CN101213181A - 用于制备3－芳基甲硫基－4，5－二氢－异唑啉－衍生物和3－杂芳基甲硫基－4，5－二氢－异唑啉－衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过单罐法制备3－芳基甲硫基－4，5－二氢－异唑啉－衍生物和3－杂芳基甲硫基－4，5－二氢－异唑啉－衍生物的方法，该方法在含水的碱金属碱或碱土金属碱的存在下将相应的芳基甲基－和杂芳基甲基－异硫脲鎓盐与异唑啉衍生物反应生成相应的3－芳基甲硫基－4，5－二氢－异唑啉－衍生物和3－杂芳基甲硫基－4，5－二氢－异唑啉－衍生物。

Description

用于制备3-芳基甲硫基-4，5-二氢-异唑啉-衍生物和3-杂芳基甲硫基-4，5-二氢-异唑啉-衍生物的方法
本发明涉及通过单罐法制备3-芳基甲硫基-4，5-二氢-异唑啉-衍生物和3-杂芳基甲硫基-4，5-二氢-异唑啉-衍生物的方法，该方法在含水的碱金属碱或碱土金属碱的存在下将相应的芳基甲基-和杂芳基甲基-异硫脲盐与异唑啉衍生物反应生成相应的3-芳基甲硫基-4，5-二氢-异唑啉-衍生物和3-杂芳基甲硫基-4，5-二氢-异唑啉-衍生物。
由文献已知，通式(1)的异唑啉衍生物，其中Ra和Rb优选任选地为经取代的烷基残基，Rc、Rd和Re优选为氢，Rf任选为经取代的芳基或杂芳基-残基且X为氢，以及它们的卤甲基亚硫酰基和卤甲基磺酰基类似物，对于X为卤素，具有引人注目的除草效果(参见，例如WO2001 012613、WO2002 062770、WO2003 000686和WO2003 010165)。
根据目前已知的方法，为了制备上述化合物，在任何情形下均首先制备n＝0的与式(1)相应的硫醚，其然后进一步反应生成氧化的和卤代的衍生物。用于制备通式(1)的硫醚(n＝0)的现有技术的相应方法(例如WO2001 012613、WO2002 062770、WO2003 000686和WO2003010165)其中使用：
(a)通式(2)的异硫脲盐，其中Re和Rf具有以上通式(1)所给定的含义且Lg为离去基团，皂化成通式(3)的硫醇，其中Re和Rf具有上式(1)所给定的含义，且随后与通式(4)的异唑啉反应，其中Ra，Rb，Rc，和Rd具有以上通式(1)所给定的含义且Lg′为离去基团；
Figure S2006800244546D00021
或者
(b)通式(4)的异唑啉通过三个中间步骤转化为通式(5)的3-巯基异唑啉，其中Ra、Rb、Rc和Rd具有上式(1)所给定的含义，并随即用通式(6)的芳基或杂芳基甲基-衍生物烷化，其中Re和Rf具有上式(1)所给定的含义，且Lg为离去基团。
Figure S2006800244546D00022
合成变化方案(a)的缺点在于涉及极大份额的毒性、气味恶心的且对氧化反应敏感的硫醇(3)，在变化方案(b)的情形下，多步骤数和与之相关的令人不满意的总产率。
由此任务在于，提供上述通式(1)的硫醚以及进一步的类似物的合成方法，其避免根据(a)或(b)的方法的上述缺陷。
本发明现在涉及用于制备通式(I)的3-芳基甲硫基-4，5-二氢-异唑啉-衍生物和3-杂芳基甲硫基-4，5-二氢-异唑啉-衍生物的方法，
其中
R1、R2彼此独立地分别是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基或(C3-C8)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基或(C3-C8)-环烷基残基的每一个未经取代，或者通过一个或多个、相同或不同的选自下组的残基取代：卤素、氰基、(C3-C8)-环烷基，或通过-OR7或-S(O)mR7(m＝0、1或2)取代，且R7为(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-烯基、(C3-C6)-炔基、(C3-C8)-环烷基，其未经取代或通过一个或多个、相同或不同的选自下组的残基取代：卤素或氰基；或者R1和R2与它们共同连接的C-原子一起形成由3～8个C-原子组成的螺-连接，
R3、R4为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基或(C3-C8)-环烷基，其中前述烷基、环烷基、烯基或炔基任选地通过一个或多个、相同或不同的选自下组的残基取代：卤素、氰基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-卤烷氧基或(C1-C6)-烷硫基，或者R3和R4与它们共同连接的C-原子一起形成由3～8个C-原子组成的螺-连接；或R1和R3与它们所连接的C-原子一起形成由5～8个C-原子组成的环结构，
