IT9020092A1 - Procedimento per la preparazione di derivati chinazolinici - Google Patents
Procedimento per la preparazione di derivati chinazoliniciInfo
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Description
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un originale procedimento per la preparazione di derivati chinazolinici, originali prodotti intermedi utili in detto procedimento ed anche un procedimento per la preparazione di detti prodotti intermedi.
In conformità di un aspetto della presente invenzione viene previsto un procedimento per la preparazione di derivati chinazolinici della formula generale I
ed n è il numero interno 2 o 3) e loro sali di addizione acida
farmaceuticamente accettabili.
La formula generale I comprende tutti gli isomeri e tautomeri e la presente invenzione racchiude un procedimento per la preparazione di tutti gli isomeri e tautomeri dei composti della formula generale I.
I composti della formula generale I sono ingredienti noti farmaceuticamente attivi utili come agenti ipertensivi a causa della loro attività di bloccaggio del recettore ^
I composti della formula generale I possono essere preparati facendo reagire la 4-ammino-6,7-dimetossi-2-cloro-chinazolina della formula IX
con un’ammina della formula generale IV
ed n sono come detto sopra) e sottoponendo il composto cosi
ottenuto all'aciiazione (brevetto tedesco N°2.646.186, brevetti belgi N°879.730 e
873.909 e brevetto francese N°2.468.595).
Lo svantaggio dei sudetti metodi è che il materiale di partenza della
formula IX è reperibile piuttosto con difficoltà e può essere preparato dalla
veratroaldeide per mezzo di una sintesi a setet fasi ed alcune delle fasi di detta
sintesi possono essere realizzate soltanto con rese molto basse.
E' lo scopo della presente invenzione quello di fornire un procedimento per
la preparazione dei composti della formula generale I, che elimina i suddetti
inconvenienti delle note procedure.
In conformità di un aspetto della presente invenzione viene fornito un
procedimento per la preparazione dei composti della formula generale I (in cui R ,
ed n sono come detto sopra) e loro sali di addizione acida farmaceuticamente
accettabili) che comprende le operazioni di (a) far reagire un derivato della
isotiourea della formula generale III
(in cui R sta per alchile inferiore o fenilachile inferiore, in cui l'anello fenilico di
quest'ultimo gruppo può essere facoltativamente sostituito mediante uno o più gruppi alchile inferiore e/o atomi di alogeno) con un'ammina della formula generale 1 2
(IV) (in cui R , R ed n sono come detto sopra) ad una temperatura tra 15D°C e 280°C; oppure (b) ciclizzare un composto della formula generale II
( I I )
(in cui R , R ed n sono come detto sopra) facoltativamente in presenza di un catalizzatore; e se lo si desidera convertire un composto della formula generale I cosi ottenuto in un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile.
La presente invenzione è basata sul sorprendente riconoscimento che i composti della formula generale I possono essere facilmente preparati mediante ciclizzazione termica o catalitica degli originali composti della formula generale II ormai descritti nella tecnica precedente.
Il termine alchile inferiore usato in tutta questa relazione si riferisce a gruppi idrocarburici saturi a catena diritta o ramificata comprendenti 1-4 atomi di carbonio (metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, terz-butile e così via). II termine fenilalchile inferiore si riferisce a gruppi alchile inferiore come definiti sopra sostituiti mediante un gruppo fenile (per esempio benzile, ^-feniletile e così via). Il termine alogeno comprende gli atomi di fluoro, bromo, cromo e iodio ed è preferibilmente fluoro, cloro o bromo.
Gli originali materiali di partenza della formula generale II possono essere preparati facendo reagire un derivato della isotiourea della formula generale ΙΠ ed un'ammina della formula generale IV e possono essere o isolati o ciclizzati direttamente nel desiderato derivato chinazoiinico della formula generale I sul posto senza isolamento.
I materiali di partenza della formula generale III sono noti composti /J.
Heterocycl. Chem 23, 401 (1986)/ ø possono essere preparati in una maniera analoga al processo descritto nel brevetto ungherese N°181.743.
I materiali di partenza della formula generale IV sono note ammine descritte nella tecnica precedente (domanda di brevetto tedesco pubblicata N°2.646.186; brevetti belgi N°873.909 e 879.730 e brevetto francese N°2.468.595).
