FI71727C - Foerfarande foer framstaellning av basiskt substituerade fenylacetonitriler. - Google Patents

Description

1 71727

Menetelmä emäksisesti substituoitujen fenyyliasetonitriilien valmistamiseksi

Keksintö koskee uutta menetelmää emäksisesti 5 substituoitujen fenyyliasetonitriilien valmistamiseksi.

On tunnettua, että emäksisesti substituoiduilla fenyyliasetonitriileillä on sepelvaltimoverisuonia laajentavia ja sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäiseviä ominaisuuksia ja sen vuoksi ne ovat arvokkaita lääkeaineita pyrittäessä 10 hoitamaan erilaisia sepelvaltimosairauksia (DE-patenttijulkaisu 11 54 810, Verapamil).

Emäksisesti substituoitujen fenyyliasetonitriilien valmistamiseksi tunnetaan jo erilaisia menetelmiä (DE-patent-tijulkaisut 11 54 810 ja 11 58 083, DE-hakemusjulkaisu 15 20 59 923, DE-kuulutusjulkaisut 22 63 527 ja 26 31 222 sekä DD-patenttijulkaisu 119 579).

DE-kuulutusjulkaisussa 26 31 222 on kuvattu menetelmä emäksisesti substituoitujen fenyyliasetonitriilien valmistamiseksi, joka menetelmä perustuu siihen, että ensin 20 isopropyylibentsyylisyanidi kondensoidaan -halogeeni- asetaalin kanssa, sitten näin saatu nitriilialdehydiasetaali muutetaan hapon vesiliuoksella nitriilialdehydiksi ja tämä kondensoidaan hydrausolosuhteissa amiinin kanssa.

Nyt on keksitty, että nitriilialdehydi voidaan 25 kondensoida amiinin kanssa myös Leuckart-Wallach'in mukaisesti .

Keksinnön kohteena on menetelmä emäksisesti substituoitujen fenyyliasetonitriilien valmistamiseksi, joiden kaava on 30 4 5

R R

1 i | r R \ /C-CH_CH_-CH0-N-CH0-CH_ ^R°

| 2 2 2 2 2 _/^\ / I

To i CN To I

L 1 o

35 R3 R

717 2 7 jossa 1 2 3 R , R ja R ovat vety- tai halogeeniatomeja tai trifluori- 1 2 metyyli- tai C-^-alkoksiryhmiä, jolloin R ja R voivat yhdessä vastata myös metyleenidioksiryhmää, R4 ja R3 ovat C, 6 7 J-— o 5 alkyyliryhmiä, R ja R ovat C1_6-alkoksiryhmiä tai ne muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän ja R1 on vetyatomi tai C^_g-alkoksiryhmä, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että aldehydin, jonka kaava II on R4

10 ! I

R\ ^C-CH0-CH0-CHO

J° J ä.

R Y

R3 X 2 3 4 15 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida 0,8 - 1,5 ekvivalentin kanssa amiinia, jonka kaava III on R2 I R3 4 20 HN-CH,-CH,\,.^-V .

102 7 T R

R1 30 Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi, pienimolekyyliset alifaattiset alkoholit ja diolit - kuten metanoli, etanoli, n-propanoli, isopropanoli, n-butanoli, iso-butanoli, etyleeni-glykoli, 1,2-propyleeniglykoli, 1,3-propyleeniglykoli -, pienimolekyyliset tyydytetyt dialkyylieetterit, monoalkyyliglykoli-35 eetterit, dialkyyliglykolieetterit tai tyydytetyt sykliset eetterit - kuten dietyylieetteri, metyyli-tertiäärinen-butyylieetteri, dipropyylieetteri, etyleeniglykolimonometyyli- 2 6 7 8 3 25 jossa R , R ja R ja R merkitsevät samaa kuin edellä jolloin läsnä on 0,8 - 1,5 ekvivalenttia muurahaishappoa, 20 -150 °C:ssa.

4

Yhdisteiden II ja III välinen reaktio voidaan suorittaa ilman neutraalia liuotinta tai sellaisen läsnäollessa.

