KR20150006821A - N-히드록시-1-(1-알킬-1h-테트라졸-5-릴)-1-페닐메탄이민유도체 제조 방법 - Google Patents

N-히드록시-1-(1-알킬-1h-테트라졸-5-릴)-1-페닐메탄이민유도체 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 일반식 (I)의 N-히드록시-1-(1-알킬-1H-테트라졸-5-릴)-1-페닐메탄이민 유도체 제조 방법에 관련된다.

Description

N-히드록시-1-(1-알킬-1H-테트라졸-5-릴)-1-페닐메탄이민 유도체 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-HYDROXY-1-(1-ALKYL-1H-TETRAZOL-5-YL)-1-PHENYLMETHANIMINE DERIVATIVES}
본 발명은, N-히드록시-1-(1-알킬-1H-테트라졸-5-릴)-1-페닐메탄이민 유도체 제조 방법에 관련된다.
N-히드록시-1-(1-알킬-1H-테트라졸-5-릴)-1-페닐메탄이민 유도체는 활성 성분 제조에서 중요한 중간 화합물 또는 이미 살균 유효 화합물이다 (일례로 WO 2010/000841 또는 EP1426371 참조). N-히드록시-1-(1-알킬-1H-테트라졸-5-릴)-1-페닐메탄이민을 히드록실아민 유도체의 (1-메틸-1H-테트라졸-5-릴)(페닐)메타논에 대한 축합으로 제조가능함이 이미 공지이다 (EP2407461, EP1426371 및 WO2010/103783 참조). 그러나, 출발 물질, 즉 (1-메틸-1H-테트라졸-5-릴)(페닐)메타논 유도체는 다단계 시퀀스 이후 또는, 독성 및 악취 화합물이며, 산업 스케일상 위생 관리 문제를 야기할 수 있는 메틸이소시아나이드 (WO2011/110651 참조)를 사용하여 합성되어야만 한다.
벤질 헤테로 고리 유도체의 니트로소화 (nitrosation)은, 문헌 중 2곳에서만 기재된 방법이다 (하기 참조: Chemical Research in Toxicology, 21(2), 295-307; 2008 및 Heterocyclic Communications, 8(6), 613-616; 2002). 이는, 산성 매체에서 니트로늄 종으로 자발 전환되어 벤질 헤테로고리 유도체와 반응하는 소듐 니트라이트의 사용을 통해 진행된다.
불행하게도 이 반응은, Tetrahedron Letters (2010), 51(10), 1404-1406에 기재된 바와 같은 해당 N-메틸-2-페닐아세트아미드 유도체로부터 양호한 수율 및 용이하게 입수되는 5-벤질-1-메틸-1H-테트라졸 유도체에 적용시 실패하게된다. 낮은 온도에서 강염기의 사용, 일례로 78℃에서 리튬 디이소프로필 아미드의 사용이 5-벤질-1-메틸-1H-테트라졸 유도체의 해당 음이온을 생산하고 니트라이트 에스테르와의 후속 니트로소 반응을 겪을 것으로 기대되지만, 그러한 조건은 기술적 합성에 부적합하다. 따라서 상기 문제는 쉽게 수득가능한 5-벤질-1-메틸-1H-테트라졸 유도체로부터 시작하여 N-히드록시-1-(1-알킬-1H-테트라졸-5-릴)-1-페닐메탄이민의 마일드하고 기술적으로 가능한 합성의 발견을 필요로 한다. 상기한 5-벤질-1-메틸-1H-테트라졸 유도체 벤질 프로톤의 예상 pkA는 23 내지 25 일 것이며, 따라서, 더 마일드하고 보다 기술 지향적인 염기의 사용을 불가능하게 한다.
놀랍게도, 상기 문제를 극복하는 N-히드록시-1-(1-알킬-1H-테트라졸-5-릴)-1-페닐메탄이민 유도체 제공 방법이 이제 발견되었다.
본 발명은 따라서, 일반식 (I)의 N-히드록시-1-(1-알킬-1H-테트라졸-5-릴)-1-페닐메탄이민 유도체 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00001
식 중, R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸 또는 아릴로 임의 1치환된 페닐이고,
R2은 C1-C12-알킬 또는 C1-C12-할로알킬이며, 하기를 특징으로한다:
(1) 제 1 단계에서 일반식 (II)의 5-벤질-1-메틸-1H-테트라졸을
Figure pct00002
(식 중, R1 및 R2 는 상기와 동일한 의미임)
일반식 (III)의 니트라이트 유도체와 반응시킨다
Figure pct00003
(식 중, R3 는 pKa 20 미만의 염기 존재하에 C1-C12-알킬임).
본 발명의 내용에서, 식 (I)은,
Figure pct00004
식 (I) 화합물의 기하가 (E), (Z), 또는 이들의 혼합물임을 의미한다.
본 발명의 방법은 하기의 도식으로 표현가능하다:
Figure pct00005
본 발명 방법 실시에서 출발 물질로 사용되는 5-벤질-1-메틸-1H-테트라졸은, 일반적으로 식 (II)로 정의된다.
R1은 바람직하게 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸 또는 페닐 또는 나프틸로 임의 1치환된 페닐이고,
R1은 특히 바람직하게 불소, 염소, C1-C4-알킬, 또는 C1-C3-알콕시로 임의 1치환된 페닐이고,
R1은 매우 특히 바람직하게 불소, 염소, 메틸, t-부틸, 메톡시 또는 에톡시로 임의 1치환된 페닐이고,
R1은 특별히 바람직하게 미치환 페닐이고,
R2은 바람직하게 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-할로알킬이고,
