JP6541771B2

JP6541771B2 - 光学活性イソキサゾリン化合物の製造プロセス

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Publication number: JP6541771B2
Application number: JP2017506741A
Authority: JP
Inventors: トマススメイカル; ヘルマーズスミッツ
Original assignee: シンジェンタパーティシペーションズアーゲー
Priority date: 2014-08-11
Filing date: 2015-08-04
Publication date: 2019-07-10
Anticipated expiration: 2035-08-04
Also published as: BR112017002507A2; KR20170035937A; IL250211B; HUE041438T2; US20170217953A1; MX2017001707A; US9815829B2; CN106661016A; KR102497654B1; TW201612176A; DK3180336T3; PL3180336T3; EP3180336A1; BR112017002507B1; IL250211A0; JP2017526665A; CN106661016B; WO2016023787A1; ES2702193T3; TWI699362B

Description

本発明は、農薬として有用である、シクロセリン置換基を有する光学活性イソキサゾリン化合物を製造するプロセス、ならびに前記プロセスで使用される触媒に関する。

キラル触媒を使用した、光学活性イソキサゾリン化合物を製造するプロセスが、例えば国際公開第２０１３／０６９７３１号パンフレットに記述されている。シクロセリン置換基を有する光学活性イソキサゾリン化合物は、その配置が化合物の生物活性に重要である、２つの立体中心を示す。国際公開第２０１３／０６９７３１号パンフレットによる単量体モノマー触媒は、キナアルカロイドをベースとし、イソキサゾリンの形成に高いエナンチオ選択性を示す。しかしながら、シクロセリン立体中心の有意なラセミ化を確認することができ、それは反応の選択性を低減し、したがって所望の光学活性生成物の収率が下がる。これは、特に大規模生産に著しく不利である。

したがって、本発明の目的は、シクロセリン置換基を有する光学活性イソキサゾリン化合物を製造するプロセスであって、画期的な触媒を使用することによって、所望の生成物のエナンチオ選択性を向上するプロセスを提供することである。

このように、本発明に従って、式Ｉ

（式中、Ａ₁およびＡ₂はＣ−Ｈであり、またはＡ₁およびＡ₂のうちの１つがＣ−Ｈであり、もう一方がＮであり；
Ｒ₁は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり；
Ｒ₂がそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ₃は水素であり；
Ｒ₄は、水素、ハロゲン、メチル、ハロメチルまたはシアノであり；または
Ｒ₃およびＲ₄が共に、架橋性１，３−ブタジエン基を形成し；
Ｒ₅は、クロロジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
ｎは２または３である）
の化合物が、式ＩＩの化合物

（式中、Ａ₁、Ａ₂、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびｎが、上記の式Ｉで定義されるとおりである）
をヒドロキシルアミン、塩基およびキラル触媒と反応させることによって製造されるプロセスであって、
そのキラル触媒が、式ＩＩＩ

（式中、Ｒ₆はそれぞれ、エチルまたはビニルであり；
Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニルまたはＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルスルホニルであり；
Ｘは、ハロゲンアニオン、ＢＦ₄ ^-、ＰＦ₆ ^-、ＨＳＯ₄ ^-またはＣ₁〜Ｃ₃アルキルスルホネート、ベンゼンスルホネートまたはメチル−ベンゼンスルホネートである）
の二量体キラル触媒であることを特徴とする、プロセスが提供される。

置換基の定義に存在するアルキル基は、直鎖または分枝鎖であることができ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルである。アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルラジカルは、言及されるアルキルラジカルから誘導される。

ハロゲンは一般に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、臭素または塩素である。これは、ハロアルキルまたはハロアルコキシなど、他の意味と組み合わせたハロゲンにも同様に当てはまる。

ハロアルキル基は好ましくは、炭素原子１〜４個の鎖長を有する。ハロアルキルは、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリクロロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロエチルおよび２，２，２−トリクロロエチルであり；好ましくはトリクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびジクロロフルオロメチルである。

アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシ；好ましくはメトキシおよびエトキシである。ハロゲンアルコキシは例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリクロロエトキシ；好ましくはジフルオロメトキシ、２−クロロエトキシおよびトリフルオロメトキシである。アルキルチオは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオまたはｔ−ブチルチオ、好ましくはメチルチオおよびエチルチオである。

本発明のプロセスにおいて、式ＩＩＩの化合物が好ましく、式中、Ｘはハロゲンアニオン、ＢＦ₄ ^-またはＨＳＯ₄ ^-である。

好ましいＣ₁〜Ｃ₃アルキルスルホネートおよびメチル−ベンゼンスルホネートは、メタンスルホネート、エタンスルホネート、プロパンスルホネート、ベンゼンスルホネートおよび４−メチル−ベンゼンスルホネートである。

ｎが２である場合には、式Ｉの化合物は好ましくは、式Ｉａの化合物

によって表される。

本発明によるプロセスは、式Ｉの化合物の製造に特に適しており、
式中、Ａ₁およびＡ₂はＣ−Ｈであり；
Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；
Ｒ₂はそれぞれ独立して、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチル；好ましくはクロロまたはフルオロであり；
Ｒ₃は水素であり；
Ｒ₄は、水素、ハロゲン、メチル、ハロメチルまたはシアノ；好ましくはメチルであり；
Ｒ₅はトリフルオロメチルであり；かつ
ｎは２または３である。

式ＩＩＩの二量体キラル触媒

（式中、Ｒ₆はそれぞれ、エチルまたはビニルであり；
Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニルまたはＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルスルホニルであり；かつ
Ｘは、ハロゲンアニオン、ＢＦ₄ ^-またはＰＦ₆ ^-である）
は新規な触媒であり、かつ本発明によるプロセスのために特別に開発された。したがって、式ＩＩＩの二量体キラル触媒は、本発明の更なる目的を意味する。

式ＩＩＩの好ましい触媒は、
式中、Ｒ₆はそれぞれ、ビニルであり；
置換基Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀のそれぞれが同じ意味を有し、かつハロゲンを表し、Ｘは、塩化物イオン（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、臭化物イオン（ｂｒｏｍｉｄｅ）、またはＢＦ₄ ^-、特に塩化物イオンまたは臭化物イオンである。

式ＩＩＩの特に好ましい触媒は、
式中、Ｒ₆はそれぞれ、ビニルであり；
置換基Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀のそれぞれが同じ意味を有し、かつフルオロまたはクロロ、特にフルオロを表し；Ｘは、塩化物イオンまたは臭化物イオンである。

式ＩＩＩの触媒は、式ＩＶの化合物

（式中、Ｒ₆はエチルまたはビニルである）
を式Ｖの化合物

（式中、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀およびＸは、上記の式ＩＩＩの化合物について定義されるとおりである）
と反応させることによって製造することができる。このプロセスは好ましくは、有機溶媒、例えばトルエンまたはアセトニトリルまたはメタノール中で行われる。単量体キラル触媒の製造方法は、例えば国際公開第２０１３／０６９７３１号パンフレットに記述されている。前記方法は、本発明による式ＩＩＩの触媒を製造するために同様に用いることができる。式ＩＶの化合物は公知であり、市販されており、または既知の方法に従って製造することもできる。

式Ｖの化合物は、例えば、式（ＶＩ）の化合物

を、ＳＯＣｌ₂、ＰＯＣｌ₃、ＳＯＢｒ₂、ＰＯＢｒ₃、ＰＢｒ₃、ＰＣｌ₃、ＨＢｒまたはＨＣｌなどの適切なハロゲン化剤と反応させることによって製造することができる。

さらに、式Ｖの化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は上記の式Ｖについて定義されるとおりである）
をＣｌ₂、Ｂｒ₂、ＮＣＳまたはＮＢＳなどの適切なハロゲン化剤と反応させることによって製造することができる。