3 71 727 eetteri, etyleeniglykolimonoetyylieetteri, dietyleeniglykoli-dimetyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani -, pienimolekyylisten alifaattisten karboksyylihappojen pienimolekyyliset alifaattiset esterit - kuten esimerkiksi etikka-5 happometyyliesteri, etikkahappoetyyliesteri, etikkahappo-isobutyyliesteri, propionihappoetyyliesteri pieni molekyylisten karboksyylihappojen amidit - kuten esim. asetamidi, N-metyyliasetamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, N,N-dimetyyliformamidi laktaamit - kuten pyrrolidoni, N-10 metyylipyrrolidoni, kaprolaktaami -, halogeenihiilivedyt, erityisesti kloorihiilivedyt - kuten esim. metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaani, 1,1,2,2- tai 1,1,1,2-tetra-kloorietaani, 1,1,1-trikloorietaani, tetrakloorietyleeni, propyylikloridi, amyylikloridi, klooribentseeni, o-, p- ja 15 m-diklooribentseeni, o-, m-, p-klooritolueeni, 1,2,4-tri-klooribentseeni -; aromaattiset hiilivedyt - kuten bentseeni -, alkyloidut aromaattiset hiilivedyt kuten tolueeni, ksyleeni - tai alifaattiset hiilivedyt - kuten heksaani, heptaani, oktaani, dodekaani, sykloheksaani. Reak-20 tio voidaan suorittaa myös mainittujen liuottimien seoksissa. Näistä liuottimista ovat ensisijaisia vesi, alkoholit, joissa on 1 - 6 hiiliatomia - kuten metanoli, sek.-butanoli -, pienimolekyyliset tyydytetyt dialkyylieetterit ja sykliset eetterit - kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, 25 dioksaani -, pienimolekyylisten alifaattisten karboksyyli-happojen pienimolekyyliset alifaattiset esterit, joissa on enintään 8 hiiliatomia - kuten etikkahappoetyyliesteri, etikkahappoisobutyyliesteri -, pienimolekyylisten alifaattisten karboksyylihappojen Ν,Ν-dialkyyliamidit - kuten 30 dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi -, kloorihiilivedyt -kuten metyleenikloridi, kloroformi, erityisesti klooribentseeni, o-, m-, p-klooritolueeni -, aromaattiset, mahdollisesti alkyylisubstituoidut hiilivedyt - kuten erityisesti bentseeni, tolueeni ja ksyleeni - ja alifaattiset hiili-35 vedyt - kuten heksaani, heptaani, oktaani, sykloheksaani -.

Ensisijaisessa suoritusmuodossa aldehydin II annetaan reagoida 0,9 - 1,3, edullisesti 1,0 - 1,1 ekvivalentin kans- 4 71727 sa amiinia III ja 0,9 - 1,3 edullisesti 1,0 - 1,2 ekvivalentin kanssa muurahaishappoa lämpötilojen ollessa välillä 50 ° -120 °C, edullisesti välillä 50 °C - käytettävän liuottimen kiehumislämpötila.

5 Reaktioseosten jatkokäsittely tapahtuu jonkin tavan omaisen menetelmän mukaisesti kuten uuttamalla, kiteyttämällä tislaamalla ja/tai kromatografoimalla.

Menetelmällä saadaan suuria saantoja ja tuotteet saadaan hyvin puhtaina. Katalyyttiseen hydraukseen verrattuna 10 keksinnön mukaisella Leuckart-Wallach-reaktiolla on se etu, että ei tarvita mitään teknisesti kalliita paineastioita ja että reaktion suoritus on oleellisesti yksinkertaisempi.

Ei ollut odotettavissa, että käsiteltäessä aldehydejä II Leuckart-Wallach-reaktion mukaisesti saataisiin tuotteita 15 I. On nimittäin tunnettua, että homoveratryyliamiinista IV ja sen N-monoalkyloiduista johdannaisista ei muodostu Leuckart-Wallach-reaktion olosuhteissa haluttuja alkyloituja amiineja V, vaan muodostuu tetrahydroisokinoliineja VI: 20 CH30"x^/\ M A v CH,0 - CH,

ch3°. \ S

O 7 I ch o A

2 5 A A NHR ----s------< ch3^ ^ HCOOH \ Λ/

IV

AT λ vi

30 CHjO ^ \R

Tämä renkaansulkureaktio tunnetaan nimellä Pictet-Spengler-reaktio /Org. Reactions 6 (1951) 151 - 1907· Se tapahtuu erityisen hyvin elektronirikkaiden aromaattisten ai-35 neiden yhteydessä.

