N-cyjanokarbonamidyny.
162 976
Sposób wytwarzania tych nowych pochodnych N-cyjanokarbonamidyny o ogólnym wzorze 2 stanowiących produkt pośredni do wytwarzania pochodnych chinazoliny polega na tym, że pochodną izotiomocznika o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza niższy alkil lub fenyloniższy alkil o pierścieniu fenylowym ewentualnie podstawionym jedną lub większą licźbą grup alkilowych i/lub jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2i n mają poprzednio podane znaczenie, w temperaturze nie przekraczającej 130°C.
Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w alkoholu lub w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym. Szczególnie korzystnie reakcję prowadzi się w izopropanolu lub dwumetyloformamidzie, w temperaturze nie przekraczającej 130°C, a korzystnie w temperaturze 25 - 130°C. .
Związki o ogólnym wzorze 2 można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej metodami znanymi jako takie, korzystnie przez odparowanie rozpuszczalnika i poddanie pozostałości krystalizacji.
Zaletą sposobu według wynalazku jest to, że pożądane związki o ogólnym wzorze 1 można wytwarzać z łatwo dostępnych związków wyjściowych, w prostym i tanim procesie, i w wysoce czystej postaci.
Wynalazek jest bliżej zilustrowany w poniższych przykładach, nie ograniczających jego zakresu.
Przykład I. Wytwarzanie 4-(tetrahydrofuroilo-2)piperazyno-l-[N-cyjano-N’-(3,4dwumetoksyfenylo)]karbonamidyny
Roztwór 25, lg (0,1 mola) N-cyjano-N’-(3,4-dwumetoksyfenylo)-S- ,etyloizotiomocznika i 27,6g (0,15 mola) N-(tetrahydrofuroilo-2)piperazyny w 150 ml izopropanolu ogrzewano we wrzeniu w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono, usunięto izopropanol i pozostały surowy produkt (38,12g) rekrystalizowano z etanolu, otrzymując 35,7g pożądanego związku (wydajność 92%) o temperaturze topnienia 182 - 184°C.
Przykładu. Wytwarzanie 4-(tetrahydrofuroilo-2)-homopiperazyno-l-[N-cyjano-N’(3,4-dwumetoksyfenylo)]karbonamidyny
Postępowano jak w przykładzie I z tą różnicą, że N-(tetrahydrofuroilo-2)piperazynę zastąpiono 19,8g (0,1 mola) N-(tetrahydrofuroilo-2)homopiperazyny a jako rozpuszczalnik zamiast izopropanolu stosowano 50 ml dwumetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze 120°C, po czym ochłodzono i dodano do niej 200 ml wody. Wytrącony krystaliczny produkt odsączono, przemyto dwukrotnie 50 ml wody i rekrystalizowano z etanolu, otrzymując 32,Og pożądanego związku (wydajność 80%) o temperaturze topnienia 166 - 168°C.
P r z y k ł a d ΙΠ. Wytwarzanie N-(3,4-dimetoksyfenylo)-N-metylo-N-[3-(tetrahydrofuroilo-2-amino)propylo]-N’-cyjanoguanidyny
Postępowano jak w przykładzie I z tą różnicą, że N-(tetrahydrofuroilo-2)piperazynę zastąpiono 27,9g (0,15 mola) tetrahydro-N-[3-(metyloamino)propylo]-2-furanokarbonamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 8 godzin w temperaturze 60°C, otrzymując 24,7g pożądanego związku (wydajność 63,5%) o temperaturze topnienia 160 - 163°C.
Przykład IV. Wytwarzanie chlorowodorku 2-[4-(tetrahydrofuroilo-2)piperazyno]-4amino-6,7-dwumetoksychinazoliny
Roztwór 19,4g (0,05 mola) 4-(2-tetrahydrofuroilo-2)piperazyno-l-[N-cyjano-N’-/3,4dwumetoksyfenylojkarbonamidyny w 40 ml eteru dwuetylowego glikolu dwuetylenowego mieszano w ciągu pół godziny w temperaturze 180°C, po czym mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano do niej 100 ml dwuchlorometanu, po czym nastawiono jej pH na wartość 3-4, dodając izopropanolowy roztwór chlorowodoru przy intensywnym mieszaniu i chłodzeniu wodą z lodem. Podczas zakwaszania rozpoczęło się wytrącanie kryształów. Mieszaninę mieszano w ciągu dalszej godziny w temperaturze 0 - 5°C, odsączono wytrącony produkt i krystalizowano go z izopropanolu, otrzymując 15,6g pożądanego produktu (wydajność 73,5%) o temperaturze topnienia 277 - 279°C.