さらに、式Ｖの化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は上記の式Ｖについて定義されるとおりである）
をＣＨ₂Ｏ／ＨＣｌ、ＣＨ₂Ｏ／ＨＣｌ／ＺｎＣｌ₂、ＣＨ₂Ｏ／ＨＢｒなどの適切なハロメチル化剤反応させることによって製造することができる。式ＩＩの化合物は、例えば、特に１８〜１９ページのスキームに示される、国際公開第２０１１／０６７２７２号パンフレットに従って製造することができる。本発明によるプロセスは好ましくは、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、クロロホルム、ｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロパノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、２−メチルプロピオニトリル、ブチロニトリル、好ましくは１，２−ジクロロエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタン中で温度−７８〜６０℃、好ましくは−２０〜＋２０℃、にて、かつ例えば０．１〜１Ｍの希釈度にて行われる。本発明によるプロセスは好ましくは、適切な溶媒中で行われる。この反応時間は通常、３０分〜４８時間、好ましくは１〜４時間である。触媒の量は通常、０．０１〜０．４モル当量、好ましくは０．０２〜０．２モル当量である。ヒドロキシルアミンの量は、１〜１０当量、好ましくは１．０〜１．２当量である。かかる反応は通常、塩基の存在下にて行われる。適切な塩基としては、０．０５〜２当量の通常量のアルカリ水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムが挙げられる。好ましくは、使用される塩基の量は０．０５〜１．０当量である。反応は、水の存在下にて行われ得る。

準備の例：
以下の略語がこのセクションにおいて使用される：ｓ＝一重項；ｂｓ＝広い一重項；ｄ＝二重項；ｄｄ＝ダブル二重項；ｄｔ＝ダブル三重項；ｔ＝三重項、ｔｔ＝トリプル三重項，ｑ＝四重項，ｓｅｐｔ＝七重項；ｍ＝多重項；Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｂｕ＝ブチル；Ｍ．ｐ．＝融点；ＲＴ＝保持時間，Ｍ＝分子質量。

以下のＬＣ−ＭＳ法を用いて、化合物を特徴付けた。

方法Ａ
エレクトロスプレー供給源（極性：正または負イオン，キャピラリー：３．００ｋＶ，コーン範囲：３０〜６０Ｖ，抽出器：２．００Ｖ，供給源温度：１５０℃，脱溶媒温度：３５０℃，コーンガス流量：０Ｌ／時，脱溶媒ガス流量：６５０Ｌ／時，質量範囲：１００〜９００Ｄａ）を備えたＷａｔｅｒｓ製質量分析計（ＳＱＤまたはＺＱＳｉｎｇｌｅ４重極子質量分析計）およびＷａｔｅｒｓ製ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ：バイナリーポンプ、加熱カラム区画およびダイオードアレイ検出器でスペクトルを記録した。溶媒脱ガス剤、バイナリーポンプ、加熱カラム区画およびダイオードアレイ検出器。カラム：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＨＳＳＴ３、１．８μｍ，３０×２．１ｍｍ，温度：６０℃，ＤＡＤ波長範囲（ｎｍ）：２１０〜５００，溶媒勾配：Ａ＝水＋５％ＭｅＯＨ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ，Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ＨＣＯＯＨ：勾配：０分Ｂ０％，Ａ１００％；１．２〜１．５分Ｂ１００％；流量（ｍｌ／分）０．８５。

