FI57751C - Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner med blodtryckssaenkande verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner med blodtryckssaenkande verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI57751C FI57751C FI773168A FI773168A FI57751C FI 57751 C FI57751 C FI 57751C FI 773168 A FI773168 A FI 773168A FI 773168 A FI773168 A FI 773168A FI 57751 C FI57751 C FI 57751C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- piperazin
- amino
- reaction
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 N-monosubstituted piperazines Chemical class 0.000 description 7
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OC CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N quinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=CC2=CC=CC=C21 VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXBGZCEEJYNGE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(C#N)C=C1OC ZHXBGZCEEJYNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBQUSPVORCDCU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC(OC)=C1OC OSBQUSPVORCDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSEQIDSFSBWXRE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC OSEQIDSFSBWXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006898 Intramolecular Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium bromide Chemical compound Br[Al](Br)Br PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DJDBLBBSUAQYAA-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCNCC1 DJDBLBBSUAQYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N trimazosin Chemical compound N1=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C(N)N=C1N1CCN(C(=O)OCC(C)(C)O)CC1 YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
- C03C—CHEMICAL COMPOSITION OF GLASSES, GLAZES OR VITREOUS ENAMELS; SURFACE TREATMENT OF GLASS; SURFACE TREATMENT OF FIBRES OR FILAMENTS MADE FROM GLASS, MINERALS OR SLAGS; JOINING GLASS TO GLASS OR OTHER MATERIALS
- C03C23/00—Other surface treatment of glass not in the form of fibres or filaments
- C03C23/007—Other surface treatment of glass not in the form of fibres or filaments by thermal treatment
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Thermal Sciences (AREA)
- Geochemistry & Mineralogy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
r«1 mi«WU«.UTU*JULKAUU crane-t Wj> m ^UTLÄOONINOSSKHIfT 5/751 ¢(5) Patentti eyonneity 10 10 19G0 «TM Patent meddelat (51) K».m.Va3 c 07 D 239/95, 405/12. 413/12 // C 07 D 403/04 SUOM I —FI N LAN D (21) fttenanuBtolni 773168 (22) Hak«ml*«M~AMeMnfrfac 23.10.77 ' * (23) AJkup*M—Gl(tl,h«t»d*j 23.IO.77 (41) Tullut JulkiMkal — Blhrtt offmcllg 26,0k 79
NtMttl-J.raklMrih.NltU. MNMM-iliMJtMM.
nitanth och reglsterstyrelwi AmMcm uttajd och utUkrlfton puMfeand 30.06.80 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkoul—Beftrt prtoritet (71) Fermion Oy, Helsinki, FI; Box 28, 02101 Espoo 10, Suomi-Finland(FI) _ (72) Heinrich Thaler, Espoo, Suomi-Finland(FI) (5k) Menetelmä verenpainetta alentavien 6,7-dimetoksi- tai 6,7,8-trimetoksi- 4-amino-2-(^-substituoitu-piperatsin-l-yyli)-kinatsoliinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 6,7-dimetoxi- eller 6,7»8-tri-metoxi-U-amino-2-(U-substituerade-piperazin-l-yl)-kinazoliner med blod-tryckssänkande verkan
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä valmistaa kinatsoliinejä, joiden kaava on aa^TO* nh2 missä R1 on vety tai metoksi ja R2 on joko alkenyyli, jossa on 3-5 hiiliatomia, bentsoyyli, furoyyli, tienyylikarbonyyli, syklopentyy-likarbonyyli, alkoksikarbonyyli, jossa on 2-5 hiiliatomia, alkenyy-lioksikarbonyyli, jossa on 4 tai 5 hiiliatomia, (2-hydroksialkoksi)-karbonyyli, jossa on 4 tai 5 hiiliatomia tai ryhmä »‘sYV^-
N-N
57751 missä R3 tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai bent-syyliryhmää. Näillä aineilla on verenpainetta alentava vaikutus.