Teoksessa Houben-Weyl XI/1, s. 644 on vaikuttavasti esitetty N-3,4-dimetoksifenyylietyyli-N-3,4-dimetoksi- 5 71727 bentsyyliamiinin VII pelkistysalkyloinnin erilainen kulku katalyyttistä pelkistystä käytettäessä ja pelkistettäessä Leuckart-Wallach-olosuhteissa. Yhdisteen VII reagoidessa yhdistelmää formaldehydi/Raney-Ni/vety käytettäessä muodostuu 5 toivottua metyloitua amiinia VIII, Leuckart-Wallach-olosuhteissa saatiin ainoana tuotteena tetrahydroisokinoliinijohdannaista IX: cV 0v . :0· K'l!> CH3a'\/c„ ·· CH,0 1 3

VIII

CH3V/V/X'i ^'0CH3 / RaNi/H_ JCoj i joX < , _ CH-0 ^ ^OCH^ \ 15 «j J \ VII \ CH2°

HCOOH

“•χοη,jpT“"·

20 J J

IX

Homoveratryyliamiini ja 3,4,5-trimetoksifenyylietyyli-amiini käyttäytyvät Leuckart-Wallach-olosuhteissa analogises-25 ti yhdisteen VII kanssa (Houben-Weyl XI/1, s. 652). R. Baltzly, J. Amer. Chem. Soc. 7J3 (1953) 6038 - 6039, yritti metyloida homoveratryyliamiinia käyttäen hyvin pieniä happokonsentraatioi-ta, jolloin hän annosteli paluujäähdyttäjän alla kiehuvaan homoveratryyliamiinin ja formaldehydin liuokseen muurahais-30 happoa siten, että pH-arvo pysyi lähellä arvoa 7 ja pH putosi vasta reaktion loppuvaiheessa arvoon 5. Näistä varotoimenpiteistä huolimatta Ν,Ν-dimetyylihomoveratryyliamiinin saanto oli ainoastaan 44 %. Lisäksi saatiin 14 % 2-metyyli-6,7-dimetoksitetrahydroisokinoliinia. Tekijä päättelee kokeit-35 tensa perusteella, että fenyylietyyliamiinin ollessa rakenteeltaan syklisoitumiselle edullinen, reaktiota ei voi ohjata siten, että syklisoituminen olisi estettävissä täydellä- 6 71 727 sesti.

Edelleen on tunnettua, että fenyylietyyliamiinit elektronirikkaiden aromaattisten aineiden yhteydessä (esim. homoveratryyliamiini) hapon läsnäollessa eivät muodosta 5 ainoastaan formaldehydin kanssa, vaan myös alifaattisten, aromaattisten ja aralifaattisten aldehydien kanssa hyvin tai erittäin hyvin saannoin vastaavasti substituoituja tetra-hydroisokinoliineja /Organic Reactions 6, (1951) 151 - 1907.

Tämän vuoksi oli odotettavissa, että yleiskaavan II mukaisten 10 aldehydien reagoidessa yleiskaavan III mukaisten amiinien kanssa Leuckart-Wallach-olosuhteissa muodostuu pääasiassa tetrahydroisokinoliineja.

Esimerkki 1

Liuokseen, jossa on 275 g <X-isopropyyli-‘X -( y -15 oksopropyyli)-veratryylisyanidia ja 194 g N-metyyli- homoveratryyliamiinia (MeHVA) 1,6 litrassa tolueenia, lisätään 51 g 90-prosenttista muurahaishappoa ja kiehutetaan paluu jäähdytystä käyttäen tunnin ajan.

Reaktioliuoksen jäähdyttämisen jälkeen vesifaasin pH 20 säädetään rikkihapolla välille 2 - 4 ja uutetaan tolueenilla. Sen jälkeen neutraloidaan NaOH:lla ja uutetaan tolueenilla. Tolueenifaasi pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös muutetaan isopropanolissa hydrokloridiksi. Isopropanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 395 g 25 (88 %) CX-isopropyyli-CX-/JiN-metyyli-N-homoveratryyli) - 7f - aminopropyyli7~3,4-dimetoksifenyyliasetonitriilihydrokloridia, sp. 141 - 143 °C.

Esimerkit 2-12

Taulukon 1 mukaiset esimerkit 2-12 suoritettiin esi-30 merkin 1 mukaisesti.