Przykład V. Wytwarzanie chlorowodorku 2-[4- tetrahydrofuroilo-2/piperazynylo]-4amino-6,7-dwumetoksychinazoliny
Postępowano jak w przykładzie IV z ta różnica, że jako rozpuszczalnika użyto 40 ml dwumetyloformamidu, a mieszaninę reakcyjna ogrzewano we wrzeniu w temperaturze 154°C w ciągu półtorej godziny. Po ochłodzeniu do mieszaniny reakcyjnej dodano 200 ml wody, odsączono wytracony produkt, przemyto go dwukrotnie ΐ0θ ml wody, zawieszono w metanolu i nastawiono pH mieszaniny na wartość 3-4 dodatkiem izopropanolu zawierającego chlorowodór. Wytracone kryształy odsączono i rekrystalizowano z izopropanolu, otrzymując 11,5g pożądanego związku z wydajnością 54%.
Przykład VI. Wytwarzanie chlorowodorku 2-[4-(tetrahychrofuroilo-2)piperazynylo]4-amino-6,7-dwumetoksychinazoliny
Postępowano jak w przykładzie IV z tą różnicą, że zamiast eteru dwuetylowego glikolu dwuetylenowego jako rozpuszczalnika użyto 30 ml sulfolanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze 280°C, otrzymując 12,29g pożądanego związku z wydajnością 57,5%.
Przykład VH. Wytwarzanie chlorowodorku N-{3-[(4-amino- 6,7-dwumetoksychinazolinylo-2)metyloamino]propylo} tetrahydrofurano-2-karbonamidu
Mieszając i chłodząc, do 40 ml tlenochlorku fosforu dodano 4,lg (0,03 mola) trójchlorku fosforu, po czym mieszaninę mieszano w ciągu 10 minut i następnie dodano 11,7g (0,03 mola) N-(3,4- dwumetolk)yenylo)-N-metylo-N-[3-(tetrahydrofuroilo-2-a.mino)propylo]-N-cyjanoguanidyny. Podwyższono powoli temperaturę do 70°C i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w tej temperaturze w ciągu 2,5 godziny. Odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem nadmiar tlenochlorku fosforu, a do pozostałość powoli dodano wodę z lodem. Wytrącony surowy produkt rekrystalizowano z etanolu, otrzymując 9,6g pożądanego związku (wydajność 75%) o temperaturze topnienia 223 - 225°C.
Przykład VDI. Wytwarzanie chlorowodorku N-{3-((4-<mimo-6,7-dwunietoksychinazolinylo-2)metyloamino]propylo} tetrahydrofurano-2-karbonamidu
Postępowano jak w przykładzie VH z tą różnicą, że zamiast trójchlorku fosforu użyto 6,2g (0,03 mola) pięciochlorku fosforu, a mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 25°C, otrzymując 8,5g pożądanego związku z wydajnością 66,4%.
Przykład IX. Wytwarzanie chlorowodorku ^{3-(44-amino-6,7-dwumetoksychinazolinylo-2)metyloanino]propylo} tetrahydrofurano- 2-karbonamidu
Postępowano jak w przykładzie VII z tą różnicą, że zamiast trójchlorku fosforu stosowano 8,lg (0,03 mola) trójbromku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 180°C, otrzymując 7,8g pożądanego związku z wydajnością 61%.
Przykład X. Wytwarzanie chlorowodorku N-P-K^-ammo-óJ-dwumetoksychinazolinylo^metyloaminoopropylo} tetrahydrofurano-2-karbonamidu
Postępowano jak w przykładzie VII z tą różnicą, że mieszaninę nasycano wprowadzanym gazowym chlorowodorem. Mieszaninę reakcyjną mieszano najpierw w ciągu 15 minut w temperaturze 25 - 30°C i wreszcie w ciągu godziny w temperaturze 70 - 75°C, otrzymując 8,5g pożądanego związku z wydajnością 66,4%.