R2은 특히 바람직하게 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고,
R2은 매우 특히 바람직하게 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸이고,
R2은 특별히 바람직하게 메틸이고,
R3은 바람직하게 C1-C4-알킬이다.
식 (II)의 5-벤질-1-메틸-1H-테트라졸은 공지, 즉, 시판되거나, 공지 방법으로 제조 가능하다 (하기 참조: Tetrahedron Letters (2010), 51(10), 1404-1406).
식 (I) 의 화합물은 또한 그의 염, N-옥시드, 금속 착물 및 반 금속 착물 또는 순수형태 또는 가능한 상이한 이성질체 형태, 특히 E 및 Z, 트레오 및 에리트로와 같은 입체이성질체, 또한 R 및 S 이성질체 또는 아트로프이성질체와 같은 광학이성질체의 혼합물로 존재 가능하나, 일부 경우, 또한 호변이체일 수 있다. E 및 Z 이성질체 모두, 또한 트레오 및 에리트로, 및 광학 이성질체, 이들 이성질체의 임의의 원하는 혼합물 및 가능한 호변이체 형태가 본 출원에 포함된다. 특히, 옥심기의 2중 결합상의 E 또는 Z 이성질체의 가능성이 언급된다. 상기 식들에서 주어진 기호의 정의에 대해, 하기의 치환기를 일반적으로 나타내는 종합적인 용어가 사용되었다:
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
헤테로원자는 질소, 산소 또는 황일 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 하나의 기 또는 치환된 라디칼은, 하나 이상의 하기 기 또는 원자들로 치환 가능하며, 다중 치환의 경우, 치환기들은 동일 또는 상이한 것이다:
할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노, 아미노, 술페닐, 펜타플루오로-6-술페닐, 포르밀, 카르브알데히드-O-(C1-C8-알킬)옥심, 포르밀옥시, 포르밀아미노, 카바모일, N-히드록시카바모일, 포르밀아미노, (히드록시이미노)-C1-C6-알킬, C1-C8-알킬, 트리(C1-C8-알킬)실릴, 트리(C1-C8-알킬)실릴-C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, 트리(C1-C8-알킬)실릴-C3-C8-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C8-할로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C3-C8-할로시클로알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-시클로알케닐, C2-C8-알키닐, C2-C8-알케닐옥시, C2-C8-알키닐옥시, C1-C8-알킬아미노, 디-C1-C8-알킬아미노, C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C8-할로알콕시, C1-C8-알킬술페닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C8-할로알킬술페닐, C2-C8-알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C2-C8-할로알케닐옥시, C3-C8-알키닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C3-C8-할로알키닐옥시, C1-C8-알킬카보닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C8-할로알킬카보닐, C1-C8-알킬카바모일, 디-C1-C8-알킬카바모일, N-C1-C8-알킬옥시카바모일, C1-C8-알콕시카바모일, N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카바모일, C1-C8-알콕시카보닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C8-할로알콕시카보닐, C1-C8-알킬카보닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C8-할로알킬카보닐옥시, C1-C8-알킬카보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C8-할로알킬카보닐아미노, C1-C8-알콕시카보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C8-할로알콕시카보닐아미노, C1-C8-알킬아미노카보닐옥시, 디-C1-C8-알킬아미노카보닐옥시, C1-C8-알킬옥시카보닐옥시, C1-C8-알킬술페닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C8-할로알킬술페닐, C1-C8-알킬술피닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C8-할로알킬술피닐, C1-C8-알킬술포닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C8-할로알킬술포닐, C1-C8-알킬아미노술파모일, 디-C1-C8-알킬아미노술파모일, (C1-C6-알콕시이미노)-C1-C6-알킬, (C1-C6-알케닐옥시이미노)C1-C6-알킬, (C1-C6-알키닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, (벤질옥시이미노)-C1-C6-알킬, C1-C8-알콕시알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C8-할로알콕시알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 벤질옥시, 벤질술페닐, 벤질아미노, 페녹시, 페닐술페닐 또는 페닐아미노.