In conformità del procedimento (a) un derivato della isotiurea della formula generale III viene fatto reagire con un'ammina acilata della formula generale IV in un solvente organica inerte che ha un punto di ebollizione al di sopra di 150<Q>C. Si preferisce usare dimetilformammide, dimetilacetammide, n-metil-pirrolidone, triammide esametilfosforica, dimetilsolfossido, salfolano, dimetiletere di dimetilenglìcole, dietiletere dietilenglicole, difeniletere, nitrobenzene, diclorobenzene o tetraidronaftalene come solvente. In conformità di una forma particolarmente preferita di realizzazione del processo A la reazione dei composti della formula generale III e IV viene effettuata in dimetiletere di dimetilenglìcole oppure dimetilformammide ad una temperatura tra 150°C e 220°C, e in modo particolarmente preferibile a 160-180°C. Si preferisce usare come materiale di partenza un composto della formula generale III in cui R sta per metile.
In conformità del processo (b) un composto della formula generale II viene convertito nel derivato chinazolinico desiderato della formula generale I mediante chiusura di anello. La reazione di ciclizzazione viene effettuata o mediante riscaldamento (ciclizzazione termica) oppure in presenza di un adatta catalizzatore.
La ciclizzazione termica dei composti della formula generale II può essere effettuata in assenza o presenza di un solvente. Come mezzo di reazione si può usare un solvente inerte avente un punto di ebollizione di 15°-28D°C, e preferibilmente bollente tra 150°C e 22Q°C. Si preferisce così usare come mezzo di reazione un solvente che ha un punto di ebollizione al di sopra di 150°C, particolarmente dimetilformammide, dimetilacetammide, n-metilpirrolidone, triammide esametilfosforica, dimetilsolfossido, solfolano, dìmetiletere di dimetilenglicole, dietiletere di dietilengiicole, difeniletere, nitrobenzene, diclorobenzene, tetraidronaftalene eccetera. E' particolarmente preferibilmente in dìmetiletere di dlmetilglicole oppure dimetilformammide come mezzo di reazione.
La ciclizzazione dei composti della formula generale II può anche essere realizzata in un solvente in presenza di un catalizzatore ad una temperatura tra 25°C e 130°C e preferibilmente a 70-100°C. Ossicloruro fosforoso può preferibilmente agire come solvente mentre come catalizzatore si può usare preferibilmente tricloruro fosforoso, pentaclaruro fosforoso, tribromuro fosforoso oppure un acido di Lewis. Come acido di Lewis si possono applicare preferibilmente cloruro di alluminio, trifluoruro dì boro, trifluoruro eterato di boro, cloruro di zinco, cloruro stannoso e così via. Si può lavorare in modo particolarmente vantaggioso in ossicloruro fosforoso come solvente, in presenza di tricloruro fosforoso come catalizzatore.
I composti della formula generale I possono essere isolati dalla miscela di reazione mediante metodi di per sè noti.
I composti della formula generale I possono essere convertiti in sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili mediante metodi di per sè noti. Così il composto della formula generale I può essere fatto reagire in un solvente con il corrispondente acido organica ad inorganico (per esempio acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico, acido maleico, acido fumarica e così via.
In conformità di una forma particolarmente preferita di realizzazione della presente invenzione viene preparato un composto della formula generale I in cui
sta per metile è idrogeno, ed n = 3 mediante l'uso dei corrispondenti materiali di partenza delle formule generali II, III e IV, in cui ed n sono come detto sopra.
In conformità di un'altra forma di realizzazione particolarmente preferita del processo della presente invenzione, si prepara un composto della formula generale I in cui formano assieme un gruppo etilene,
mediante l'uso dei corrispondenti materiali di partenza delle formule generali Π, III ed n sono come detto sopra.
In conformità di un ulteriore aspetto della presente invenzione vengono forniti originali derivati N-ciano-carbossamidinici della formula generale II (in cui ed n sono come detto sopra).
In conformità di ancora un ulteriore aspetta della presente invenzione viene fornito un procedimento per la preparazione di originali intermedi della formula generale II che comprende il fatto di far reagire un derivato della isotiourea della formula generale III (in cui R sta per alchile inferiore o fenilalchile inferiore) in cui l'anello fenilico di questo gruppo può essere facoltativamente sostituito da uno o più gruppi alchile inferiore e/o atomi di alogeno) con un'ammina della formula generale ed n sono come detto sopra) ad una temperatura che non superi 130°C.
La reazione viene effettuata in un solvente inerte, preferibilmente un alcool o un solvente aprotico polare. Si preferisce particolarmente realizzare la reazione in isopropanolo oppure dimetilformammide come solvente. La reazione viene effettuata ad una temperatura che non supera 130°C e preferibilmente ad una temperatura tra
I composti della formula generale Π possono essere isolati dalla miscela di reazione mediante metodi di per sè noti, vantaggiosamente evaporando il solvente e sottoponendo il residuo a cristallizzazione.
