EA010851B1

EA010851B1 - Способ получения пиразолов

Info

Publication number: EA010851B1
Application number: EA200700767A
Authority: EA
Inventors: Харальд Вальтер; Камилла Корси; Йозеф Эренфройнд; Клеменс Ламберт; Ханс Тоблер
Original assignee: Зингента Партисипейшнс Аг
Priority date: 2004-10-21
Filing date: 2005-10-19
Publication date: 2008-12-30
Also published as: JP4971170B2; MX2007004638A; BRPI0516994B1; EA200700767A1; CA2582141C; TWI357898B; TW200619201A; EP1805145A1; US20090069572A1; AU2005298922A1; UA93860C2; EP1805145B1; IL182421A0; US7678924B2; CN101044119B; BRPI0516994A; IL182421A; WO2006045504A1; AU2005298922B2; ZA200702516B

Abstract

В изобретении описан способ получения соединений формулы Iв которой Rобозначает С-Сгалогеналкил; Rобозначает C-Cалкил и Rобозначает метил или этил, по реакции соединений формулы IIв которой заместители являются такими, как определено для формулы I, с соединениями формулы IIIв которой Rявляется таким, как определено для формулы I, и n равно 0 или 1.

Description

Настоящее изобретение относится к способу региоселективного Ν-алкилирования замещенных пиразолов и к применению триалкилфосфатов или триалкилфосфонатов для региоселективного Νалкилирования замещенных пиразолов.

Ν-Алкилированные замещенные пиразолы, например этиловый эфир 3-дифторметил-1-метил-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты, являются ценными промежуточными продуктами для получения фунгицидов, как это описано, например, в \УО 03/074491.

Согласно XVО 95/25099 Ν-алкилированные замещенные пиразолы можно получить по реакции соответствующих замещенных пиразолов с алкилгалогенидами в щелочной среде. Однако применение алкилгалогенидов для Ν-алкилирования замещенных пиразолов является затруднительным вследствие их токсичности. Кроме того, эти соединения являются дорогостоящими и в дополнение к этому характеризуются лишь низкой региоселективностью по отношению к двум атомам азота пиразольного кольца. По этим причинам такой способ является совершенно неприменимым для крупномасштабного производства Ν-алкилированных замещенных пиразолов.

Согласно ДР-2000-044541 Ν-алкилированные замещенные пиразолы можно получить по реакции соответствующих замещенных пиразолов с диалкиловыми эфирами карбоновой кислоты с прибавлением основания. Применение диалкиловых эфиров карбоновой кислоты нежелательно, поскольку эти соединения обладают низкой реакционной способностью и поэтому обычно необходимо повысить реакционную способность замещенных пиразолов путем прибавления основания. Кроме того, региоселективность такого Ν-алкилирования обычно зависит от химической природы заместителей пиразольного кольца, так что Ν-алкилирование с использованием диалкиловых эфиров карбоновой кислоты в некоторых случаях характеризуется неудовлетворительной региоселективностью.

Поэтому задачей настоящего изобретения является разработка нового способа получения Νалкилированных замещенных пиразолов, в котором исключены недостатки известных способов, отмеченные выше, и который дает возможность получать эти соединения с высокими выходами и при хорошем качестве и экономически эффективным и простым в осуществлении путем.

В соответствии с этим настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I

в которой Р| обозначает С1-С₄галогеналкил; К₂ обозначает С1-С₆алкил и К₃ обозначает метил или этил,

в которой заместители являются такими, как определено для формулы I, с соединением формулы III *з°\ _ ^кз° ⁰ (III),

К₃(О)п в которой К₃ является таким, как определено для формулы I, и η равно 0 или 1.