Kaavassa I esitettyjen aineiden valmistus on tunnettua esim. US-paten-teista 3.511.836 ja 3.669.968 sekä DE-hakemusjulkaisusta 2.457.911 (Chas. Pfizer Inc. N.Y.), NL-hakemusjulkaisusta 7206067 (N.V. Konin-klijke Pharmaceutische Fabrieken v.h. Brocades-Stheeman en Pharmacia) ja US-patentista 4.001.238 (Bristol-Myers Co. N.Y.). Näissä julkaisuissa käytettyjä valmistusmenetelmiä voidaan kuvata seuraavin reak-tiokaavioin: R1 R1 11 sijaoiojf'' * 0-ri^ nh2 Ah2
X = -Cl, -0R, -SR
21 * nh> -ÄYO- X nh2
X = -Cl, -0R, -SR
3) ^3oJorOH * R2x-S:SloiarO-R! nh2 nh2 X = -Cl, -N 3, 0S02-Ar, -0S02CH3 jne.
4) CH30T^i>-NH2 / q2 w CHtOTV^JC^n' \l-R2
c^oJ^OJ-y ->cH3 0isOJsOfJ
NH2
v -C=N· -^h2! 2 -C5N· <nh2‘ -<Sr· "SK
3 57751 P* F* 5) CH30t>S-Cl . NH 5¾Γ J d2 ^ CH3QY>^Y^S-N N-R2 ch3o-LOJ_c=n + ^ ^cH3oisOjOV \_y NH2 missä reaktiossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktioissa 1, 2 ja 3 on kysymys kinatsoliiniderivaattien reaktiosta N-monosubstituoitujen piperatsiinien, ammoniakin tai alkylointi-tai asylointireagenssien kanssa, kun taas reaktioissa 4 ja 5 6-ami-^ noveratronitrii1i tai sen derivaatit tai 6-klooriveratronitrii1i tai sen derivaatit saatetaan reagoimaan 4-substituoidun N-syano-piperatsiinin tai sen johdannaisten kanssa, jotka saadaan liittä-mällä ammoniakkia, alkoholia tai merkaptaania syanoryhmään.
Julkaisussa "Zeitschrift fijr Chemie” 17, ( 1977) p. 223-224 on esitetty menetelmä 4-aminokinatso1iin ien valmistamiseksi molekyy1insisäise1lä Friedel-Crafts-reaktiolla. Tämä menetelmä voidaan esittää seuraa-valla reaktiokaavio1la NH2 cue: — αχ.
H
missä R5 on vetyatomi tai CH3S-ryhmä, siis neutraali ryhmä. Keksintömme mukaisessa menetelmässä todettiin yllättäen, että samantapainen molekyylinsisäinen renkaansulkemisreaktio on mahdollinen, vaikka R5 on piperatsiiniryhmä, siis voimakkaasti emäksinen ryhmä.
Julkaisussa "Zeitschrift fur Chemie" N-aryyli-N'-syano-formamidiinista muodostuu 2-asemassa substituoimaton tai CHaS-ryhmä1lä substituoitu kinatsoliini. Keksinnössämme taas muodostuu täysin erityyppisestä yhdisteestä eli piperatsiini-1-(N-aryyli-N’-syano)-karboksimidiamidista 2-asemassa emäksisellä ryhmällä substituoitu kinatso1iini. Julkaisussa "Zeitschrift för Chemie” esitetyn lähtöaineen ja tuotteen ominaisuudet poikkeavat keksintömme mukaisen lähtöaineen ja tuotteen ominaisuuksista. Tämän vuoksi oli uutta ja yllättävää todeta, että samantapainen renkaansulkemisreaktio kuin julkaisussa "Zeitschrif fur 4 57751
Chemie" esitetty on mahdollinen myös keksintömme mukaiselle yhdisteelle.