Przykład XI. Wytwarzanie chlorowodorku 2-[4-(tetrahydrofuroilo-2)piperazynylo]4amino-6,7- dwumetoksychinazohny
Roztwór 25,lg (0,1 mola) N-cyjano-N’-(3,4-dwumetoksyfenylo)-S-metyloizotiomocznika i 27,6g (0,15 mola) N-tetrahydrofuroilo-2)piperazyny w 50 ml dwumetyloformamidu ogrzewano w ciągu 5 godzin we wrzeniu w temperaturze 155 - 160°C, po czym mieszaninę reakcyjną ochłodzono, dodano do niej 200 ml wody, odsączono produkt, przemyto go dwukrotnie 100 ml wody, zawieszono w 100 ml metanolu i doprowadzono pH zawiesiny do wartości 3-4 dodatkiem izopropanolu zawierającego chlorowodór. Wytrącone kryształy odsączono i rekrystalizowano z izopropanolu, otrzymując 19,5g pożądanego związku (wydajność 46%) o temperaturze topnienia 277 - 279°C.
Przykład ΧΠ. Wytwarzanie chlorowodorku 2-[4-(tetrahydrofuroilo-2)piperazynylo]4-amino-6,7-dwumetoksychinazoliny
Postępowano jak w przykładzie XI z tą różnicą, że zamiast dwumetyloformamidu jako rozpuszczłlnik stosowano eter dwuetylowy glikolu dwuetylenowego, a mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 2 godzin we wrzeniu w temperaturze 180°C. Po ochłodzeniu dodano 100 ml
162 976 dwuchloroetanu i nastawiono pH mieszaniny na wartość 3-4, dodając izopropanol zawierający chlorowodór, w warunkach chłodzenia wodą z lodem i intensywnego mieszania. Mieszaninę mieszano w ciągu godziny w temperaturze 0 - 5°C, odsączono wytrącony produkt i rekrystalizowano go z izopropanolu, otrzymując 20,8g pożądanego związku (wydajność 49%) o temperaturze topnienia 277 - 279°C.
? C C
H^ICH^CO^Cr
Wzór 4
162 976
ΝΗ2 N~0H!)OmO
Wzór 1 h3co h3co
Jol ct H R2.
N'icH2)rrN
Wzor 2
0'
Wzór 3
SR
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania pochodnych chinazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub niższy alkil, albo razem tworzą grupę etylenową o wzorze -CH2-CH2- lub grupę trójmetylenową o wzorze -CH2-CH2-CH2, a n oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3, ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że pochodną izotiomocznika o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza niższy alkil lub fenylo-niższy alkil, o pierścieniu fenylowym ewentualnie podstawionym jedną lub większą liczbą grup alkilowych i/lub atomem lub większą liczbą atomów chlorowca, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 4, w którym Rl R2i n mają wyżej podane znaczenie, w temperaturze 150 - 280°C, albo cyklizuje się związek o ogólnym wzorze 2, w którym R ‘, R2 i n mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w obecności katalizatora, i otrzymany związek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przekształca się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze 3 ze związkiem o wzorze 4 prowadzi się w rozpuszczalniku wrzącym w temperaturze powyżej 150°C, korzystnie w dwumetyloformamidzie, dwumetyloacetamidzie lub sulfolanie.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze 3 ze związkiem o wzorze 4 prowadzi się w temperaturze 150 - 220°C.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję cyklizacji prowadzi się w temperaturze 150 - 280°C, korzystnie 150 - 220°C.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję cyklizacji prowadzi się pod nieobecność rozpuszczalnika.
- 6. Sposób według zastrz. 1, albo 4, znamienny tym, że reakcję cyklizacji prowadzi się w obecności rozpuszczalnika.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję cyklizacji prowadzi się w obecności katalizatora.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 25 - 130°C, korzystnie 70 - 100°C.
- 9. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się tlenochlorek fosforu, a jako katalizator stosuje się trójchlorek fosforu, trójbromek fosforu lub kwas Lewisa.
- 10. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, R2 oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbę 3 stosuje się związki wyjściowe o ogólnych wzorach 2, 3 i 4, w których R1 r2 i n mają wyżej podane znaczenia.