Алкильные группы в приведенных выше определениях заместителей могут обладать линейной или разветвленной цепью и представляют собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторбутил, изобутил или трет-бутил, предпочтительно метил или этил. Галогеном обычно является фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор. С1-С₄Галогеналкильные группы образованы из указанных С₁-С₄алкильных групп и предпочтительно обозначают дифторметил или трифторметил.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, предпочтительно пригоден для получения соединений формулы I, в которой

Κι обозначает дифторметил или трифторметил;

К₂ обозначает метил или этил и/или

К₃ обозначает метил.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, является особенно подходящим для получения соединений формулы I, в которой Κι обозначает дифторметил.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, является особенно подходящим для получения

- 1 010851 соединений формулы I, в которой Κι обозначает дифторметил; К₂ обозначает этил и К₃ обозначает метил.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, также является особенно подходящим для получения соединений формулы I, в которой Κ! обозначает трифторметил; К₂ обозначает этил и К₃ обозначает метил.

В предпочтительных способах соединения формулы II вводят в реакцию с соединениями формулы III, в которой η равно 1.

В особенно предпочтительных способах соединений формулы II вводят в реакцию с соединениями формулы III, в которой η равно 1 и К₃ обозначает метил.

Реакцию, предлагаемую в настоящем изобретении, предпочтительно проводить в температурном диапазоне от 100 до 200°С, предпочтительно от 150 до 200°С.

Реакцию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно проводить в безводном инертном растворителе. Подходящими растворителями являются, например, ксилол, мезитилен, трет-бутилбензол, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, декалин, дибутиловый эфир, дипентиловый эфир, дифениловый эфир и анизол. Реакцию, предлагаемую в настоящем изобретении, предпочтительно проводить без растворителя.

В реакциях, предлагаемых в настоящем изобретении, соединения формулы III используют в эквимолярных количествах или в избытке по отношению к соединениям формулы II, предпочтительно в избытке до 30-кратного, более предпочтительно в избытке до 10-кратного, еще более предпочтительно в избытке от 2-кратного до 8-кратного.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, является особенно подходящим для получения соединений формулы I, в которой Κ₁ обозначает дифторметил, К₂ обозначает этил и К₃ обозначает метил, по реакции соединения формулы II, в которой Κ₁ обозначает дифторметил и К₂ обозначает этил, с соединением формулы III, в которой К₃ обозначает метил и η равно 1, в температурном диапазоне от 150 до 200°С, без растворителя, соединения формулы III используют в избытке от 2-кратного до 8-кратного по отношению к соединению формулы II.

Соединения формулы II являются известными или их можно получить по методикам, аналогичным известным из литературы. Например, такие соединения можно получить из эфиров 3-оксокарбоновой кислоты, на которых они основаны, с помощью двустадийного синтеза по реакции с триметилортоформиатом с последующей реакцией с гидразином. Такие реакции описаны, например, в 1Р-2000-044541. Другой путь синтеза для получения соединений формулы II описан в ДР-2001-322983, в которой, например, этиловый эфир 3-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получают, исходя из этилового эфира 3-хлор-4,4,4-трифтор-2-формил-2-бутеновой кислоты по реакции с гидразином.

Соединения формулы III известны как алкилирующие реагенты и имеются в продаже. Например, Νалкилирование незамещенных азотсодержащих гетероциклов описано в публикации 1оита1 οί 111е С11С1шса1 Бос1с1у. Регкш Тгапзасйопз 1, 21, 2506-2508 (1973) и в Ви11ейп οί 111е Скеш1са1 δοοίοΐν οί 1арап. 50, 1510-1512 (1977). Не имеется указаний на алкилирующие реагенты, проявляющие региоселективность при Ν-алкилировании пиразолов.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы III для региоселективного алкилирования соединений формулы II.

Настоящее изобретение также относится к способу региоселективного алкилирования соединений формулы II, в котором соединение формулы III применяется в качестве алкилирующего реагента.

Настоящее изобретение иллюстрируется с помощью приведенных ниже примеров.

Пример Р1. Получение этилового эфира 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.