Tässä keksinnössä valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä suorittamalla renkaansu1 kerni nen piperatsiini-1-(N-aryyli-N’-syano)-kar-boksimidiamidissa, jonka kaava on cH3°YorS-^ Vr2 ii , CH3o-l^J jm h n—/
N
missä R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tätä renkaansulkemisreaktiota voidaan pitää uutena Hoesch-Houben -Fenoliketonisynteesin (Org. Reactions 5 (1949) 3Θ7) sovellutuksena
RO-iOvor r-csn ro^Os-or _^ RO-^S-OR
HC1 L3J-C-R
V NH · HC1 ö tai β-syano-enamiinien renkaansulkemisreaktion (S. Patai, Chemistry or the Cyanogroup, p. 397...) edelleen kehityksenä ®ro ^(°co nh2 jolloin keksinnön reaktiomekanismi on 5 57751
CmotoXjjH^ katalysaattori^ " Ν ΝΗ ρΐ ^----- katalysaattori aaii°r“c νη2 missä siis metoksiryhmien aktivoima aromaattinen rengas reagoi mole-kyylinsisäisesti syaaniryhmän kanssa muodostaen välivaiheena 4-imi-nokinatsoliinijohdannaisen, joka muuttuu välittömästi halutuksi aromaattiseksi 4-aminokinatsoliinijohdannaiseksi.
Kaavan II mukaista lähtöainetta voidaan valmistaa kuvissa 1-4 esitetyillä tavoilla ja valmistusta on kuvattu suomalaisessa patenttihakemuksessa 773167.
Reaktion suorittamiseksi liuotetaan tai suspendoidaan substituoidut piperatsiini-1-(N-aryyli-N’-syano)- karboksimidiamidit tai niiden suolat, esim. hydrokloridi, sopivaan inertiin orgaaniseen liuotti-meen, kuten diklooribentseeniin, nitrobentseeniin, rikkihiileen, dikloorimetaaniin, dikloorietaaniin, tetrakloorietaaniin, alempi-nitroalkaaniin, petro.lieetteriin, mutta voidaan myös käyttää eetteriä, bentseeniä jne. Reaktioon lisätään myös 0,1-3, edullisimmin 1-1,5, ekvivalenttia sopivaa Friedel-Crafts-katalysaattoria kuten alumiinitrikloridia, alumiinitribromidia, tina-IV-kloridia, sinkkikloridia tai ferri-kloridia. Renkaansulkemisreaktioon soveltuvia katalysaattoreita ja liuottimia on hyvin paljon, vertaa esim. G.A. Olah, Friedel-Crafts-Chemistry, 1973, chapter IV,
Catalysts and Solvents, ja ne soveltuvat hyvin käytettäväksi keksinnön mukaiseen reaktioon.
Reaktiossa käytettävä lämpötila vaihtelee tapaus tapaukselta, yleensä se on 0°-150°C, mutta edullisinta on toimia 0°-50°C lämpötiloissa.
Reaktioaika, rippuu useasta eri tekijästä kuten esim. lämpötilasta,
B
57751 katalysaattorista, lähtöaineen reaktiviteetistä ja liuottimesta.
Tästä johtuen reaktioaika vaihtelee hyvin paljon ollen edullisimmin 2-24 tuntia.
Lisäksi rengas voidaan sulkea esim. polyfosforihapo1la, joka silloin toimii samanaikaisesti sekä katalysaattorina että liuottimena. Reak-tioseosta lämmitetään sopivassa lämpötilassa välillä 50-15Q°C kahdesta 24 tuntiin, jolloin rengas on sulkeutunut.
On huomattava, että kaavan II mukaista lähtöainetta ei välttämättä tarvitse eristää reaktioseoksestaan, vaan mainittu lähtöaine valmistetaan renkaansulkemisreaktioon soveltuvassa liuottimessa, johon tarvittavat reagenssit lisätään ja reaktio voidaan saattaa loppuun yhtäjaksoisesti.