方法Ｂ
エレクトロスプレー供給源（極性：正または負イオン，キャピラリー：３．００ｋＶ，コーン範囲：３０〜６０Ｖ，抽出器：２．００Ｖ，供給源温度：１５０℃，脱溶媒温度：３５０℃，コーンガス流量：０Ｌ／時，脱溶媒ガス流量：６５０Ｌ／時，質量範囲：１００〜９００Ｄａ）を備えたＷａｔｅｒｓ製質量分析計（ＳＱＤまたはＺＱＳｉｎｇｌｅ４重極子質量分析計）およびＷａｔｅｒｓ製ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ：バイナリーポンプ、加熱カラム区画およびダイオードアレイ検出器でスペクトルを記録した。溶媒脱ガス剤、バイナリーポンプ、加熱カラム区画およびダイオードアレイ検出器。カラム：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＨＳＳＴ３，１．８μｍ，３０×２．１ｍｍ，温度：６０℃，ＤＡＤ波長範囲（ｎｍ）：２１０〜５００，溶媒勾配：Ａ＝水＋５％ＭｅＯＨ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ，Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ＨＣＯＯＨ：勾配：０分Ｂ０％，Ａ１００％；２．７〜３．０分Ｂ１００％；流量（ｍｌ／分）０．８５．

カラムＤａｉｃｅｌＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＤ，５μｌ，０．４６ｃｍ×２５ｃｍ，移動相：Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（７０／３０），流量：１．０ｍｌ／分，検出：２６５ｎｍ，ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（５０／５０）中の試料濃度：１ｍｇ／ｍＬ，注入：２μｌを用いて、ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣ−Ｈｃｌａｓｓ、ＤＡＤＤｅｔｅｃｔｏｒＷａｔｅｒｓＵＰＬＣでキラルＨＰＬＣを行った。フリーラジカルはメチル基を表す。

（ＸＩ）は、国際公開第２０１３／０６９７３１号パンフレットに従って製造された。

［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノールＸＶ（５．０ｇ）を酢酸中でＨＢｒと混合した（５．７ｍｏｌ／Ｌ，４１ｍｌ）。得られた暗いオレンジ色の溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。酢酸１０ｍＬを添加し、さらに２０時間撹拌を続けた。ワークアップ：オレンジ色の懸濁液を酢酸エチルで希釈した→オレンジ色の溶液。この溶液を添加漏斗に移し、冷たい飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液にそれを一滴ずつ添加した（ガス発生）。添加の終わりに、反応混合物をさらに２０分間撹拌した。次いで、酢酸エチルで水層（懸濁液）を抽出した。有機層を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。次いで、それをＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色っぽい固体として生成物ＸＶＩ７．５ｇを得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝４．５２（ｓ，４Ｈ）．¹⁹ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１４２．３６．

キニン（６．５ｇ，ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）と１，４−ビス（ブロモメチル）−２，３，５，６−テトラフルオロ−ベンゼン（１２．５ｇ）との混合物に、無水アセトニトリル（２００ｍｌ）を添加し、それを４０℃にてアルゴン下で一晩撹拌した。固形物を濾過し、アセトニトリルで２回洗浄し、ジエチルエーテルで１回洗浄した。減圧下にて、それを乾燥させて、ベージュ色の固体として生成物ＸＶＩＩ１８．０ｇを得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４），８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３），７．８０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９），７．４４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．８１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．８２−５．７６（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８），５．１３−５．０３（ｍ，４Ｈ），４．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８），４．２０（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），４．０３（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．２４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．１７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．０５（ｄ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．４４（ｔ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ−５６９）ＲＴ＝０．７６（方法Ａ）

１，２，４，５−テトラクロロ−３，６−ビス（クロロメチル）ベンゼン（４８２ｍｇ）およびキニン（１．０ｇ，ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）を無水アセトニトリル（１５ｍＬ）と混合した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、６５℃で５日間撹拌した。次いで、それを濾過し、固形物を冷たいアセトニトリルで２回洗浄し、ベージュ色の固形物として生成物ＸＩＸ９５９ｍｇを得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４），８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．８９−５．７４（ｍ，４Ｈ），５．０８−５．００（ｍ，６Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，７Ｈ），３．７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄ，２Ｈ），２．１７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．０７（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．４１−１．３８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ−５１３）ＲＴ＝０．８３（方法Ａ）