Il vantaggio della presente invenzione è che i composti desiderati della formula generale I possono essere preparati da materiali di partenza facilmente inseribili mediante un metodo economico semplice e facilmente realizzabile ed in forma altamente pura.
Ulteriori dettagli della presente invenzione possono essere ritrovati nei seguenti esempi senza limitare l'ambito di protezione a detti esempi.
ESEMPIO 1
4-(2-tetraidro-furoil)-piperazina-l-/N-ciano-N'-(3,4-dimetossifenil)/carbossamidina Una soluzione di 25,1 g (0,1 moli) di di N-ciano-N'-(3,4-dimetossifenil)-S-metil-isotiourea e 27,6 g (0,15 moli) di N-(tetraidro-2-fluoril)-piperazina in 150 mi di isopropanolo viene riscaldata fino ad ebollizione per 2 ore. La miscela di reazione viene raffreddata, l'isopropanolo viene rimosso ed il prodotto greggio residuo 38,2 g viene ricristallizzato da etanolo. Cosi si ottengono 35,7 g del composto desiderato con resa 92% e punto di fusione 182-184°C.
Esempio 2
4-(2-tetraidro-furoil)-omopiperazina-l-/N-ciano-N -N'-(3,4-dinnetossifenil)/ -carbossamidina
Sì procede come descritto nell'esempio 1 eccetto che N-(tetraidro-2-furoil)~ piperazina viene sostituita da 19,8 g (0,1 moli) di N-tetraidro-2-furoil)-omopiperazina e come solvente si usa invece dell'isopropanolo 50 mi di dimetilformammide.
La miscela di reazione viene agitata a 120°C per 5 ore, quindi raffreddata e si aggiungono 200 mi di acqua. Il prodotto cristallino precipitato viene filtrato, lavato due volte con 50 mi di acqua ciascuna e riscristallizzato da etanolo. Così si ottengono 32,0 g del composto desiderato con resa 80%. Punto dì fusione 166-168°C.
Esempio 5
N-(3,4-dimetossi-fenil)-N-metil-N-/3-(tetraidro-2-fuoroiI-ammino)-propiI/N'-ciano-quBnidina Si procede come descritto nell'esempio 1 eccetto che la N-(tetraidro-Z-furoil)-piperazina viene sostituita da 27,9 g (0,15 moli) di tetraidro-N-/3-(metilammino)propil/-2-furano carbossammide. La miscela di reazione viene agitata a 6D°C per 8 ore. Così si ottengono 24,7 g del composta desiderato con resa a 63,5% e punto di fusione: 160-163°C.
Esempio 4
2,4-tetraidro-2-furoiI)-piperazina/-4-ammino-6,7-dimetossi-chinazolina idrocloruro Una soluzione di 19,4 g (0,05 moli) di 4-(2-tetraidro-2-furoiI)-piperazina-l-/N-ciano-N,-(3,4-dimetossifenil/-carbossamidina e 40 mi di ditiletere di dietilenglicale viene agitata a 180°C per mezz’ora. La miscela di reazione viene raffreddata dopo di che si aggiungono 100 mi di diclorometano e il pH della miscela viene regolato a 3-4 aggiungendo una soluzione isopropanolica di acido cloridrico sotto agitazione intensiva e raffreddando con acqua ghiacciata. Durante l'acidifieazione la precipitazione dei cristalli inizia. La miscela viene agitata a 0-5°C per un'ulteriore ora, il prodotto precipitato viene filtrato e cristallizzato da isopropanolo. Così si ottengono 15,6 g del composta desiderato con resa 73,5% e punto di fusione 277-279°C.
Esempio 5
2-/4-(tetraidro-2-fuoril)-piperazinil/-4-ammino-6,7-dimetossi-chinazolina idrocloruro
Si procede come descritto nell'esempio 4 eccetto che come solvente si usano 40 mi di dimetilformammide e la miscela di reazione viene riscaldata fino ad ebollizione a 150°C per un'ora e mezza. Dopo raffreddamento si aggiungono 200 mi di acqua, il prodotto precipitato viene filtrato, lavato due volte con 100 mi di acqua ciascuna, sospeso in 100 mi di metanolo e il pH delia miscela viene regolato a 3-4 aggiungendo isopropanolo contenente acido cloridrico. I cristalli precipitati vengono filtrati e riscristallizzati da isopropanolo. Cosi si ottengono 11,5 g dei composto desiderato con resa al 54,2%.
