TW201335142A - Ｎ－羥基－１－（１－烷基－１ｈ－四唑－５－基）－１－苯亞甲胺衍生物的製備方法 - Google Patents

Ｎ－羥基－１－（１－烷基－１ｈ－四唑－５－基）－１－苯亞甲胺衍生物的製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於通式(I)之N-羥基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯亞甲胺衍生物之製備方法□

Description

N-羥基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯亞甲胺衍生物的製備方法
本發明係關於N-羥基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯亞甲胺衍生物的製備方法。N-羥基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯亞甲胺衍生物是活性成分製造時的重要中間體化合物，或已是具有殺黴效果的化合物(例如，見WO 2010/000841或EP1426371)。已知N-羥基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯亞甲胺可藉由以(1-甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲酮為本，將羥胺進行縮合作用後加以製備(參考比較EP2407461、EP1426371和WO2010/103783)。然而，名為(1-甲基-1-H-四唑-5-基)(苯基)甲酮衍生物之起始原料必須經過多次步驟的順序或藉由使用甲基異腈才能加以合成，甲基異腈是一種有毒的且惡臭的試藥，因而在工業規模下會引起衛生管理問題(參考比較WO2011/110651)。
苄雜環衍生物的亞硝化作用是僅於兩篇文獻中提及的方法(參考比較Chemical Research in Toxicology，21(2)，295-307；2008和Heterocyclic Communications，8(6)，613-616；2002)。該方法是透過利用酸性介質中的亞硝酸鈉自發性地轉化成硝鎓形式，再與苄雜環衍生物進行反應。不幸地，當應用於5-苯基-1-甲基-1H-四唑衍生物(其從對應的N-甲基-2-苯乙醯胺衍生物可輕易地獲得且擁有良好產率)時，此反應會失敗，如Tetrahedron Letters(2010)，51(10)，1404- 1406中描述。同時當在低溫下使用強鹼(諸如在-78℃下使用二異丙基醯胺鋰)時，預計會生成5-苄基-1-甲基-1H-四唑衍生物之對應陰離子並與亞硝酸酯進行後續亞硝化過程，此等條件並不適合用於技術性合成作用。因此該問題仍需尋找一種以可輕易獲得之5-苄基-1-甲基-1H-四唑衍生物為起始原料來製備N-羥基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯亞甲胺的溫合、技術上可行之合成方法。前述的5-苄基-1-甲基-1H-四唑衍生物之苄基質子之期望pKa值應該介於23及25間，因此排除使用溫和的，技術上更適用的鹼。
令人驚訝地，現已發現一種用以產生N-羥基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯亞甲胺衍生物之方法，該方法克服了前述的缺點。
本發明因而提供一種用以製備通式(I)之N-羥基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯亞甲胺衍生物之方法
其中R1為苯基，其選擇性地經鹵素、氰基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、甲基磺醯基、三氟甲基或芳基單取代，R2為C1-C12-烷基或C1-C12的鹵烷基，該方法特徵在於(1)在第一步驟中，通式(II)之5-苄基-1-甲基-1H-四唑
其中R1和R2具有上述給定之含義，與通式(III)之亞硝酸鹽衍生物，
其中R3為C1-C12烷基，在pKa低於20的鹼存在下反應。
本發明全文中，式(I)
意指式(I)化合物之幾何構型可為(E)、(Z)或兩者的混合物。
根據本發明之方法可藉由下列流程加以說明：
當進行根據本發明方法時，作為起始原料之用的5-苄基-1-甲基-1H-四唑通常係定義為式(II)。
R1較佳地為選擇性地經氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1-C6烷基、甲基磺醯基、三氟甲基或苯基或萘基單取代之苯基。
R1特佳地為選擇性地經氟、氯、C1-C4烷基或C1-C3烷氧基單取代之苯基。
R1極特佳地為選擇性地經氟、氯、甲基、第三丁基、甲氧基或乙氧基單取代之苯基。
R1尤佳地為未經取代之苯基。
R2較佳地為C1-C8烷基或C1-C8鹵烷基。
R2特佳地為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
R2極特佳地為甲基、乙基、三氟甲基。
R2尤佳地為甲基。
R3較佳地為C1-C4烷基
式(II)之5-苄基-1-甲基-1H-四唑係已知的，例如，可商業購得， 或可藉由已知方法加以製備(參考比較Tetrahedron Letters(2010)，51(10)，1404-1406)。
式(I)化合物可以其鹽、N-氧化物、金屬複合物及類金屬複合物(metalloidic complex)存在，或以純化形式或以各種可能異構體的混合物形式存在，特別是立體異構體(諸如E及Z、蘇式及赤式)，及光學異構體(諸如R及S異構體或阻轉異構體)，但在一些情況下也可以係互變異構體。本申請案包括E和Z異構體兩者，亦包括蘇式和赤式，及光學異構體，及該等異構體任何令人滿意的混合物，以及可能的互變異構體形式。特別地，肟基雙鍵上的E或Z型異構體之潛在價值係被提及在列。
在上式所示符號之定義中，使用集合名詞，其通常代表下列取代基：鹵素代表氟、氯、溴或碘。
雜原子可為氮、氧或硫。