R5为优选具有6～14个C-原子的未经取代或经取代的芳基，或者为具有优选1～9个C-原子和一个或多个杂原子的未经取代或经取代的杂芳基，优选具有1～4个杂原子，特别是具有1～3个选自N、O和S组成的组的杂原子，其中前述碳环或杂环残基的每一个任选地通过OH、卤素、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C6)-环烯基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-((C1-C6)-烷基)-氨基、N-(C1-C6)-烷酰基)-氨基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-卤烷氧基、(C3-C6)-烯氧基、(C3-C6)-炔氧基、(C3-C6)-环烷氧基、(C4-C6)-环烯氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-卤烷硫基(C3-C6)-环烷硫基、(C3-C6)-烯硫基、(C4-C6)-环烯硫基、(C3-C6)-炔硫基、(C1-C6)-烷酰基、(C2-C6)-烯基羰基、(C2-C6)-炔基羰基、芳基羰基、(C1-C6)-烷基亚硫酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基(C1-C6)-卤烷基亚硫酰基或(C1-C6)-卤烷基磺酰基取代，
且
R6为氢或(C1-C6)-烷基。
该方法在含水的碱金属碱或碱土金属碱的存在下以单罐法，由通式(II)的芳基甲基-和杂芳基甲基-异硫脲盐
其中R5和R6具有以上通式(I)所给定的含义且Lg为离去基团，
与通式(IV)的异唑啉衍生物
Figure S2006800244546D00042
其中R1、R2、R3和R4具有以上通式(I)所给定的含义且Lg′为离去基团，反应生成目标化合物，即通式(I)的相应的3-芳基甲硫基-4，5-二氢-异唑啉和3-杂芳基甲硫基-4，5-二氢-异唑啉。
通式(II)的化合物通过通式R5R6CHLg的烷化剂与硫脲的反应而获得，所述烷化剂中R5和R6具有以上通式(I)所给定的含义且Lg为离去基团。
在单罐法的意义中应用异硫脲盐，从而使异硫脲盐皂化以及在交换反应中产生的硫醇反应，在DE3942946中描述于另一个反应方案。
一般地，反应通过以下的反应式方案表示：
Figure S2006800244546D00051
在反应条件下中间产生的通式(III)的硫醇，其中R5和R6具有以上通式(I)所给定的含义，
Figure S2006800244546D00052
于原位立即被通式(IV)的异唑啉捕获。对具有以上所提及的令人不适的特性的硫醇的处理在根据本发明的方法中得以避免。另外，在制备上相对于现有技术变化方案(a)缩短了一个步骤，相对于现有技术变化方案(b)缩短了两个步骤。
作为离去基团，Lg为氯、溴、碘或磺酸根基团，优选如甲烷-磺酸根、三氟甲烷-磺酸根、乙烷-磺酸根、苯-磺酸根或甲苯-磺酸根。
作为离去基团，Lg′为氯、溴、碘或磺酸根基团，如甲烷-磺酸根、三氟甲烷-磺酸根、乙烷-磺酸根、苯-磺酸根或甲苯-磺酸根或甲基磺酰基，特别优选氯。
在根据本发明的方法的应用中，优选通式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地分别是(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-烯基、(C2-C3)-炔基、(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-烯基、(C2-C3)-炔基、(C3-C6)-环烷基残基的每一个任选地通过一个或多个选自下组的残基取代：卤素、氰基或(C3-C6)-环烷基。
在根据本发明的方法的应用中，特别优选通式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地是(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-卤烷基。
在根据本发明的方法的应用中，还特别优选通式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地是甲基或乙基，其进一步任选地彼此独立地是单或多重卤化的，优选氯化或氟化的。
优选经卤化的残基是氯甲基和氟甲基，特别优选氯甲基。
在根据本发明的方法的应用中，更优选的是通式(I)的化合物，其中R3和R4彼此独立地是氢或(C1-C4)-烷基。
在根据本发明的方法的应用中，特别优选通式(I)的化合物，其中R3和R4为氢。
