CZ2019396A3 - Způsob přípravy inhibitorů signalizace androgenních receptorů - Google Patents
Způsob přípravy inhibitorů signalizace androgenních receptorů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2019396A3 CZ2019396A3 CZ2019-396A CZ2019396A CZ2019396A3 CZ 2019396 A3 CZ2019396 A3 CZ 2019396A3 CZ 2019396 A CZ2019396 A CZ 2019396A CZ 2019396 A3 CZ2019396 A3 CZ 2019396A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- xviii
- process according
- carbon atom
- Prior art date
Links
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 title description 3
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 title description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 14
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950007511 apalutamide Drugs 0.000 claims description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004976 cyclobutylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- -1 4 - ((1- (1H-imidazole-1-carbonyl) cyclobutyl) amino) -2-fluoro-N-methylbenzamide Chemical compound 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 101000582767 Homo sapiens Regucalcin Proteins 0.000 description 1
- 102100030262 Regucalcin Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešením je způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde Z je CH nebo N, a Y jsou nezávisle na sobě vybrány z C1-C3 alkylů, nebo oba substituenty Y společně s atomem uhlíku, na němž jsou vázány, tvoří C3-C6 cykloalkylen, ve kterém se sloučenina vzorce XV podrobí cyklizaci s isothiokyanátem vzorce XIII, kde Z je CH nebo N, za tvorby sloučeniny vzorce I.
Description
Anti-androgeny jsou léčiva, která snižují účinek androgenů. Do této skupiny řadíme inhibitory signalizace androgenních receptorů. Zástupci nesteroidních inhibitorů signalizace androgenních receptorů jsou například apalutamid, enzalutamid. Vzhledem k medicínskému využití těchto látek je potřeba nalézt jejich účinný, průmyslově využitelný a ekonomicky nenáročný způsob výroby.
Syntéza enzalutamidu, vzorce la (Schéma I) byla popsána v patentové přihlášce z roku 2006 (WO2006/124118). Klíčovým krokem je závěrečná cyklizace isothiokyanátu vzorce XHIa anitrilu vzorce IX, která však probíhá s velmi nízkým výtěžkem (25 %, dle údajů z WO2006/124118) a za průmyslově nevhodných podmínek (teplota 100 °C a mikrovlnné záření).
- 1 CZ 2019 - 396 A3
Schéma I
Proces firmy Medivation Prostate Therapeutics, Inc. (WO2011/106570) zlepšuje závěrečnou cyklizaci tím, že pro cyklizaci využívá methylesteru vzorce X, který se připravuje z výchozí kyseliny vzorce XI (Schéma II).
Schéma II
V patentové přihlášce WO2011/106570 je uvedeno, že zbytkové báze (například anorganické ionty) negativně ovlivňují cyklizační reakci a vedou k řadě vedlejších reakcí. Reakce probíhá za zvýšené teploty zahříváním ve směsi DMSO a isopropylacetátu. Získaný produkt byl navíc získán až po několikastupňovém promývání, extrakci a odpaření rozpouštědel při teplotě 0 °C. V přihlášce však není uvedeno, jaké konkrétní vedlejší reakce při cyklizaci probíhají. Tento zlepšený postup poskytuje sice dobrý výtěžek, avšak potřebuje alespoň 100% nadbytek isothiokyanátu vzorce XHIa, který reaguje s methanolem, jenž se uvolňuje při cyklizační reakci. Z ekonomického hlediska tak není tento postup efektivní.
Pro apalutamid vzorce Ib, je v přihlášce (WO2007/126765) popsána cyklizace nitrilu vzorce XII a isothiokyanátu vzorce XHIb. Cyklizace probíhá s nízkým výtěžkem (35 %, dle údajů z WO2007/126765), za průmyslově nevhodných podmínek (mikrovlnné záření) a produkt se navíc čistí chromatografií (Schéma III).
O
J Λ H + VI
HN’ F + nc'\3
XH Xlilb
OMF, MW, 35-87 %
Schéma III
V patentové přihlášce WO2018/136001 je popsána syntéza z methylesteru vzorce XIV a isothiokyanátu vzorce XHIb (Schéma IV) s výtěžkem okolo 50 %, při použití více než dvou ekvivalentů látky vzorce XHIb, vztaženo na methylester vzorce XIV. Výsledný produkt se navíc opět čistí chromatografií. Při reakci stejně jako v případě výše zmíněného enzalutamidu dochází k uvolnění methanolu, který reaguje s isothiokyanátem a spotřebuje minimálně jeden ekvivalent této látky.