- 11. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i r2 razem tworzą grupę etylenową -CH2-CH2-, a n oznacza liczbę 2, stosuje się związki wyjściowe o ogólnych wzorach 2, 3 i 4, w których R\ R2i n mają wyżej podane znaczenie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU193189A HU203342B (en) | 1989-04-21 | 1989-04-21 | Process for producing quinazoline deivatives |
| HU193089A HU203333B (en) | 1989-04-21 | 1989-04-21 | Process for producing n-cyano-carboxamidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL284860A1 PL284860A1 (en) | 1991-03-11 |
| PL162976B1 true PL162976B1 (pl) | 1994-01-31 |
Family
ID=26317437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL28486090A PL162976B1 (pl) | 1989-04-21 | 1990-04-20 | Sposób wytwarzania pochodnych chinazoliny PL PL |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02292282A (pl) |
| KR (1) | KR900016194A (pl) |
| AT (1) | AT398075B (pl) |
| BG (1) | BG91821A (pl) |
| CA (2) | CA2028953A1 (pl) |
| CH (1) | CH681300A5 (pl) |
| DK (1) | DK99090A (pl) |
| ES (1) | ES2019826A6 (pl) |
| FI (1) | FI902002A0 (pl) |
| GB (1) | GB2231571B (pl) |
| GR (1) | GR900100294A (pl) |
| IT (1) | IT1241128B (pl) |
| PL (1) | PL162976B1 (pl) |
| RU (1) | RU1838309C (pl) |
| SE (1) | SE9001402L (pl) |
| YU (1) | YU70890A (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2077252C (en) * | 1992-08-31 | 2001-04-10 | Khashayar Karimian | Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor |
| ES2096518B1 (es) * | 1994-03-28 | 1997-12-01 | Grupo Farmaceutico Almirall S | Nuevas anilinas. |
| WO2008015525A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of alfuzosin hydrochloride |
| WO2008152514A2 (en) | 2007-05-04 | 2008-12-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for the preparation of alfuzosin and salts thereof |
| KR20100044239A (ko) | 2007-08-02 | 2010-04-29 | 시플라 리미티드 | 알푸조신 염산염의 제조방법 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4044135A (en) * | 1975-10-14 | 1977-08-23 | Abbott Laboratories | Antihypertensive agents |
| US4026894A (en) * | 1975-10-14 | 1977-05-31 | Abbott Laboratories | Antihypertensive agents |
| GB1591490A (en) * | 1977-08-04 | 1981-06-24 | Abbott Lab | 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazine hydrochloride dihydrate |
| US4138561A (en) * | 1977-09-30 | 1979-02-06 | Bristol-Myers Company | Cyanocarboxamidines and quinazoline process |
| FI56836C (fi) * | 1977-10-25 | 1980-04-10 | Fermion Oy | 4-substituerade piperazin-1-(n-aryl-n'-cyano)-karboximidamider som aer mellanprodukter vid framstaellningen av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner |
| FI57751C (fi) * | 1977-10-25 | 1980-10-10 | Fermion Oy | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner med blodtryckssaenkande verkan |
| FR2421888A1 (fr) * | 1978-02-06 | 1979-11-02 | Synthelabo | Amides d'alkylene-diamines et leur application en therapeutique |
| FI59800C (fi) * | 1979-01-10 | 1981-10-12 | Fermion Oy | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)-kinazolin |
| FI67699C (fi) * | 1979-01-31 | 1985-05-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydroklorid med blodtryckssaenkande verkan |
| ATE32074T1 (de) * | 1983-11-22 | 1988-02-15 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Verfahren zur herstellung von 4-amino-6,7dimethoxy-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)chinazolin und dessen physiologisch annehmbarer salze. |
-
1990
- 1990-04-11 YU YU00708/90A patent/YU70890A/xx unknown
- 1990-04-19 GR GR900100294A patent/GR900100294A/el unknown
- 1990-04-20 JP JP2103239A patent/JPH02292282A/ja active Pending
- 1990-04-20 RU SU904743794A patent/RU1838309C/ru active
- 1990-04-20 FI FI902002A patent/FI902002A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-04-20 KR KR1019900005608A patent/KR900016194A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-04-20 PL PL28486090A patent/PL162976B1/pl unknown