在根据本发明的方法的应用中，还特别优选通式(I)的化合物，其中R5为优选具有6～10个C-原子的未经取代或经取代的芳基，或者优选具有1～9个C-原子、优选3～5个C-原子、具有1～3个杂原子、优选具有选自N、O和S的一个或两个相同或不同的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基，其中上述碳环或杂环残基中的每一个任选地通过卤素、氰基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-卤烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烯基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤烷氧基、(C3-C4)-烯氧基、(C3-C4)-炔氧基、(C3-C6)-环烷氧基、(C4-C6)-环烯氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-卤烷硫基(C3-C6)-环烷硫基、(C3-C4)-烯硫基、(C4-C6)-环烯硫基、(C3-C4)-炔硫基、(C1-C4)-烷酰基、(C2-C6)-烯基羰基、(C2-C6)-炔基羰基、芳基羰基、(C1-C4)-烷基亚硫酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基(C1-C4)-卤烷基亚硫酰基或(C1-C4)-卤烷基磺酰基取代。
在根据本发明的方法的应用中，同样优选通式(I)的化合物，其中R5为优选具有6～10个C-原子的未经取代或经取代的芳基，或者具有优选3～5个C-原子、具有1～3个杂原子、优选具有选自N、O和S的一个或两个相同或不同的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基，其中上述碳环或杂环残基中的每一个任选地通过一个或多个、相同或不同的选自下组的残基取代：卤素、氰基、乙基、甲基、卤代乙基、卤代甲基、卤代甲氧基或卤代乙氧基。
在根据本发明的方法的应用中，特别优选通式(I)的化合物，其中R5优选为经取代或未经取代的苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、异噻唑基、噻唑基或唑基，特别优选为苯基或吡唑基，其在取代的情形下优选通过一个或多个、相同或不同的选自下组的残基取代：卤素、氰基、乙基、甲基、卤代甲氧基或卤代甲基，其中卤素优选为氯和氟，在卤代甲氧基和卤代甲基的情形下特别优选氟。
根据本发明的方法作为起始物质使用的异唑啉(IV)，其中Lg’为离去基团，例如卤素、SO2Me、SOMe或类似基团，是技术人员已知的并尤其描述于：Rohloff，J.C.Robinson，J.I.Gardner J.O.Tetrahedron Lett.(1992)33 3113，WO2001012613和WO2002062770。
依据文献已知的方法由相应的烷化剂和硫脲制备异硫脲盐。优选通过其R5、R6和Lg具有上述定义的式R5R6CHLg的相应的烷化剂与等摩尔的硫脲的反应，该反应在惰性溶剂如低级醇例如甲醇，、乙醇或异丙醇；烃类例如苯或甲苯；卤化烃例如二氯甲烷或氯仿；或醚衍生物例如甲基-叔丁醚、四氢呋喃或二烷，在0℃～150℃，优选20℃～100℃的温度下进行。
在许多情况下，根据本发明的方法通过所获得的通式(II)的异硫脲盐化合物的结晶，通常无需进一步的提纯步骤，与等摩尔的通式(IV)的化合物在剧烈搅拌、在相转移条件下反应。
在此优选以两相系统操作，其中除了含水的强碱性碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液，优选氢氧化钠或氢氧化钾，具有至少两当量的碱，有机相为惰性溶剂如四氢呋喃、乙醚、丙腈、戊烷、己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基苯或这些溶剂的混合物。
也可能的是，分别以大约不足的量使用昂贵的式(II)或式(IV)的离析物。
作为相转移催化剂适宜的是季铵或磷盐以及冠醚、穴状配体或聚乙二醇。这样的催化剂的实例例如公开于W.P.Weber，G.W.Gokel；Phase Transfer Catalysis in Organic Synthesis，Springer-Verlag，Berlin 1977或E。V.Dehmlow，S.S.Dehmlow，Phase TransferCatalysis，Second Ed.Verlag Chemie，Weinheim 1983。
异硫脲盐(II)与异唑啉酮(IV)的反应在相转移催化反应的条件下于温度范围-10℃～150℃下进行。
优选所述反应物和催化剂在20℃～100℃的温度下于保护气体下剧烈搅拌。
按需要通过技术人员已知的反应氧化和/或卤化所产生的化合物。
随后的合成实施例阐明根据本发明的方法。百分比基于重量给出。
合成实施例A
3-(2，6-二氟苄基硫代)-5-乙基-5-甲基-4，5-二氢异唑的制备
将2,0g(14mmol)3-氯代5-乙基-5-甲基-4，5-二氢-异唑(根据WO2001 012613制备)和3,84g(14mmol)2，6-二氟苄基-异硫脲-溴化物(通过等摩尔的2，6-二氟苄基溴和硫脲在乙醇中的反应制备)与1,22g(4mmol)四-正-丁基溴化铵在100ml甲苯和28g 50％的氢氧化钠溶液的混合物中，在室温、氩气下剧烈搅拌6小时。用水稀释后干燥有机相并浓缩。在硅胶上将残余物色谱提纯(乙酸乙酯/庚烷4∶1)。以无色油获得1,98g(理论值的51,2％)产物。