-2 CZ 2019 - 396 A3
O .3-3 x fV d' NC.JL M®CN
HN^^F + L 1 ,0 4 FsC''^ 'NCS 50% ' Y \Y ó XIV XNIb
NC_ f3c
lb
Schéma IV
Úkolem tohoto vynálezu je tedy nalézt účinný, průmyslově využitelný a ekonomicky méně náročný způsob výroby sloučenin vzorce I.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I,
NC. .Z. „ ,<.x ,-CONHMe k ϊ ϊ Γ i[
F3C 'Ν ' N ' F
......C ď YY (I) kde Z je CH nebo N, a
Y jsou nezávisle na sobě vybrány z C1-C3 alkylů, nebo oba substituenty Y společně s atomem uhlíku, na němž jsou vázány, tvoří C3-C6 cykloalkylen, při němž se sloučenina vzorce XV,
CF3
O
(XV) kde Y je substituent definovaný výše, podrobí cyklizaci s isothiokyanátem vzorce XIII
-3 CZ 2019 - 396 A3
NC„ ,Z
F3C’
NCS (XIII) kde Z je CH nebo N, za tvorby sloučeniny vzorce I.
V rámci předkládaného vynálezu byl zjištěn překvapivý efekt odstupujícího 1,1,1,3,3,3hexafluoro-2-propanolu, který překvapivě nereaguje s isothiokyanátem vzorce XIII. Tudíž je možné ušetřit až jeden ekvivalent isothiokyanátu vzorce XIII.
Ve výhodném provedení jsou oba Y methyly, nebo oba Y spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cyklobutylen.
Obzvláště výhodně je substituentem Z skupina CH a oba substituenty Y jsou methyly; pak je sloučeninou vzorce I enzalutamid. V jiném obzvláště výhodném provedení je Z atom dusíku a oba Y spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cyklobutylen; pak je sloučeninou vzorce I apalutamid.
Cyklizace podle vynálezu může probíhat při teplotách od 70 °C do 90 °C, ve výhodném provedení při 85 °C. Mezi vhodná rozpouštědla pro cyklizaci patří zejména dimethylsulfoxid a isopropylacetát nebo jejich směs. Ve výhodném provedení je rozpouštědlem směs dimethylsulfoxidu a isopropylacetátu, s výhodou ve vzájemném poměru 2:10 až 1:20, nejvýhodněji 1:10.
Předmětem předkládaného vynálezu je dále sloučenina vzorce XV, kde Yje definováno pro obecný vzorec I. Sloučenina vzorce XV je intermediátem postupu přípravy sloučeniny vzorce I.
í 0 Ý cf3 o (xv)
Tento intermediát vzorce XV se s výhodou připraví reakcí sloučeniny vzorce XVIII
-4 CZ 2019 - 396 A3
O
(XVIII) s 1,1,1,3,3,3-hexafluorpropan-2-olem za katalýzy. Tuto reakci lze s výhodou provádět v acetonitrilu. Reakce probíhá již za laboratorní teploty.
Dále je předmětem předkládaného vynálezu sloučenina vzorce XVIII, kde Y je definováno pro obecný vzorec I. Sloučenina vzorce XVIII je intermediátem výhodného postupu přípravy sloučeniny vzorce I.
(XVIII)
Tento intermediát vzorce XVIII se s výhodou připraví reakcí sloučeniny vzorce XVII
(XVII) s karbonyldiimidazolem. Tuto reakci lze s výhodou provádět v acetonitrilu. Reakce probíhá již za laboratorní teploty.
V jednom výhodném provedení lze reakci sloučeniny XVII s karbonyldiimidazolem za tvorby intermediátu XVIII, anáslednou reakci intermediátu XVIII s l,l,l,3,3,3-hexafluorpropan-2-olem za tvorby intermediátu XV provádět bez izolace intermediátu XVIII. Ani při tomto postupu se nesníží čistota a výtěžek sloučeniny I.
Vynález je dále blíže objasněn v následujících příkladech provedení.