１，４−ビス（クロロメチル）−２，３，５，６−テトラメチル−ベンゼン（４２８ｍｇ）とキニン（１．２ｇ，ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）を無水アセトニトリル（１８．５ｍＬ）と窒素下にて混合した。一晩室温で撹拌し、５５℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルにゆっくりと注いだ。懸濁液を濾過して、淡褐色の固形物としてＸＸＩ１．０７ｇを得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．８５−８．８３（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９．２），７．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２ｘ５．４），７．５２−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１），５．８１−５．７２（ｍ，４Ｈ），５．０９−５．００（ｍ，５Ｈ），４．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．３），４．２３（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），４．０４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１２．１），３．５５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．９），３．３７−１．３７（ｍ，２４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ−３９４）ＲＴ＝０．７２（方法Ａ）

アセトニトリル（４ｍｌ）中のＸＶＩＩ（５００ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＢＦ₄（０．３２０ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５日間撹拌した。ジエチルエーテルを反応混合物に添加した。得られた沈殿物を濾過除去し、それを水で洗浄した。メタノールとジクロロメタンの混合物に沈殿物を溶解し、減圧下にて蒸発させて、ベージュ色の固形物としてＸＸＸＩＩ（４７４ｍｇ）を得た。
ＩＲ（薄膜）１６２１，１４９６，１２９２，１２４１，１０２５ｃｍ^-1

アセトニトリル（４ｍｌ）中の触媒ＸＶＩＩ（５００ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＰＦ₆（０．４６７ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５日間撹拌した。ジエチルエーテルを反応混合物に添加した。得られた沈殿物を濾過除去し、それを水で洗浄した。メタノールとジクロロメタンの混合物に沈殿物を溶解し、減圧下にて蒸発させて、茶色の固形物としてＸＸＸＩＩＩ（４３３ｍｇ）を得た。
ＩＲ（薄膜）１６２１，１４９７，１２９３，１２４１，１０２６，９２８，８２６ｃｍ^-1

本発明による触媒の選択性を、先行技術による構造的に近い触媒と比較した。その結果を以下の表１に示す（フリーラジカルはメチル基を表す）：

基本手順（国際公開第２０１３／０６９７３１号パンフレットに基づく）：
ジクロロメタン４ｍＬにＸＸＩＶ（Ｅ／Ｚ＞９９：１，Ｒ／Ｓ＝９９：１）０．３２ｍｍｏｌを溶解した。触媒０．０６ｍｍｏｌまたは０．０３ｍｍｏｌ（以下に示すように）を添加した。反応混合物を−２０℃に冷却し、１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．７ｍｍｏｌ、水０．０５４ｍｌおよび５０％水性ヒドロキシルアミン０．６４ｍｍｏｌを逐次添加した。反応混合物を−２０℃で２０時間、激しく撹拌し、キラルＨＰＬＣ（ジアステレオマーの比）および１ＨＮＭＲ（転化率）によって分析した。

（^*）出発原料の転化率８６％。他のすべての実施について、出発原料の９５％を超える転化率が確認された。

国際公開第２０１１／１０４０８９号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０６７２７２号パンフレットによるＸＸＸ

国際公開第２００２／０５９５３号パンフレットによるＸＸＸＩ

表２：異なる反応条件での、本発明による触媒の実施例

基本手順：
ジクロロメタン４ｍＬにＸＸＩＶ（Ｅ／Ｚ＞９９：１，Ｒ／Ｓ＝９９：１）０．３２ｍｍｏｌを添加した。触媒０．０６ｍｍｏｌを添加した。反応混合物を−２０℃に冷却し、１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．７ｍｍｏｌ、水０．０５４ｍｌおよび５０％水性ヒドロキシルアミン０．６４ｍｍｏｌを逐次添加した。反応混合物を−２０℃で２０時間、激しく撹拌し、キラルＨＰＬＣ（ジアステレオマーの比）および１ＨＮＭＲ（転化率）によって分析した。

