CS220349B2 - Method of producing basically substituted phenyl acetonitriles - Google Patents

Description

ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (M) POPIS VYNALEZU K PATENTU 220349 (11) (B»> (.2,2) Přihlášeno 09 09 81 (21) (PV 6652-81) (32) (31) (33) Právo přednosti od 11 09 80(P 30 34 221.3) Německá spolková republika (40) Zveřejněno 27 08 82 (51) Int. Cl.s C 07 C 121/68 ORAD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (43) Vydáno 15 11 85 (72)

Autor vynálezu KASTNER GERHARD dr., LUDWIGSHAFEN-MAUDACH, SIEGEL HARDO dr., SPEYER, GEISS KARL-HEINZ dr., BEINDERSHEIM (NSR) (73)

Majitel patentu BASF AKTIENGESELLSCHAFT, LUDWIGSHAFEN (NSR) (54) Způsob výroby bazicky substituovaných fenylacetonitrilů 1 Předložený vynález se týká nového způ-sobu výroby bazicky substituovaných fenyl-acetonitrilů.

Je známo, že bazicky substituované fenyl-acetonitrily mají koronárně vasodilatační aantiarytmické vlastnosti a jsou tudíž cen-nými léčivy k léčení různých koronárníchchorob (srov. německý patentní spis číslo11 54 810, Verapamil).

Pro výrobu bazicky substituovaných fe-nylacetonitrilů jsou již známy různé postu-py (srov. německý patentní spis 11 54 810,německý patentní spis číslo 11 58 038, DOS20 59 923, DAS 22 63 527, DAS 26 31 222, NDRpatentní spis 119 579). 2 V DAS 26 31 222 se popisuje způsob výro-by bazicky substituovaných fenylacetonitri-lů, který spočívá v tom, že se nejdříve kon-denzuje isopropylbenzylkyanid s ω-halogen-acetalem, potom se získaný acetal nitrilal-dehydu převede působením vodné kyselinyna nitrilaldehyd a ten se působením aminupodrobí hydrogenační kondenzaci.

Nyní bylo zjištěno, že nitrilaldehyd jemožno· kondenzovat s aminem také podleLeuckart-Wallacha.

Předmětem tohoto vynálezu je způsob vý-roby bazicky substituovaných fenylaceto-nitrilů obecného vzorce I

v němž fluormethyloivou skupinu nebo alkoxyskupi- ny s 1 až 3 atomy uhlíku, R1, R2 a R3 znamenají atomy vodíku, tri- 220349 220349 4 R4 a R5 znamenají alkylové skupiny s 1 až3 atomy uhlíku, R6 a R7 znamenají alkoxyskuipiny s 1 až 3atomy uhlíku,

který spočívá v tom, že se aldehyd obecné-ho vzorce II

v němž

R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený vý-znam, nechá reagovat s 0,8 až 1,5 ekvivalen-tu aminu obecného vzorce III

v němž R5, R6 a R7 mají shora uvedený význam,v přítomnosti 0,8 až 1,5 ekvivalentu kyseli-ny mravenčí při teplotách 20 až 150 °C.

Reakce sloučenin vzorců II a III se mohouprovádět bez rozpouštědla nebo v přítom-nosti inertního rozpouštědla. Vhodnými roz-pouštědly jsou například voda, nižší alifa-tické alkoholy a dioly, jako methanol, etha-nol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, iso-butanol, ethylenglykol, 1,2-propylenglykol,1,3-propylenglykol, nižší nasycené dialkyl-ethery, monoalkylglykolethery, dialkylgly-kolethery nebo nasycené cyklické ethery,jako diethylether, methylterc.butylether, di-propylether, ethylenglykolmonomethylether,ethylenglykolimonoethylether, diethylengly-koldimethylether, tetrahydrofuran, dioxan,nižší alifatické estery nižších alifatickýchkarboxylových kyselin, jako například me-thylester octové kyseliny, ethylester octovékyseliny, isobutylester octové kyseliny, e-thylester propionové kyseliny, amidy niž-ších alifatických karboxylových kyselin, ja-ko například acetamid, N-methylacetamid,Ν,Ν-dimethylacetamid, N,N-dimethylform-amid, laktamy, jako pyrrolidon, N-methyl- pyrrolidon, kaprolaktam, halogenované uh-lovodíky, zejména chlorované uhlovodíky,jako například methylenchlorid, chloroform,1,2-dichlorethan, 1,1,2,2- nebo 1,1,1,2-itetra-•chloreťhan, 1,1,1-trichlorethan, tetrachlor-ethylen, prcpylchlorid, amylchlorid, ohlor-(benzen, o-, p- a m-dichlorbenzen, o-,m-, p-chlortoluen, 1,2,4-trichlorbenzen, aro-matické uhlovodíky, jako benzen, alkylova-né aromatické uhlovodíky, jako toluen, xy-len nebo alifatické uhlovodíky, jako hexan,heptan, oktan, dodekan, cyklohexan. Reak-ce se mohou provádět také ve směsích u-vedených rozpouštědel. Z uvedených rozpouštědel jsou výhodný-mi rozpouštědly voda, alkoholy s 1 až 6 ato-my uhlíku, jako methanol, sek.-butanol, niž-ší nasycené dialkylethery a cyklické ethery,jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan,nižší alifatické estery nižších alifatickýchkarboxylových kyselin s až 8 atomy uhlíku,jako ethylacetát, isobutylester octové kyse-liny, Ν,Ν-dialkylamidy nižších alifatickýchkarboxylových kyselin, jako dimethylform-amid, dimethylacetamid, chlorované uhlovo-díky, jako methylenchlorid, chloroform, ze-jména chlorbenzen, o-, m-, p-chlortoluen,aromatické, popřípadě alkylsubstituovanéuhlovodíky, jako zejména benzen, toluen axylen a alifatické uhlovodíky, jako hexan,heptan, oktan a cyklohexan. Při výhodném provedení se nechá rea-govat aldehyd vzorce II s 0,9 až 1,3, výhod-ně 1,0 až 1,1 ekvivalentu aminu vzorce III a0,9 až 1,3, výhodně 1,0 až 1,2 ekvivalentumravenčí kyseliny při teplotách mezi 50 a120 °C, výhodně při 50 °C až k teplotě va-ru použitého rozpouštědla pod zpětnýmchladičem.