- 5 CZ 2019 - 396 A3
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1: Příprava 4-((l-(lH-imidazol-l-karbonyl)cyklobutyl)amino)-2-fluor-Nmethylbenzamidu (XVIIIb)
K 1 g výchozí látky vzorce XVIIb v acetonitrilu (10 ml) se přidá karbonyldiimidazol (0,6 g) a směs se míchá 2 h při laboratorní teplotě (25 °C), po odsátí se získala bílá krystalická látka vzorce XVIIIb (0,9 g; 75,6%).
HPLC: 99,58 %
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-í/6): 8.42 (1H, s, ArH), 7.74 (1H, s, N77), 7.69 (1H, overlap, ArH), 7.69 (1H, overlap, N77), 7.44 (1H, t, J= 8.7 Hz, ArH), 7.01 (1H, s, ArH), 6.29 (1H, dd, J= 8.7, 1.8 Hz, ArH), 6.06 (1H, dd, J= 13.7, 1.8 Hz, ArH), 2.86 (2H, m, CH2), 2.70 (3H, d, J= 4.7 Hz, CH3), 2.39 (2H, m, CH2), 2.08 (1H, m, CH2), 1.91 (1H, m, CH2).
13CNMR(125 MHz, DMSO-Je): 171.59, 163.73, 160.86, 148.95, 137.20, 131.88, 129.90, 117.08, 111.41, 108.45, 98.14, 60.85, 30.26, 26.28, 14.64.
Příklad 2:
Příprava (methylkarbamoyl)fenyl)amino)cyklobutan-1 -karboxylátu (XVb)
1,1,1,3,3,3 -hexafluoropropan-2-yl-1 -((3 -fluor-
XVIIIb
(CFjJjCHOH. DMAP |l 4 H * Η M’ F
F3cvA./h
V-·1 čf3 o
XVb
K výchozí látce vzorce XVIIIb (0,6 g) v acetonitrilu (10 ml) se přidal hexafluorisopropanol (1,5 g) a 0,05 g Ν,Ν-dimethylaminopyridinu, po 24 h míchání při 25 °C se směs naředila ethylacetátem (20 ml), promyla vodou, 10 % citrónovou kyselinou, solankou a po odpaření a krystalizaci z ethylacetátu se získalo 1,5 g produktu vzorce XVb (89,7 %). HPLC: 99,4 %
Ή-NMR (500 MHz, CDCh): 7.93 (1H, t, J= 8.9 Hz, ArH), 6.58 (1H, d, J= 8.9 Hz, NH), 6.30 (1H, dd, J= 8.8, 2.2 Hz, ArH), 6.04 (1H, dd, J= 14.5, 2.2 Hz, ArH), 5.71 (1H, m, CH), 4.74 (1H, s (br), NH), 2.98 (3H, d, J= 4.3 Hz, CH3), 2.79 (2H, m, CH2), 2.35 (2H, m, CH2), 2.18 (2H, m, CH2).
13C NMR (125 MHz, CDCI3): 171.69, 164.56, 162.53, 149.81, 133.88, 120.63, 111.39, 110.31, 99.81, 67.57, 60.30, 31.93,27.11, 15.62.
-6CZ 2019 - 396 A3
Příklad 3:
1,1,1,3,3,3 -hexafluorpropan-2-yl-2-((3 -fluorPříprava
4-(methylkarbamoyl)fenyl)amino)-2-methylpropanoátu (XVa)
XVlía (a) CDí, (b) (CFs^CHOH o
/ '“l-i y j h HN ' F
FaCU f íf i cf3 o
XVa
K výchozí látce XVIIa (Ig) v acetonitrilu (10 ml) se přidal karbonyldiimidazol (0,63 g) a směs se míchala 2 h, poté se přidal hexafluorisopropanol (2,2 g) a 0,05 g Ν,Ν-dimethylaminopyridinu, po 24 h míchání při 25°C se směs naředila ethylacetátem (20 ml), promyla vodou, 10 % citrónovou kyselinou, solankou a po odpaření a krystalizaci z ethylacetátu se získalo 1,4 g produktu vzorce XVa (88,6 %). HPLC: 99,4 %
Ή-NMR (500 MHz, CDC13): 7.92 (1H, t, J= 8.8 Hz, ArH). 6.58 (1H, d, J= 92 Hz, NH), 63Ί (1H, dd, J= 8.8, 2.2 Hz, ArH). 6.14 (1H, dd, J= 14.8, 2.2 Hz, ArH). 5.74 (1H, m, CH), 4.54 (1H, s (br), N77), 2.98 (3H, d, J= 4.5 Hz, CH3), 1.67 (6H, s, CH3).