Esempio 6
2-/4-(tetraidro-2-furoil)-pipera2inil/-4-ammino-6,7-dimetossi-chinazolina idrocloruro
Si procede come descritto nell'esempio 4 eccetto che al posto del dietiletere, dietilenglicole si usano come solvente 30 ml di sulfolano. La miscela di reazione viene agitata a 280°C per un quarto d'ora. Così si ottengono 12,29 g del composto desiderato con resa al 57,5%
Esempio 7
N-/3-/(4-ammino-6,7-dimetossi-2-chinazolinil)-meUl-ammino/-propil/-tetraidro--2-furano-carbossammide idrocloruro
4,1 g (0,03 moli) di tricloruro fosforoso vengono aggiunti a 40 mi di ossicloruro fosforoso con raffreddamento e agitazione dopo di che la miscela viene agitata per 10 minuti e dopo di ciò si aggiungono 11,7 g (0,03 moli) di N-(3,4-dimetossi-fenil)-N-metil-N-/3-(tetraidro-2-fuoroiIammino)-propil-N-ciano guardina. La temperatura viene lentamente aumentata a 70°C e la miscela di reazione viene mantenuta a questa temperatura per 2,5 ore. L'eccesso di ossicloruro fosforoso viene evaporato sottovuoto. Al residuo si aggiunge lentamente acqua ghiacciata. Il prodotto greggio precipitato viene ricristallizzato da etanolo. Così si ottengono 9,6 g del composto desiderato con resa 75%, punto di fusione 223-225°C.
Esempio 8
N-/3-/(4-ammino-6,7-dimetossi-2-chinazoliniI)-metilammino/propil/-tetraidro-2-furanocarbossamide idrocloruro
Si procede come descritto nell'esempio 7 eccetto che al posto tricloruro fosforoso si usano 6,2 g (0,03 moli) di pentacloruro fosforoso e la miscela di reazione viene agitata a 25°C per 3 ore. Così si ottengono 8,5 g del composto desiderato con resa 66,4%.
Esempio 9
N'/3-/(4-ammino-6,7-dimetossi-2-chinazolinii)-metilammino/-propil/-tetraidro-2-furanocarbossammide idrocloruro
Si procede come descritto nell'esempio 7 eccetto che al posto del tricloruro fosforosa di usano 8,1 g (0,03 moli) di tribromuro fosforoso e la miscela di reazione viene agitata a 180°C per mezz'ora. Così si ottengono 7,8 g del composto desiderato con resa 61%.
Esempio 10
N-/3-/(4-ammino-6,7-dimetossi-2-chinazoliniI)-metilammino/-propil/-tetraidro-2-furanocarbossammide idrocloruro
Si procede come descritto nell'esempio 7 eccetto che la miscela viene saturata introducendo acido cloridrica gassoso. La miscela di reazione viene agitata dapprima a 25-30°C per 15 minuti e finalmente a 70-75°C per un'ora. Così si ottengono 8,5 g del composto desiderato con resa 66,4%.
Esempio 11
2-/4-(tetraidro-2-fluroil)-piperazinil/-4-ammino-6,7-dimetossi-chinazolina idrocloruro
Una soluzione di 25,1 g (0,1 moli) di N-ciano-N'-(3,4-dimetossi-fenil)-S-metilisotiourea e 27,6 g (0,15 moli) di N-(tetraidro-2-furoil)-piperazina in 50 mi di dimetilformammide viene riscaldata fino ad ebollizione a 155-160°C per 5 ore. La miscela di reazione viene raffreddata, e si aggiungono 200 mi di acqua, il prodotto precipitato viene filtrato, lavato due volte con 100 mi di acqua ciascuna, sospeso in 100 mi di metanolo ed il pH della sospensione viene regalato a 3-4 aggiungendo isopropanolo contenente acido cloridrico. I cristalli precipitati vengono lavati via e ricristallizzati da isopropanolo. Così si ottengono 19,5 g del composto desiderato con resa 46% e punto di fusione 277-279°C.
Esempio 12
2-/4-(tetraidro-2-furoil)-piperazinil/-4-ammino-6,7-dimetossi-chinazoIina idrocloruro
Si procede come descritto nell'esempio 11 eccetto che al posto della dimetilformammide si usano come solvente 100 mi di dietiletere di dietilenglicole, e la miscela di reazione viene riscaldata fino ad ebollizione a 180°C per due ore. Dopo raffreddamento si aggiungono 100 mi di dicloroetano ed il pH della miscela viene regolato a 3-4 aggiungendo isopropanolo contenente acido cloridrico sotto raffreddamento con acqua ghiacciata ed agitazione vigorosa. La miscela viene agitata a 0,5°C per un'ora, e il prodotto precipitato viene filtrato e ricristallizzato da isopropanolo. Così si ottengono 20,8 g del composto desiderato con resa a 49% e punto di fusione 277-279°C.