아릴은 페닐 또는 나프틸이다.
제 1 반응단계 (1)은 R3이 C1-C12-알킬일 때, 바람직하게는 염기 존재하에 일어난다. 적당한 염기는 유기 및 무기 염기로, 그러한 반응에 통상사용되는 것이다. 바람직하게는 다음에서 선택되는 염기를 사용하는 것이나, 그에 제한되지는 않는 것으로, 일례로, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록시드, 알콜레이트, 아세테이트, 플루오라이드, 포스페이트, 카보네이트 및 히드로겐카보네이트, 그에 제한되지는 않는 것으로, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, 피리딘과 같은 3차 아민, 2-메틸-5-에틸피리딘과 같은 알킬피리딘, N-메틸 피페리딘, N-메틸 피롤리돈, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로옥탄 (DABCO), 디아자비시클로노넨 (DBN) 및 디아자비시클로운데센 (DBU) 및 그들의 혼합물이 있다. 여기에서 특히 바람직한 것은, 소듐 메타놀레이트, 포타슘-tert-부타놀레이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 히드록시드 및 소듐 히드록시드이다. 특별히 바람직하게는 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드이다.
사용되는 식 (II) 의 화합물에 대한 염기의 몰비는, 일례로 0.8-10, 바람직하게는 0.9-6, 특히 바람직하게는 1.0-3 이다. 원리상으로는 과량의 염기 사용기 가능하나, 바람직한 구현을 도모하지도 않고 비용상 이유로 불리하다.
본 발명 반응을 위해, 바람직하게 사용되는 용매는 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 아미드, 니트릴, 에테르, 특히 톨루엔, 아세토니트릴, THF, 메틸렌클로라이드 또는 그 혼합물이다.
본 발명의 방법은, 진공, 대기압 또는 초대기압하에서 통상 실시 가능하다.
본 발명 단계 (1)의 방법은 -80 내지 +100℃의 온도, 바람직하게 -10 내지 +25℃의 온도에서 일어난다.
본 발명을 하기 실시예로 더욱 자세히 설명하나, 발명이 그에 제한되는 것은 아니다.
제조예
실시예 1: 소듐 {[(1-메틸-1H-테트라졸-5-릴)(페닐) 메틸렌]아미노}옥시다니드의 제조
1.5mL 에탄올중 소듐 히드록시드 (115mg, 2.9 mmol) 현탁액에, 460mg 의 5-벤질-1-메틸-1H-테트라졸 (2.6 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 1mL 에탄올중 이소아밀니트라이트 (353mg, 3 mmol) 의 용액을, 적하하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르 (5mL)를 이후 첨가하고, 결과의 침전물을 여과하고 냉각 디에틸 에테르로 세척하였다. 백색 고체를 감압하 건조하여 175mg의 N-히드록시-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-릴)-1-페닐메탄이민 소듐 염을 제공하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO): d = 7.43 (d, 2H), 7.20 (t, 2H), 7.06 (t, 1H), 3.82 (s, 3H) ppm; logP (pH 2.7): 1.45; MS (ESI): 204.1 ([M+H]+)
실시예 2: N-히드록시-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-릴)-1-페닐메탄이민의 제조
1.5mL 에탄올중 소듐 히드록시드 (115mg, 2.9 mmol) 현탁액에, 500mg 의 5-벤질-1-메틸-1H-테트라졸 (2.9 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 1mL 에탄올중 이소아밀이트라이트 (353mg, 3 mmol) 의 용액을, 적하하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르 및 물을 이후 가하고, 층을 분리하였다. 수상을 에테르로 세척하고 이후 HCl 0.1M로 산성화하였다. 결과의 중성 용액을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 수합하고 황산마그네슘으로 건조 및 농축하여, 표제 화합물 (Z:E 혼합물) 272mg을 백색 고체로 제공하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO, δ= 1.56에서 물의 시그날; 간편성을 위해, 주요 디아스테레오머 시그날만을 표시함): δ= 12.88 (s, 1H), 7.52 (m, 5H), 4.06 (s, 3H)