Zpracování reakčních směsí se provádípodle některé z obvyklých metod, jako ex-trakcí, krystalizací, destilací nebo/a chro-matografií.

Tento postup poskytuje vysoké výtěžky avede k produktům s vysokou čistotou. Opro-ti katalytické hydrogenaci má reakce podleLeuskart-Wallacha podle vynálezu tu výho-du, že nejsou zapotřebí žádné technicky ná-kladné tlakové nádoby a že provádění re-akce je podstatně jednodušší.

Nebylo možno očekávat, že Leuckart-Wal-lachova reakce aldehydů vzorce II bude po-skytovat produkty vzorce I. Je totiž známo,že homoveratrylamin vzorce IV a jeho N--monoalkylované deriváty neskýtají za pod-mínek Leuckart-Wallachovy reakce žádanéalkylované aminy vzorce V, nýbrž tvoří te-hydroisochinoliny vzorce VI: 220349

S 6

(VI)

R

Tato cylklizační reakce je známá jako Pic-ket-9penglerova reakce (Org. Reactions 6,str. 151 až 190 /1951/). Tato reakce probíházvláště u aromátů bohatých na elektrony. V publikaci Houben-Weyl XI/1, str. 644je demonstrován rozdílný průběh reduktiv-ní alkylace N-3,4-dimethoxyfenylethyl-N-3,4--dimethoxybenzylaminu VII při katalytické redukci a při redukci za podmínek Leuckart--Wallachovy reakce. Zatímco při reakcisloučenin vzorce VII se směsí formaldehy-du, Raneyova niklu a vodíku vzniká žádanýmethylovaný amin vzorce VIII, za podmínekLeuckarit-Wallaehovy reakce se jalko jedinýprodukt získá tetrahydroisochinolinový de-rivát vzorce IX:

(IX)

Homoveratrylamin a 3,4,5-trimethoxyfe-nylamin se chovají za podmínek Leuckart--Wallachovy reakce analogicky jako slouče-nina vzorce VII (Houben-Weyl XI/1, str.652). R. Baltzly, J. Amer. Chem. Soc. 75(1953), 6038 — 6039 zkoušel provádět me-tylaci homoveratrylaminu při velmi nízkýchkoncentracích kyseliny tím, že ik roztokuhomoveratrylaminu a formaldehydu vroucí-mu pod zpětným chladičem přidával kyseli-nu mravenčí tak, aby hodnota pH zůstávalablízko hodnoty 7 a teprve na konci reak-ce klesla na hodnotu pH 5. Přes tato opa-tření činil výtěžek Ν,Ν-dimethylhomovera-trylaminu jen 44 %. Kromě toho bylo získá-no 14 % 2-methyl-6,7-dimethoxytetrahydro-isochinolinu. Autor činí ze svých pokusů zá-věr, že za přítomnosti struktury fenylethyl-aminu, která je pro cyklizaci příznivá, nelzereakci řídit tak, aby se cyklizace zcela po-tlačila. Dále je známo, že fenylethylaminy tvořís aromáty bohatými na elektrony (napříklads homoveratrylaminem) v přítomnosti ky-seliny nejen s formaldehydem, nýbrž i s ali-fatickými, aromatickými a aralifatickými al-dehydy v dobrém až ve velmi dobrém vý-těžku příslušně substituované tetrahydro-isochinoliny (Organic Reactions 6, 151 až190 /1951/). Bylo tudíž nutno očekávat, žepři reakci aldehydů obecného vzorce II saminy obecného vzorce III za podmínekLeuckert-Wallacihovy reakce se budou tvo-řit v podstatě tetrahydroisochinoliny. Přikladl