Reaktioseoksen jatkokäsittely voi tapahtua tavalliseen tapaan esim. sekoittamalla reaktioseos ylimäärään kylmää suolahappoa tai kylmään epäorgaaniseen emäkseen, kuten esim. NaOHrn, KDH:n tai ammoniakin vesiliuokseen. Käytettäessä suolahappoa saostuvat kinatso1iinijohdan-naisten hydrokloridit ja ne voidaan erottaa liuoksesta suodattamalla. Emästä käytettäessä taas muodostuu vapaa kinatsoliiniyhdiste. Tämä voidaan muuttaa suolaksi liuottamalla yhdiste veteen liukenemattomaan orgaaniseen liuottimeen kuten esim. kloroformiin, suodattamalla mahdolliset kiinteät katalysaattorien hydrolyysissä syntyvät saostumat pois, konsentroimalla liuos sopivaan tilavuuteen ja johtamalla siihen joko HCl-kaasua tai lisäämällä HCl-pitoista eetteriä tai alkoholia. Kinatsoliinijohdannaiset saostuvat hydroklorideina ja voidaan erottaa suodattamalla.
Tässä esitetty menetelmä on monessa suhteessa edullisempi kuin tähän asti tunnetut.
Valmistuksessa voidaan nimittäin lähtöaineina käyttää halpoja ja helposti saatavissa olevia yhdisteitä 1,2-dimetoksi- ja 1,2,3-tri-metoksibentseeniä, jotka voidaan nitrauksen ja katalyyttisen pelkistyksen avulla muuttaa kvantitatiivisesti tässä keksinnössä käytettäviksi lähtöaineiksi 3,4-dimetoksiani1iiniksi tai 2,3,4-trimetoksi-aniliiniksi, joista voidaan valmistaa haluttua kinatsoliinijohdannaista neljällä - kuudella helpolla reaktiovaiheella, jotka on esitetty 7 57751 kuvissa 2, 3 ja 5 sekä lähemmin selostettu patenttihakemuksessa FI 773167.
Edellä mainituissa, aikaisemmin tunnetuissa kinatsoliinijohdannais-ten valmistusmenetelmissä 1, 2 ja 3 käytetään lähtöaineina 3,4-dimetoksi- tai 3,4,5-trimetoksibentsoehappoa, jotka tosin ovat hinnaltaan vertailukelpoisia tässä käytettyjen lähtöaineiden kanssa, mutta lopputuotteen synteesi käsittää kuitenkin vähintään Θ vaihetta. Tässä esitetty menetelmä yksinkertaistaa synteesiä merkittävästi ja vähentää siten työtä suuresti.
Edellä mainituissa jo tunnetuissa menetelmissä 4 ja 5 lähtöaineena käytetään 3,4-dimetoksibentsonitrii1iä ja 3,4,5-trimetoksibentsonit-— rilliä, jotka ovat huomattavasti kalliimpia kuin tässä keksinnössä käytetyt lähtöaineet. Sitäpaitsi edellä mainituissa tunnetuissa menetelmissä kondensoimiseen käytetyt aineet kuten natriumhydridi ja orgaaniset litiumyhdisteet ovat erittäin reaktiokykyisiä ja teollisessa käytössä on niiden aiheuttaman suuren palo- ja räjähdysvaaran takia ryhdyttvä erityistoimenpiteisiin ja käytettävä erikois-laitteita, kun taas tässä kuvatussa menetelmässä käytetyt katalysaattorit on vain suojattava kosteudelta, mikä on erittäin helppoa ja voidaan saavuttaa ilman erikois laitteita.
Nyt kuvattu menetelmä soveltuu erittäin hyvin teolliseen valmistukseen harvempien työvaiheittensa ja taloudellisuutensa ansiosta. Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksintöä.