除非另有說明，基團或經取代基可經一或多個下列基團或原子取代，其中在多取代的情況下，該等取代基可相同或不同：鹵素、硝基、羥基、氰基、胺基、次磺醯基(sulphenyl)、五氟-λ6-次磺醯基、甲醯基、甲醛-O-(C1-C8-烷基)肟、甲醯氧基、甲醯胺基、胺甲醯基、N-羥基胺甲醯基、甲醯胺基、(羥亞胺基)-C1-C6-烷基、C1-C8-烷基、三(C1-C8-烷基)矽烷基、三(C1-C8-烷基)矽烷基-C1-C8烷基、C3-C8-環烷基、三(C1-C8-烷基)矽烷基-C3-C8-環烷基、含1至5個鹵原子之C1-C8-鹵烷基、含1至5個鹵原子之C3-C8-鹵環烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-環烯基、C2-C8-炔基、C2-C8-烯氧基、C2-C8-炔氧基、C1-C8-烷胺基、二-C1-C8-烷胺基、C1-C8-烷氧基、含1至5個鹵原子之C1-C8-鹵烷氧基、C1-C8-烷基次磺醯基、含1至5個鹵原子之C1-C8-鹵烷基次磺醯基、C2-C8-烯氧基、含1至5個鹵素原子之C2-C8-鹵烯氧基、C3-C8-炔氧 基、含1至5個鹵原子之C3-C8-鹵炔氧基、C1-C8-烷基羰基、含1至5個鹵原子之C1-C8-鹵烷基羰基、C1-C8-烷基胺甲醯基、二-C1-C8-烷基胺甲醯基、N-C1-C8-烷氧基胺甲醯基、C1-C8-烷氧基胺甲醯基、N-C1-C8-烷基-C1-C8-烷氧基胺甲醯基、C1-C8-烷氧基羰基、含1至5個鹵原子之C1-C8-鹵烷氧基羰基、C1-C8-烷基羰氧基、含1至5個鹵原子之C1-C8-鹵烷基羰氧基、C1-C8-烷基羰基胺基、含1至5個鹵原子之C1-C8-鹵烷基羰基胺基、C1-C8-烷氧基羰基胺基、含1至5個鹵原子之C1-C8-鹵烷氧基羰基胺基、C1-C8-烷基胺基羰氧基、二-C1-C8-烷基胺基羰氧基、C1-C8-烷氧基羰氧基、C1-C8-烷基次磺醯基、含1至5個鹵原子之C1-C8-鹵烷基次磺醯基、C1-C8-烷基亞磺醯基(sulphynyl)、含1至5個鹵原子之C1-C8-鹵烷基亞磺醯基、C1-C8-烷基磺醯基、含1至5個鹵原子之C1-C8-鹵烷基磺醯基、C1-C8-烷基胺基胺磺醯基、二-C1-C8-烷基胺基胺磺醯基、(C1-C6-烷氧基亞胺基)-C1-C6-烷基、(C1-C6-烯氧基亞胺基)-C1-C6-烷基、(C1-C6-炔氧基亞胺基)-C1-C6-烷基、(苄氧基亞胺基)-C1-C6-烷基、C1-C8-烷氧基烷基、含1至5個鹵原子之C1-C8-鹵烷氧基烷基、芳基、雜環基、苄氧基、苄基次磺醯基、苄基胺基、苯氧基、苯基次磺醯基或苯基胺基。
芳基為苯基或萘基。
當R3為C1-C12烷基時，第一反應步驟(1)較佳係在鹼存在下進行。合適鹼為常用於此種反應中之有機鹼及無機鹼。較佳係使用選自(但不限於)例如由以下組成之群之鹼：鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、醇化物、乙酸鹽、氟化物、磷酸鹽、碳酸鹽及碳酸氫鹽，以及三級胺，諸如(但不限於)三甲胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、吡啶、烷基吡啶(諸如2-甲基-5-乙基吡啶)、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲胺基吡啶、二氮雜雙環辛烷(diazabicyclooctane；DABCO)、二氮雜雙環壬烯(diazabicyclo- nonene；DBN)及二氮雜雙環十一烯(diazabicycloundecene；DBU)，或其混合物。特佳為甲醇鈉、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀及氫氧化鈉。尤佳為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
所用鹼與式(II)化合物之莫耳比為例如0.8-10，較佳為0.9-6，特佳為1.0-3。原則上，可使用較大量的鹼，但不成為任何較佳實施例，且由成本而言不利。
以本發明反應而言，較佳使用的溶劑為芳香族及/或脂肪烴、醯胺、腈、醚，尤其係甲苯、乙腈、THF、二氯甲烷，或其混合物。
根據本發明方法通常可於真空中、大氣壓力下，或超大氣壓下進行。
根據本發明方法，步驟(1)係在溫度-80至+100℃，較佳在溫度-10至+25℃進行。
本發明係由參考下列實例更詳細說明，但非由此限制本發明。
製備實例 實例1：{[(1-甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)亞甲基]胺基}氫氧化鈉的製備
向溶於1.5毫升乙醇中之氫氧化鈉(115毫克，2.9毫莫耳)懸浮液中加入460毫克之5-苄基-1-甲基-1H-四唑(2.6毫莫耳)。該混合物於室溫下攪拌15分鐘。然後，逐滴加入溶於1毫升乙醇中之亞硝酸異戊酯(353毫克，3毫莫耳)溶液，並在室溫下攪拌該混合物3小時。然後加入二乙醚(5毫升)，及過濾所產生的沉澱物，並用經冷卻二乙醚洗滌。白色固體在減壓下進行乾燥，可得到175毫克之N-羥基-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯亞甲胺的鈉鹽。
1H-NMR(300MHz,DMSO)：d=7.43(d,2H),7.20(t,2H),7.06(t, 1H),3.82(s,3H)ppm；logP(pH 2.7)：1.45；MS(ESI)：204.1([M+H]+)
實例2：N-羥基-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯亞甲胺的製備
向溶於1.5毫升乙醇中之氫氧化鈉(115毫克，2.9毫莫耳)懸浮液中加入500毫克之5-苄基-1-甲基-1H-四唑(2.9毫莫耳)。該混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，逐滴加入溶於1毫升乙醇中之亞硝酸異戊酯(353毫克，3毫莫耳)溶液，並在室溫下攪拌該混合物16小時，然後加入乙醚及水，並分層。該水相用乙醚洗滌並接著用0.1M HCl酸化。所得中性溶液用乙酸乙酯萃取三次。將有機層合併、用硫酸鎂乾燥並濃縮，可得到272毫克白色固體之標題化合物(Z：E混合物)。
1H-NMR(400 MHz,DMSO，水信號出現在δ=1.56處；為了簡化，僅展示主要的非對映異構體)：δ=12.88(s,1H),7.52(m,5H),4.06(s,3H)