Смесь 5,7 г этилового эфира 3-дифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (30 ммоль) и 25 мл триметилфосфата (214 ммоль) перемешивают при температуре, равной 180°С, в течение 18 ч. Затем прибавляют 250 мл смеси воды со льдом. Полученный продукт реакции фильтруют, промывают водой и растворяют в 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают с помощью 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия и концентрируют выпариванием. Получают 3,9 г (64% от теоретического значения) этилового эфира 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде кристаллов (температура плавления 59-60°С).

Пример Р2. Получение этилового эфира 3-трифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.

Смесь 4,16 г этилового эфира 3-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (20 ммоль) и 10 мл триметилфосфата (86,4 ммоль) перемешивают при температуре, равной 180°С, в течение 16 ч. Затем прибавляют 200 мл смеси воды со льдом. Полученный продукт реакции фильтруют, промывают водой и растворяют в 50 мл этилацетата. Органическую фазу дважды промывают порциями по 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия и концентрируют выпариванием. Получают 4,0 г (90% от теоретического значения) этилового эфира 3-трифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты в виде кристаллов (температура плавления 55-57°С).

Пример Р3. Получение этилового эфира 3-трифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.

Смесь 2,08 г этилового эфира 3-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (10 ммоль) и 2,3 мл триметилфосфата (20 ммоль) перемешивают при температуре, равной 180°С, в течение 16 ч. Затем прибавляют 200 мл смеси воды со льдом. Полученный продукт реакции фильтруют, промывают водой и растворяют в 50 мл этилацетата. Органическую фазу дважды промывают порциями по 50 мл насыщенно

- 2 010851 го раствора хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия и концентрируют выпариванием. Получают 1,9 г (86% от теоретического значения) этилового эфира 3-трифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты в виде кристаллов (температура плавления 55-57°С).

В соответствии с приведенными выше примерами можно получить следующие соединения формулы I: Таблица 1

Соединения формулы I

Соединение №	Κι	Κϊ	Кз
А1	ср₂н	СН₂СН₃	СНз
А2	СР₂Н	сн₃	СНз
АЗ	сг₂н	СНз	СН₂СНз
А4	СР₂Н	СН₂СН₃	СН₂СН₃
А5	ср₃	СН₂СН₃	СНз
А6	СР₃	СНз	СНз
А7	СР₃	сн₃	СН₂СН₃
А8	СР₃	СН₂СН₃	СН₂СН₃

В контексте настоящего изобретения замещенные пиразолы можно алкилировать регулируемым образом с высоким выходом, с высокой степенью региоселективности и при низких затратах.

Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что замещенные пиразолы можно алкилировать без прибавления оснований.

Исходные вещества для способа, предлагаемого в настоящем изобретении, отличаются доступностью и легкостью в обращении, а также являются недорогостоящими.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения способ осуществляют без растворителя, такой вариант осуществления является особенно экономичным вариантом способа, предлагаемого в настоящем изобретении.

Claims

1. Способ получения соединения формулы I в которой К.1 обозначает С1-С₄галогеналкил; К₂ обозначает С1-С₆алкил и К₃ обозначает метил или этил, в котором соединение формулы II в которой Κι и К₂ являются такими, как определено для формулы I, вводят в реакцию с соединением формулы III *3<\ _ ^Кз° ⁰ (III),

2. Способ по п.1, в котором реакцию проводят без прибавления растворителя.

3. Применение соединения формулы III

- 3 010851 *з<\ ° (III),

Р_э(О)п в которой К₃ является таким, как определено в п.1, для региоселективного алкилирования соединения формулы II в которой К₁ и К₂ являются такими, как определено в п.1.

4. Способ региоселективного алкилирования соединения формулы II в которой К₁ и К₂ являются такими, как определено в п.1, в котором соединение формулы III

Κ₃Ο_χ _ ^Кз°^/^Р_О (ΠΙ),

Н₃(О)п в которой К₃ является таким, как определено в п.1, применяют в качестве алкилирующего реагента.