13C NMR (125 MHz, CDC13): 172.86, 164.56, 162.43, 149.58, 133.64, 120.70, 111.14, 111.03, 100.52, 67.68, 57.94, 27.10, 26.43.
Příklad 4: Syntéza enzalutamidu (la)
Ester (XVa, 0,5 g) se smíchá s isothiokynátem (XHIa, 0,4 g) ve směsi isopropylacetát (5 ml) a dimethylsulfoxid (0,5 ml), směs se zahřívá při 85 °C po dobu 16 hodin, po odpaření a krystalizaci z isopropanolu se získá enzaluatamid vzorce la (0,5 g, 86 %).
b.t. 197-199 °C.
HPLC čistota: 99.76 %, 1HNMR(CDC13): I (ppm): 1.64 (s, 6H), 3.10 (t, 3H), 6.75 (b, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.30 (t, 1H)
Příklad 5: Syntéza apalutamidu (Ib)
CZ 2019 - 396 A3
Ester (XVb, 0,5 g) se smíchá s isothiokyanátem (XHIb 0,36 g) ve směsi ispopropylacetát (5 ml) a dimethylsulfoxid (0,5 ml), směs se zahřívá při 85 °C po dobu 16 hodin, po odpaření a krystalizaci z isopropanolu se získá apalutamid vzorce Ib (0,46 g, 86 %).
b.t. 180°C.
Seznam analytických metod
Ή NMR spektra byla změřena na spektrometru Bruker Avance 500 s měřící frekvencí 500,131 MHz. 13C NMR spektra byla změřena na spektrometru Bruker Avance 500 s měřící frekvencí 125 MHz. Spektra byla měřena pro roztoky v DMSO-D6, CDCE chemické posuny byly vztaženy na vnitřní standard TMS 5 = 0 ppm.
HPLC chromatogramy byly měřeny na přístroji HP 1100. K analýzám byla užita kolona Ascentis Express 100 mm x 4,6 mm I. D.; 2,7 pm. Jako mobilní fáze byla použita směs acetonitrilu (70 %) a fosfátového pufru (1,2 g NaH2PO4na 1 1 vody, pH upraveno kyselinou fosforečnou na 3) Měření byla provedena v gradientovém modu s průtokem mobilní fáze 1 ml/min při 25°C na koloně.
Body tání měřeny na přístroji Stuart SMP30.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučenin vzorce I,NC . ..Z γ>·FaC'^·' x ,CONHMe ii t r l XN' V 'F(I) kde Z je CH nebo N, aY jsou nezávisle na sobě vybrány z C1-C3 alkylů, nebo oba substituenty Y společně s atomem uhlíku, na němž jsou vázány, tvoří C3-C6 cykloalkylen, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce XV,O .x Λ ...'‘'A' N || J HHN'' ''Á-' F f3c. „,o. ,·-y1 H y cf3 o (XV) kde Y je substituent definovaný výše, podrobí cyklizaci s isothiokyanátem vzorce XIIINC^Z^F3CXNCS (Xin) kde Z je CH nebo N, za tvorby sloučeniny vzorce I.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že cyklizace probíhá při teplotě v rozmezí 70 až 90 °C, s výhodou 80 až 85 °C.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že cyklizace probíhá v rozpouštědle vybraném ze skupiny dimethylsulfoxid, isopropylacetát a/nebo jejich směsi, s výhodou je rozpouštědlem směs dimethylsulfoxidu a isopropylacetátu ve vzájemném poměru v rozmezí 2:10 až 1:20.
- 4. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jsou oba Y methyly, nebo oba Y spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cyklobutylen.-9CZ 2019 - 396 A3
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je vybrána z enzalutamidu vzorce la o9 v V. í i /x ,-zs N NH FsC Λ—Α— FÓ (la), a apalutamidu vzorce Ib(Ib).
- 6. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce XV se připraví reakcí sloučeniny vzorce XVIII(XVIII) s l,l,l,3,3,3-hexafluorpropan-2-olem, za katalýzy.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce XVIII se připraví reakcí sloučeniny vzorce XVII(XVII)- 10CZ 2019 - 396 A3 s karbonyldiimidazolem.