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa on 15,3 g 4-(f uro-2-yyli )-A : ta, jossa A = piperat-siini-1-[N-syano-N’-(3,4-dimetoksifenyyli)] -karboksimidiamidi, 200 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tiputtamalla huoneenlämpö-tilassa liuosta, jossa on 13,0 g vedetöntä tina-IV-kloridia 100 mlissa metyleenikloridia. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja keitetään palautuksella 12 tuntia. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan hitaasti 100 ml:aan kylmää 5-N suolahappoa. Sekoitetaan 3 tuntia jäillä jäähdyttäen, minkä jälkeen muodostunut sakka suodatetaan. Saatu 6,7-dimetoksi-4-amino-2- θ 57751 [4-(furo-2-yyli)-piperatsiini-1-yyli]kinatsoliini hydro kloridi puhdistetaan kiteyttämällä se uudelleen vesipitoisesta etanolista.
Saanto: 11,08 g (66,2 % teoreettisesta), sp. 263-267°C.
Esimerkki 2
Toistetaan esimerkki 1 paitsi, että käytetään 4(furo-2-yyli)-A:n asemasta
1) 4-allyyli-A
2) 4-bentsoyyli-A ~
3) 4-(allyylioksikarbonyyli)-A
4) 4-(5-metyylitio-1,3,4-oksadiatsoli-2-karbonyyli)-A jolloin saadaan vastaavasti tuotteet B-O-A1 missä B = 6,7-dimetoksi-4-amino-2-, A1= -piperatsiini-1-yyli] kinatsoliini ja X vastaavasti
1a) 4-allyyli-, saanto 71,3 %, sp. 280°C
2a) 4-bentsoyyli, saanto 60,7 %, sp. 272-274°C
3a) 4-a 1lyy1ioksikarbonyyli-, saanto 62,7 %, sp. 263-265°C
4a) 4-(5-metyylitio-1,3,4-oksadiatsoli-2-karbonyyli)-, saanto
58,4 %, sp. 276-280°C
ja jotka aineet on eristettävissä liuoksesta samoin kuin esimerkissä 1 .
Esimerkki 3
Liuokseen, jossa on 8,7 g 4-(2-hydroksi-2-metyyliprop-1-yylioksi-karbonyyli)-piperatsiini-1-[l\l-syano-N’-(2,3,4-trimetoksifenyyli] -karboksimidiamidia 100 ml:ssa 1,1,2,2-tetrakloorietaania, lisätään 2,8 g vedetöntä sinkkikloridia. Sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja 6 tuntia vesihauteella. Seos jäähdytetään huoneenlämpöiseksi ja lisätään ylimäärä kylmää vesipitoista 9 57751 ammoniakki liuosta. Kloroformilisäyksen (150 ml) jälkeen sekoitetaan 15 minuuttia ja sitten erotetaan orgaaninen faasi. Vesifaasi uutetaan vielä kahdesti CHCljilla. Yhdistetyt kloroformifaasit pestään kertaalleen laimealla ammoniakilla ja sen jälkeen useampia kertoja vedellä. Kloroformi liuos kuivataan MgS0i,:llä, sakka suodatetaan ja liuos konsentroidaan 100 ml:ksi vakuumitislaukse1la. Eetteri-HC1:llä saostetaan 6,7,8-trimetoksi-4-amino-2-[4-(2-hydroksi-2-metyyliprop-1-yy1ioksikarbonyyli)-piperatsiini-1-yyliJ kinatsoliini hydrokloridi-na. Saanto: 6,67 g (71,0 % teoreettisesta), sp. 168-170°C.
Esimerkki 4 30 ml:aan polyfosforihappoa lisätään 7,7 g 4-(furo-2-yyli)-piperat-" siini-1-[N-syano-N’- (3,4-dimetoksifenyyli )] -karboksimidiamidi hyd- rokloridia. Paksuhkoa seosta kuumennetaan typpiatmosfäärissä 130°C:ssa ja pidetään siinä sekoittaen 10 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdytetty seos sekoitetaan kylmään ammoniakin vesiliuokseen. Jatkokäsittely on sama kuin esimerkissä 3. Tuote on 6,7-dimetoksi-4_amino-2-[4-( furo-2-yyli)-piperatsiini-1-yyli] kinatsoliini hydro-kloridia. Saanto: 6,17 g (73,5 %), sp. 265,5-270°C.