すべての実施について、出発原料の９５％を超える転化率が確認された。

表３：異なる反応条件での、本発明による触媒の選択性

基本手順：
ＸＸＶＩ（Ｅ／Ｚ＞９９：１，Ｒ／Ｓ＞９９：１）および触媒ＸＶＩＩを所定の溶媒中で反応温度にて撹拌した。塩基の５〜１０Ｍ水溶液および５０％水性ヒドロキシルアミンを逐次添加した。反応混合物を所定の温度で激しく撹拌した。キラルＨＰＬＣ（ジアステレオマーの比）および１，３，５−トリメトキシベンゼンを標準として使用して１ＨＮＭＲ（収率の決定）によって、それを分析した。

Claims

式Ｉの化合物

（式中、Ａ₁およびＡ₂がＣ−Ｈであるか、またはＡ₁およびＡ₂の一方がＣ−Ｈであり、他方がＮであり；
Ｒ₁が、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり；
各Ｒ₂が、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ₃が、水素であり；
Ｒ₄が、水素、ハロゲン、メチル、ハロメチルまたはシアノであり；または
Ｒ₃およびＲ₄が共に、架橋性１，３−ブタジエン基を形成しており；
Ｒ₅が、クロロジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
ｎが、２または３である）
を、式ＩＩの化合物

（式中、Ａ₁、Ａ₂、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびｎが、上記の式Ｉで定義されるとおりである）
をヒドロキシルアミン、塩基およびキラル触媒と反応させることによって製造する方法であって、
前記キラル触媒が、式ＩＩＩ

（式中、各Ｒ₆が、エチルまたはビニルであり；
Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀が、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニルまたはＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルスルホニルであり；
Ｘが、ハロゲンアニオン、またはＢＦ₄ ^-、ＰＦ₆ ^-、ＨＳＯ₄ ^-またはＣ₁〜Ｃ₃アルキルスルホネート、ベンゼンスルホネートまたはメチルベンゼンスルホネートである）
の二量体キラル触媒であることを特徴とする、方法。
式ＩＩＩの前記触媒において、
各Ｒ₆が、ビニルであり；
置換基Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀のそれぞれが同じ意味を有し、かつハロゲンを表し、ＸがクロライドまたはブロマイドまたはＢＦ₄ ^-またはＰＦ₆ ^-である、請求項１に記載の方法。
式ＩＩＩの前記触媒において、
各Ｒ₆が、ビニルであり；
置換基Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀のそれぞれが同じ意味を有し、かつフルオロまたはクロロを表し；かつ
Ｘが、クロライドまたはブロマイドである、請求項１に記載の方法。
ヒドロキシルアミンの量が、１〜１０当量である、請求項１に記載の方法。
塩基の量が、０．０５〜２当量である、請求項１に記載の方法。
触媒の量が、０．０１〜０．４当量である、請求項１に記載の方法。
式ＩＩＩの化合物

（式中、各Ｒ₆が、エチルまたはビニルであり；
Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀が、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニルまたはＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルスルホニルであり；かつ
Ｘが、ハロゲンアニオン、ＢＦ₄ ^-、ＰＦ₆ ^-、またはＣ₁〜Ｃ₃アルキルスルホネート、ベンゼンスルホネートまたはメチルベンゼンスルホネートである）。
各Ｒ₆が、ビニルであり；
置換基Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀のそれぞれが同じ意味を有し、かつハロゲンを表し；かつ
Ｘが、クロライド、ブロマイドまたはＢＦ₄ ^-である、
請求項７に記載の式ＩＩＩの化合物。
各Ｒ₆が、ビニルであり；
置換基Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀のそれぞれが同じ意味を有し、かつフルオロまたはクロロを表し；かつ
Ｘが、クロライドまたはブロマイドである、
請求項７に記載の式ＩＩＩの化合物。