Claims (8)

  1. 一種製備通式(I)之N-羥基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯亞甲胺衍生物之方法 其中R1為苯基，選擇性地經鹵素、氰基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、甲基磺醯基、三氟甲基或芳基單取代，R2為C1-C12-烷基或C1-C12-鹵烷基，該方法之特徵在於(1)在第一步驟中，通式(II)之5-苄基-1-甲基-1H-四唑 其中R1和R2具有上述所示之含義，與通式(III)之亞硝酸鹽衍生物 其中R3為C1-C12烷基，在pKa低於20的鹼存在下反應。
  2. 如請求項1之方法，其中使用式(II)之5-苄基-1-甲基-1H-四唑，其中R1為苯基，選擇性地經氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1-C6-烷基、甲基磺醯基、三氟甲基或苯基或萘基單取代； R2為C1-C8-烷基或C1-C8-鹵烷基；R3為C1-C4-烷基。
  3. 如請求項1或2之方法，其中當R3為C1-C12-烷基時，步驟(1)係在鹼存在下進行。
  4. 如請求項1或2之方法，其中所用的鹼比式(II)化合物之莫耳比例為0.8-10。
  5. 如請求項1或2之方法，其中該鹼係選自由鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、醇化物、乙酸鹽、氟化物、磷酸鹽、碳酸鹽及碳酸氫鹽以及三級胺組成之清單。
  6. 如請求項1或2之方法，其中該鹼係選自由甲醇鈉、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀及氫氧化鈉組成之清單。
  7. 如請求項1或2之方法，其中該鹼係選自由氫氧化鈉及氫氧化鉀組成之清單。
  8. 如請求項1或2之方法，其中步驟(1)係在溶劑中進行。
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