- 1990-04-20 DK DK099090A patent/DK99090A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-04-20 BG BG091821A patent/BG91821A/bg unknown
- 1990-04-20 CA CA002028953A patent/CA2028953A1/en not_active Abandoned
- 1990-04-20 AT AT0093190A patent/AT398075B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-20 GB GB9008941A patent/GB2231571B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-20 CA CA2015066A patent/CA2015066A1/xx active Pending
- 1990-04-20 CH CH1348/90A patent/CH681300A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-20 SE SE9001402A patent/SE9001402L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-04-20 IT IT20092A patent/IT1241128B/it active IP Right Grant
- 1990-04-20 ES ES9001130A patent/ES2019826A6/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK99090D0 (da) | 1990-04-20 |
| ES2019826A6 (es) | 1991-07-01 |
| BG91821A (bg) | 1993-12-24 |
| ATA93190A (de) | 1994-01-15 |
| KR900016194A (ko) | 1990-11-12 |
| IT9020092A0 (it) | 1990-04-20 |
| CA2015066A1 (en) | 1990-10-21 |
| SE9001402L (sv) | 1990-10-22 |
| FI902002A0 (fi) | 1990-04-20 |
| GB2231571B (en) | 1992-09-16 |
| JPH02292282A (ja) | 1990-12-03 |
| IT1241128B (it) | 1993-12-29 |
| GB9008941D0 (en) | 1990-06-20 |
| GR900100294A (el) | 1991-09-27 |
| GB2231571A (en) | 1990-11-21 |
| DK99090A (da) | 1990-10-22 |
| YU70890A (en) | 1992-05-28 |
| IT9020092A1 (it) | 1991-10-20 |
| AT398075B (de) | 1994-09-26 |
| PL284860A1 (en) | 1991-03-11 |
| CH681300A5 (pl) | 1993-02-26 |
| CA2028953A1 (en) | 1990-10-22 |
| RU1838309C (ru) | 1993-08-30 |
| SE9001402D0 (sv) | 1990-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2127084C (en) | 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl-piperazine derivatives having 5-ht1a-antagonistic activity | |
| CA2338209A1 (en) | Biphenyl derivatives | |
| IL92813A (en) | Compounds of compressed quinoline system | |
| CA2134630A1 (en) | 1-[2h-1-benzopyran-2-one-8-yl]-piperazine derivatives | |
| PL162976B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych chinazoliny PL PL | |
| MXPA03002359A (es) | Procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina. | |
| MXPA04008731A (es) | Preparacion de acido n1-(2¦-piridil)-1,2-propanodiamino sulfamico y su uso en la sintesis de piperazinas biologicamente activas. | |
| JPH05271200A (ja) | ６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ〔２，１−ｂ〕キナゾリン−２〔３Ｈ〕−オンの製造方法 | |
| Nandeeshaiah et al. | Synthesis, Dimroth rearrangement and blood platelet disaggregation property of pyrimido [4', 5': 4, 5] selenolo [2, 3-b] quinolines: A new class of condensed quinoline | |
| HU203342B (en) | Process for producing quinazoline deivatives | |
| US4421919A (en) | 4-Oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| NO129744B (pl) | ||
| US4051127A (en) | Preparation of benzodiazepine derivatives | |
| Eldin | 2-Amino-1, 1, 3-tricyanopropene in heterocyclic synthesis: novel synthesis of thiopyran pyridinethiones and nicotinonitrile derivatives | |
| Olagbemiro et al. | Alkylation and an unusual reductive ring opening of some thieno [3, 4‐b][1, 5] benzoxazepin‐10‐ones | |
| Unangst | Synthesis of some 2‐amino‐4‐phenyl‐3H‐1, 5‐benzodiazepines by reaction of aromatic diamines and acetylenic imidates | |
| US5223622A (en) | Quinazolin-2-ones | |
| PL106031B1 (pl) | Sposob wytwarzania 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-/4-/2-furoilo/-1-piperazynylo/chinazoliny o dzialaniu przeciwnadcisnieniowym | |
| SU400096A1 (ru) | В П Т Б -SfJ'.; .i^ Л" V-^.-.--{Ynin | |
| PL164340B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazyny PL PL | |
| CA1262353A (en) | Aromatic ketone derivative intermediates for the preparation of antidepressant pyrido [1,4] benzodiazepines | |
| DD297971A5 (de) | Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten | |
| JPH1112254A (ja) | ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン誘導体及びその中間体の製造方法 | |
| HUT66083A (en) | [1,2,5,]oxadiazolo[3,4-d]pyrimidin-1-oxid derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them |