Taulukko 1

Esimerkki n;o_MeHVA-ekvivalentti_HCOOH-ekvivalentti 2 0,9 0,9 35 3 1,0 1,0 4 1,0 1,1 5 1,0 1,2 7 71727

Esimerkki n: o_MeHVA-ekvi valent ti_HCOOH-ekvivalentti 6 1,0 1,3 7 1,0 1,5 8 1,05 1,05 5 9 1,1 1,1 10 1,1 1,3 11 1,5 1,0 12 1,5 1,5 10 72 - 86 %:n saannoin saatiin samaa tuotetta kuin esimerkissä 1. Esimerkissä 8 tuotetta saatiin puhtaimpana ja parhain saannoin. Esimerkeissä 3 - 5 ja 11 tuotetta saatiin myös puhtaim-pina.

Esimerkit 13 - 17 15 Taulukon 2 mukaiset esimerkit 13 - 17 suoritettiin esimerkin 1 mukaisesti eri reaktiolämpötiloissa.

Taulukko 2

Esimerkki n:o_Lämpötila (°C)_Reaktioaika 20 13 20 - 10 tuntia 14 50 5 tuntia 15 70 2-4 tuntia 16 80 1 tunti 17 100 1 tunti 25 70 - 86 prosenttisin saannoin saatiin samaa tuotetta kuin esimerkissä 1.

Esimerkit 18 - 25

Taulukon 3 mukaiset esimerkit 18 - 25 suoritettiin 30 esimerkin 1 mukaisesti, tolueeni korvattiin kuitenkin toisilla liuottimilla.

Taulukko 3

Esimerkki n:o_Liuotin__ 35 18 metanoli 19 sek.-butanoli 20 sek.-butanoli/i^O 1:4 71727

Esimerkki n;o_Liuotin _ 21 tetrahydrofuraani 22 dioksaani 23 etikkahappoetyyliesteri 5 24 dimetyyliformamidi/t^O 1:4 25 kloroformi

Saatiin 70 - 85-prosenttisia saantoja.

Esimerkki 26 10 305 grammasta CX,-isopropyyli- CA - ( V -oksopropyyli)- 3,4,5-trimetoksibentsyylinitriiliä ja 194 grammasta N-metyyli-homoveratryyliamiinia saatiin 51 grammassa 90-prosenttista muurahaishappoa esimerkin 1 mukaisesti 448 g (86 %) CX-isopropyyli- o<v-/j[N-metyyli-N-homoveratryyli) - Y -15 aminopropyyli/-3,4,5-trimetoksifenyyliasetonitriilihydro-kloridia, jonka sp. oli 145 - 147 °C.

Esimerkki 27 313 grammasta -isopropyyli- θ( - ( χ -oksopropyyli)- 3-trifluorimetyylibentsyylinitriiliä ja 194 grammasta N-20 metyyli-homoveratryyliamiinia saatiin 46 grammassa muurahaishappoa esimerkin 1 mukaisesti, mutta muuttamalla saatu jäännös hydrokloridin sijasta amidosulfonihapon (I^N-SO^H) suolaksi, 470 g (84 %) C\-isopropyyli- (X-Z~(N-metyyli-N-homoveratryyli) - Ίί -aminopropyyli7~3-trifluorimetyylifenyyli-25 asetonitriiliamidosulfonaattia, jonka sp. oli 115 - 117 °C.

Claims (4)

1. 9 71 727 Patenttivaatimus Menetelmä emäksisesti substituoitujen fenyyli- asetonitriilien valmistamiseksi, joiden kaava I on 5 4 5 R R il I 6 r1 .v C-CH0-CH_-CH_-N-CH_-CH- R R ''S | 2 2 2 2 \ X .Coj» (of, · r C
2. 10 K3 R jossa 1 2 3 R , R ja R ovat vety- tai halogeeniatomeja tai trifluori- 1 2 metyyli- tai C^_g-alkoksiryhmiä, jolloin R ja R voivat yh- • 4 5 dessa vastata myös metyleenidioksiryhmää, R ja R ovat C, 6 7 1 o 15 alkyyliryhmiä, R ja R ovat C,_fi-alkoksiryhmiä tai ne muo- J.~“D g dostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän, ja R on vetyatomi tai C^_g-alkoksiryhmä, tunnettu siitä, että aldehydin, jonka kaava II on 20 r4
3. 1 I R. x:-ch_-ch„-cho ToUn 11 r2^Y R3 25 12 3 4 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, anne taan reagoida 0,8 - 1,5 ekvivalentin kanssa amiinia, jonka kaava III on r5
4. 30. R6 HN-CH -CH ^ /v A R8 5 6 7 8 35 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, jol loin läsnä on 0,8 - 1,5 ekvivalenttia muurahaishappoa, 20 -150 °C:ssa.