- 8. Sloučenina vzorce XV,OH A ΗΗΝ'FF3C.x ,0, 4'-'Υ r ι γ cf3 ο (XV) kde Υ jsou nezávisle na sobě vybrány z C1-C3 alkylů, nebo oba substituenty Y společně s atomem uhlíku, na němž jsou vázány, tvoří C3-C6 cykloalkylen,
- 9. Sloučenina vzorce XVIII,(XVIII) kde Y jsou nezávisle na sobě vybrány z C1-C3 alkylů, nebo oba substituenty Y společně s atomem uhlíku, na němž jsou vázány, tvoří C3-C6 cykloalkylen,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019-396A CZ2019396A3 (cs) | 2019-06-20 | 2019-06-20 | Způsob přípravy inhibitorů signalizace androgenních receptorů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019-396A CZ2019396A3 (cs) | 2019-06-20 | 2019-06-20 | Způsob přípravy inhibitorů signalizace androgenních receptorů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2019396A3 true CZ2019396A3 (cs) | 2020-12-30 |
Family
ID=74566299
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2019-396A CZ2019396A3 (cs) | 2019-06-20 | 2019-06-20 | Způsob přípravy inhibitorů signalizace androgenních receptorů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2019396A3 (cs) |
-
2019
- 2019-06-20 CZ CZ2019-396A patent/CZ2019396A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2021522236A (ja) | ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体分割による（４ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミドを調製する方法 | |
| JP2013067625A (ja) | ４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造方法 | |
| Castro et al. | Non-ATP competitive glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β) inhibitors: study of structural requirements for thiadiazolidinone derivatives | |
| SK286143B6 (sk) | Spôsob prípravy mesylátov piperazínových derivátov a zlúčeniny týmto spôsobom pripravené | |
| HU228517B1 (hu) | Eljárás izokarbamidok elõállítására | |
| KR101313842B1 (ko) | 에스-암로디핀 베실레이트 및 그 수화물의 제조방법 | |
| WO2022206742A1 (zh) | 一种一步法合成乙内酰硫脲衍生物的方法 | |
| CZ2019396A3 (cs) | Způsob přípravy inhibitorů signalizace androgenních receptorů | |
| FI71738B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-tien(3,2-c)pyridin-2-onderivat | |
| Khodaee et al. | Efficient Synthesis of 5, 5-Disubstituted Bis-hydantoins/spirohydantoins and a Tetrakis-analogue: A Drug-like Multi-cyclic Scaffold | |
| JPH04225939A (ja) | 芳香族アミンの製造方法 | |
| EP3604288B1 (en) | Regioselective one-step process for synthesizing 2-hydroxyquinoxaline | |
| EA010851B1 (ru) | Способ получения пиразолов | |
| AU2004203941B2 (en) | Process for preparing substituted imidazole derivatives and intermediates used in the process | |
| JPS5836022B2 (ja) | スチリルセンリヨウノ セイゾウホウホウ | |
| KR100586671B1 (ko) | 5-치환 옥사졸 화합물 및 5-치환 이미다졸 화합물의제조방법 | |
| JP2004511548A (ja) | Ｎ−置換された２−スルファニルイミダゾールの調製方法 | |
| JPS6178760A (ja) | α，β‐ジアミノアクリルニトリルの製法 | |
| RU2591193C1 (ru) | Способ получения имидов метилового эфира малеопимаровой кислоты | |
| Solovyev et al. | Synthesis and oxidative aromatization of 5-acetyl-2-cyanoimino-6-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine with manganese dioxide | |
| KR20200092945A (ko) | 레날리도마이드의 결정형 | |
| PL238784B1 (pl) | 6-(tert-butylo)-3-dodecylo-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,3]oksazyna i sposób otrzymywania 6-(tert-butylo)-3-dodecylo-3,4-dihydro- 2H-benzo[e][1,3]oksazyny | |
| SU437294A1 (ru) | Способ получени производных 2-амино-дигидро-бензодиазепинона | |
| JP6700292B2 (ja) | ピペリジン−４−カルボチオアミド塩酸塩を調製する方法 | |
| EP3486235A1 (en) | Synthetic method for 1,2,4-triazole-3-thione compound and intermediate thereof |