Claims (19)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di derivati chinazollnici della formula/in cui possono essere uguali 0 diversi e stanno per idrogeno od alchile inferiore oppure assieme formano un gruppo etilenici oppure trimetilene ed n è il numero intero 2 0 3/ e loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili, che comprende le operazioni di: (a) far reagire un derivato di isotiurea della formula generale IIIin cui R sta per alchile inferiore 0 feniialchile inferiore in cui l'anello fenilico di quest'ultimo gruppo può essere facoltativamente sostituito da uno o più gruppi alchile inferiore e/o atomo di alogeno) con una ammina della formula generale IV(in cui R , R ed n sono come detto sopra) ad una temperatura tra 150°C e 280°C; oppure (b) cicli zzare un composto della formula generale II(in cui R , R ed n sono come detto sopra) facoltativamente in presenza di un catalizzatore; e se Io si desidera convertire un composto della formula generale I così ottenuto in un sua sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile.
- 2. Procedimento secando la rivendicazione 1(a) che comprende il fatto di effettuare la reazione in un solvente che ha un punto di ebollizione al di sopra di 150°C e preferibilmente in dimetilformammide, dimetilacetammide o solfolano.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1(a) che comprende il fatto di effettuare il procedimento ad una temperatura tra 150°C e 220 “C.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1(b) che comprende il fatto di effettuare la reazione ad una temperatura tra 150°C e 280°C e preferibilmente a 250-220°C.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1(b) o 4 che comprende il fatto di effettuare la reazione in assenza di un solvente.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 1(b) oppure 4 che comprende il fatto di effettuare la reazione in presenza di un solvente.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione (lb) che comprende il fatto di effettuare la reazione in presenza di un catalizzatore.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, che comprende il fatto di effettuare la reazione ad una temperatura tra 25°C e 130°C e preferibilmente a 70-100°C.
- 9. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 7 ed 8 che comprende il fatto di usare ossicloruro fosforoso come solvente e tricloruro fosforoso, tribromuro fosforoso oppure un acido di Lewis come catalizzatore.
- 10. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-9 per la 1 preparazione di un composto della formula generale I, in cui R sta per metilel, R è idrogeno ed n = 3, che comprende il fatto di usare come materiali di partenza 1 2 composti della formula generale il, III e IV, in cui R , R ed n sano come detto nel preambolo di questa rivendicazione.
- 11. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazione 1-9 per la 1 2 preparazione di un composto della formula generale I, in cui R ed R assieme formano un gruppo etilene (-CH -CH -) ed n è uguale a 2, che comprende il fatto di usare come materiale di partenza composti delle formule generali II, III, e IV, in 1 2 cui R , R ed n hanno lo stesso significato come indicato nel preambolo di questa rivendicazione.
- 12. Composti della formula generale I ogni qualvolta preparati mediante un procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-11.
- 13. Procedimento come sostanzialmente descritto in questa relazione con particolare riferimento agli esempi. , 1 2
- 14. Composti secondo la formula generale II /in cui R ed R indipendentemente possono essere uguali o diversi e stanno per idrogeno od alchile inferiore oppure assieme formano un gruppo etilene -(-CH -CH -) o trimetilene (-CH^-CH^-CH -) ed n è il numero intero 2 oppure 3.
- 15. Procedimento per la preparazione di composti della formula generale II ( ,in cu ed n sono come detto nella rivendicazione 14) che comprende il fatto di far reagire un derivato di isotiourea della formula generale III (in cui R sta per alchile inferiore o fenilalchile inferiore, ove l'anello fenilico di quest'ultimo gruppo può essere facoltativamente sostituito da uno o più gruppi alchile inferiore e/o atomi di alogeno) con un'ammina della formula generale IV ( ,in cui R , R , ed n sona come detto sopra) ad una temperatura che non superi i 130°C.
- 16. Procedimento secondo la rivendicazione 15 che comprende il fatto di effettuare la reazione in un alcool oppure un solvente aprotico polare.
- 17. Procedimento secondo la rivendicazione 16 che comprende il fatto di effettuare la reazione in un isopropanolo.
- 18. Procedimento secondo la rivendicazione 16 che comprende il fatto di effettuare la reazione in dimetilformammide.
- 19. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 15-19 che comprende il fatto di effettuare la reazione ad una temperatura tra 25°C e 130°C.
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