Claims (8)

  1. 일반식 (I)의 N-히드록시-1-(1-알킬-1H-테트라졸-5-릴)-1-페닐메탄이민 유도체 제조 방법:
    Figure pct00006

    식 중, R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸 또는 아릴로 임의 1치환된 페닐이고,
    R2은 C1-C12-알킬 또는 C1-C12-할로알킬이며, 하기를 특징으로함:
    (1) 제 1 단계에서 일반식 (II)의 5-벤질-1-메틸-1H-테트라졸을
    Figure pct00007

    (식 중, R1 및 R2 는 상기와 동일한 의미임)
    일반식 (III)의 니트라이트 유도체와 반응시킴
    Figure pct00008

    (식 중, R3 는 pKa 20 미만의 염기 존재하에 C1-C12-알킬임).
  2. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 식 (II)의 5-벤질-1-메틸-1H-테트라졸이 사용됨을 특징으로하는 방법:
    R1은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸 또는 페닐 또는 나프틸로 임의 1치환된 페닐이고,
    R2은 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-할로알킬이고,
    R3은 C1-C4-알킬임.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3가 C1-C12-알킬일 때 염기의 존재하에서 단계 (1)이 일어나는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (II)의 화합물에 대한 염기의 몰비가 0.8-10인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록시드, 알콜레이트, 아세테이트, 플루오라이드, 포스페이트, 카보네이트 및 히드로겐카보네이트 및 3차 아민으로 이루어지는 리스트에서 선택되는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 소듐 메타놀레이트, 포타슘-tert-부타놀레이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 히드록시드 및 소듐 히드록시드로 이루어지는 리스트에서 선택되는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 소듐 히드록시드 및 포타슘 히드록시드로 이루어지는 리스트에서 선택되는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (1)이 용매중에서 실시되는 방법.

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