Claims (2)
1. Menetelmä verenpainetta alentavien 6,7-dimetoksi- tai 6,7,0-trimetoksi-4-amino-2-(4-substituoitu-piperatsin-1-yyli)-kinatsolii-nien valmistamiseksi, joilla on kaava cH;o3§o)r0'R2 m 2 missä R1 on vety tai metoksi ja R2 on alkenyyli, jossa on 3-5 hiili- ~ atomia, bentsoyyli, furoyyli, tienyylikarbonyyli, syklopentyylikar-bonyyli, alkoksikarbonyyli, jossa on 2-5 hiiliatomia, alkenyylioksi-karbonyyli, jossa on 4 tai 5 hiiliatomia, (2-hydroksialkoksi)-karbonyyli, jossa on 4 tai 5 hiiliatomia tai kaavan 0 s n n r syy- N—N mukainen ryhmä, missä R1 tarkoitaa 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyy-liryhmää tai bentsyyliryhmää ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että piperatsiini-1-(N-aryyli-N’-syano)-karboksimidiamidissa , jonka kaava on R1 γμ n-fx’^vY^N^c'N N-R2 CH3°ioT i \_/ c N jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, suoritetaan renkaan-sulkeminen Friedel-Crafts-katalysaattorin ja liuottimen läsnäollessa, lämpötilassa 0-150°C ja reaktioajan ollessa 2-24 tuntia ja että saatu tuote tai sen suola erotetaan liuoksesta joko hapolla tai emäksellä käsittelemällä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että renkaansulkeminen suoritetaan polyfosforihapolla. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kinatsoliinijohdannainen seostetaan hydrokloridina.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI773168A FI57751C (fi) | 1977-10-25 | 1977-10-25 | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner med blodtryckssaenkande verkan |
| NL7804135A NL7804135A (nl) | 1977-10-25 | 1978-04-18 | Werkwijze ter bereiding van chinazolinen. |
| ZA00785322A ZA785322B (en) | 1977-10-25 | 1978-09-19 | Method for the preparation of quinazolines |
| YU02332/78A YU233278A (en) | 1977-10-25 | 1978-10-03 | Process for obtaining quinazoline |
| JP12996178A JPS55342A (en) | 1977-10-25 | 1978-10-20 | Manufacture of quinazolines |
| PT68691A PT68691A (en) | 1977-10-25 | 1978-10-23 | Process for the preparation of quinazolines |
| ES474467A ES474467A1 (es) | 1977-10-25 | 1978-10-24 | Un procedimiento para la preparacion de quinazolinas. |
| ES478772A ES8304118A2 (es) | 1977-10-25 | 1979-03-20 | Mejoras en el objeto de la patente principal n. 474.467 por un procedimiento para la preparacion de quinazolinas. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI773168 | 1977-10-25 | ||
| FI773168A FI57751C (fi) | 1977-10-25 | 1977-10-25 | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner med blodtryckssaenkande verkan |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773168A7 FI773168A7 (fi) | 1979-04-26 |
| FI57751B FI57751B (fi) | 1980-06-30 |
| FI57751C true FI57751C (fi) | 1980-10-10 |
Family
ID=8511169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773168A FI57751C (fi) | 1977-10-25 | 1977-10-25 | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner med blodtryckssaenkande verkan |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55342A (fi) |
| ES (2) | ES474467A1 (fi) |
| FI (1) | FI57751C (fi) |
| NL (1) | NL7804135A (fi) |
| PT (1) | PT68691A (fi) |
| YU (1) | YU233278A (fi) |
| ZA (1) | ZA785322B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU70890A (en) * | 1989-04-21 | 1992-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for obtaining quinazoline derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4138561A (en) * | 1977-09-30 | 1979-02-06 | Bristol-Myers Company | Cyanocarboxamidines and quinazoline process |