Roztok 275 g a-isopropyl-a-(/-oxopropyl)- weratrylkyamidu a 194 g N-methylhomove- ratrýlaminu (MeHVA) v 1,6 litru toluenu se smísí s přídavkem 51 g 90% kyseliny mra- 220349 -isopropyl-α- [ (N-methyl-N-homoveratryl) - -y-aminopropyl]-3,4-dimethoxyfenylaceto- nitrilhydrochloridu o teplotě tání 141 až 143 °C. Příklady 2 až 12

Analogickým způsobem jako v příkladu 1se postupuje i v příkladech 2 až 12 podleúdajů uvedených v tabulce 1. 7 věnčí a získaná směs se vaří 1 'hodinu podzpětným chladičem.

Po ochlazení reakčního roztoku se vodnáfáze upraví kyselinou sírovou na pH 2 až 4a provede se extrakce toluenem. Potom seprovede neutralizace hydroxidem sodným apoté se provede extrakce toluenem. Tolue-nová fáze se promyje vodou a odpaří se vevakuu. Zbytek se převede v isoprolpanoluna hydrochlorid. Po překrystalování z iso-propanolu se získá 395 g (88 % teorie) a-Tabulka 1 příklad č.

ekvivalent N-methyl- ekvivalent HCOOH homoveratrylaminu 2 3 4 5 6 7 89 10 11 12

Ve výtěžku 72 až 86 % se získá týž pro-dukt jako v příkladu 1. Postupem podlepříkladu 8 se získá produkt s lepší čistotoua s lepším výtěžkem. Příklady 3 až 5 a 11skýtají produkt rovněž v lepší čistotě. 0,9 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,05 1,1 1,1 1,5 1,5 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,5 1,05 1,1 1,3 1,0 1,5 Příklady 13 až 17

Postupuje se analogickým způsobem ja-ko je popsán v příkladu 1, přičemž se pra-cuje při rozdílné reakční teplotě. Příklady13 až 17 jsou shrnuty v následující tabulce 2.

Tabulka 2 příkladě. teplota (^C) reakčnídoba 13 20 š 10 hodin 14 50 5 hodin 15 70 2 až 4 hodiny 16 80 1 hodina 17 100 1 hodina

Tabulka 3 V 70 až 86% výtěžku se získá stejný pro- du,kt jako v příkladu 1. příklad č. rozpouštědlo Příklady 18 až 25 18 methanol 19 sek.-butanol Analogicky jako v příkladu 1 se postu- 20 sek.-butanol/H2 1: 4 puje i v příkladech 18 až 25 podle následu- 21 tetrahydrofuran jící tabulky 3, toluen je však nahrazen ji- 22 dioxan ným rozpouštědlem: 23 ethylacetát 24 dimethylformamid/HzO 1 :4 25 chloroform

Claims (1)

1. 220349 10 Dosahuje se výtěžků 70 až 85 %.Příklad 26 Analogickým postupem jako je popsán vpříkladu 1 se z 305 g a-isopropyl-ia-(y-oxo-propyl)-3,4,5-trimethoxybenzylnitrilu a 194 gN-methylhomoiveiratrylaminu v 51 g 90 °/okyseliny mravenčí získá 448 g (86%) a--isopropyl-α- [ (N-methyl-N-homoveratryl) --y-aminopr opyl ] -3,4,5-trimethoxyf enylace-tonitrilhydrochloridu o teplotě tání 145 až147 °C. Příklad 27 Analogickým způsobem jako je popsán vpříkladu 1 se z 313 gramů a-isopropyl-«-- (y-oxoproipyl)-3-trif luoirmethylbenzylni-trilu a 194 gramů N-methylhomovesratryl-aminu v 46 gramech mravenčí kyselinyzíská 470 gramů (84% teorie) a-isopropyl--Q5- [ (N-metihyl-N-homoveratryl) -y-amino-pr opyl ] -3-trif luormethylf enylacetonitril-amidosulfonátu o teplotě tání 115 až 117 °C. předmSt vynalezu Způsob výroby bazicky substituovaných fenylacetonitrilů obecného vzorce I R* R& I I C- C H - C H - C Η-N - CHj C H

   (!) v němž R1, R2 a R3 znamenají atomy vodíku, tri-fluoinmethylové skupiny nebo alkoxyskupinys 1 až 3 atomy uhlíku, R4 a R5 znamenají alkylové skupiny s 1 až3 atomy uhlíku, R6 a R7 znamenají alkoxyskupiny s 1 až3 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se na aldehyd obec-ného vzorce II v němž R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený vý-znam, působí 0,8 až 1,5 ekvivalentu aminu obec-ného vzorce III

   R (!!!) v němž R5, R6 a R7 mají shora uvedený význam,v přítomnosti 0,8 až 1,5 ekvivalentu mra-venčí kyseliny při teplotě 20 až 150 °C.

   (II)