-
1977
- 1977-10-25 FI FI773168A patent/FI57751C/fi not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-04-18 NL NL7804135A patent/NL7804135A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-19 ZA ZA00785322A patent/ZA785322B/xx unknown
- 1978-10-03 YU YU02332/78A patent/YU233278A/xx unknown
- 1978-10-20 JP JP12996178A patent/JPS55342A/ja active Pending
- 1978-10-23 PT PT68691A patent/PT68691A/pt unknown
- 1978-10-24 ES ES474467A patent/ES474467A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-03-20 ES ES478772A patent/ES8304118A2/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU233278A (en) | 1983-01-21 |
| FI773168A7 (fi) | 1979-04-26 |
| ES474467A1 (es) | 1979-04-16 |
| ZA785322B (en) | 1979-09-26 |
| ES478772A0 (es) | 1983-03-01 |
| ES8304118A2 (es) | 1983-03-01 |
| JPS55342A (en) | 1980-01-05 |
| FI57751B (fi) | 1980-06-30 |
| NL7804135A (nl) | 1979-04-27 |
| PT68691A (en) | 1978-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59991B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolin-derivat och deras salter | |
| Koshti et al. | The impact of modular substitution on crystal packing: the tale of two ureas | |
| Linganna et al. | Transformation of 1, 3, 4-oxadiazoles to 1, 3, 4-thiadiazoles using thiourea | |
| ISHIKAWA et al. | Cyclic guanidines. IX. Synthesis of 2-amino-3, 4-dihydroquinazolines as blood platelet aggregation inhibitors | |
| Khalifa | Synthesis and molecular modeling of novel bio-functional moieties derived from 2-cyanoacetamide-3, 4, 5-substituted thiophene as human carcinoma growth inhibitors | |
| FI57751C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner med blodtryckssaenkande verkan | |
| SU1648249A3 (ru) | Способ получени 1-метил-5-нитроимидазолов | |
| Vega et al. | Thiophene isosteres: synthesis and pharmacological study of 3-(azol-1-yl) thieno isothiazole-1, 1-dioxides | |
| CN106967044B (zh) | 制备r-硫辛酸胆碱酯卤化物的方法 | |
| FI71727C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av basiskt substituerade fenylacetonitriler. | |
| Nowak et al. | Synthesis of new pentacyclic diquinothiazines | |
| CN114230526B (zh) | 一种4-3(h）喹唑啉酮及其衍生物的合成方法 | |
| SU922109A1 (ru) | Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2,1- @ /-тиазола | |
| FI70008C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-enyletanolaminderivat | |
| CN108727261A (zh) | 一种硝基取代喹那啶的制备方法 | |
| Rufchahi et al. | 4-Aminocoumarin as a novel coupling scaffold for the synthesis of some new azo dyes, preferring the hydrazone tautomeric structure | |
| US4927970A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| US4659826A (en) | Synthesis of salicylamides with improved yield and purity | |
| US4701527A (en) | Synthesis of salicylamides with improved reaction kinetics and improved effective yields | |
| FI58125C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande vekan | |
| KR790001359B1 (ko) | 계피산아미드 유도체의 제조법 | |
| US4540786A (en) | Preparation of 2-chloro-3-cyano-quinolines | |
| Rasheed et al. | Synthesis of nitrobenzothiazolinethiones and related compounds via intramolecular displacement of nitro groups | |
| Kreutzberger et al. | Aminomethinylation of aromatic amines | |
| AU2021104775A4 (en) | SYNTHESIS OF NOVEL N-5-FLUORO-4-(4-SULFAMOYLPHENYLAMINO) BENZO[d]THIAZOL-2-YL) BENZAMIDE DERIVATIVES AS POTENTIAL ANTI-INFLAMMATORY AGENT |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ORION-YHTYMAE OY FERMION |