1H-NMR(300MHz，CCCl3)：(CDCl3)：2,80(AB，2H，异唑啉-CH2)；4,36(s，2H，CH2S)
合成实施例B
5，5-二甲基-3-(2-三氟甲氧基-苄基硫代)-4，5-二氢-异唑的制备
在氩气下，往50ml甲苯和21g 50％的含水氢氧化钠溶液的混合物中加入0,81g(3mmol)的四-正-丁基溴化铵、1.20g(9mmol)的3-氯代-5，5-二甲基-4，5-二氢-异唑(按照WO2001 012613制备)和2,98g(9mmol)的2-三氟甲氧基苄基-异硫脲-溴化物(通过在乙醇中加热等摩尔的硫脲和2-三氟甲氧基苄基溴制备)。在室温下剧烈搅拌6小时。用水稀释后分离甲苯相，水相再次与甲苯搅拌并将合并的有机相干燥和浓缩。在硅胶上将粗产物色谱提纯(庚烷/乙酸乙酯4∶1)。以无色油获得1,68g产物(理论值的58％)。
NMR(300MHz，CDCl3)：1,21(s，6H，2CH3)；2,78(s，2H，异唑啉-CH2)；4,24(s，2H，SCH2)；7,20-7,35(m，3H，苯基-H)；7,56(dd，1H，苯基-H)
合成实施例C
3-({[5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}硫基)-5，5-二甲基-4，5-二氢异唑的制备
在氩气氛围下，往74,000g 50％的含水氢氧化钠溶液和100ml甲苯的混合物中加入4,05g(13mmol)四-正-丁基溴化铵、13,67g(35mmol)[5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基亚氨基硫代氨基甲酸酯溴化氢(WO2004 013106)。对此在剧烈搅拌下、室温下滴加6,000g(45mmol)3-氯代-5，5-二甲基-4，5-二氢-异唑于少量甲苯中的溶液。在室温下搅拌2小时，并用水稀释混合物。将该混合物用乙酸乙酯搅拌三次并将合并的有机相干燥和浓缩。在硅胶上将粗产物色谱提纯(庚烷/乙酸乙酯3∶3)。以无色油获得8,28g(理论值的64,9％)的产物。
NMR(400MHz，CDCl3)：1,41(s，6H，2CH3)；2,78(s，2H，异唑啉-CH2)；3,82(s，3H，NCH3)；4,18(s，2H，SCH2)；6,73(tr，1H，OCF2H)
根据或类似以上所描述的合成实施例A～C获得在下表A中描述的化合物。
在表中
Me＝甲基
Et＝乙基
Ph＝苯基
表A
Figure S2006800244546D00111
 Bsp.Nr.  R1  R2  R3  R4  R5  R6
 1  Me  Me  H  H  Ph  H
 2  Me  Et  H  H  Ph  H
 3  Me  Me  H  H  2，6-F2-Ph  H
 4  Me  Me  H  H  2，5-F2-Ph  H
 5  Me  Et  H  H  2，5-F2-Ph  H
 6  Me  Me  H  H  2，5-Me2-Ph  H
 7  Me  Et  H  H  2，5-Me2-Ph  H
 8  Me  Me  H  H  2-F-Ph  H
 9  Me  Et  H  H  2-F-Ph  H
 10  Me  Et  H  H  2-F-4-CF3-Ph  H
 11  Me  Et  H  H  2，4，5-F3-Ph  H
 12  Me  Et  H  H  2，4，6-Me3-Ph  H
 13  Me  Me  H  H  2，4-Cl2-Ph  H
 14  Me  Et  H  H  2-Cl-Ph  H
 15  Me  Et  H  H  2，4-Cl2-Ph  H
 16  Me  Et  H  H  2-Me-Ph  H
 17  Me  Et  H  H  2，5-Cl2-Ph  H
 18  Me  Me  H  H  2，5-Cl2-Ph  H
 19  Me  Et  H  H  2-F-5-Cl-Ph  H
 20  Me  Me  H  H  2-F-5-Cl-Ph  H
 21  Me  Et  H  H  3，5-Me2-异唑-4-基  H
 Bsp.Nr.  R1  R2  R3  R4  R5  R6
 22  Me  Me  H  H  3，5-Me2-异唑-4-基  H
 23  Me  Et  H  H  2-Cl-5-F-Ph  H
 24  Me  Me  H  H  2-Cl-5-F-Ph  H
 25  Me  Et  H  H  3-F-Ph  H
 26  Me  Et  H  H  2-CF3-Ph  H
 27  Me  Et  H  H  3-CF3-Ph  H
 28  Me  Et  H  H  4-CF3-Ph  H
 29  Me  Et  H  H  3，4-Cl2-Ph  H
 30  Me  Et  H  H  1-萘基  H
 31  Me  Me  H  H  5-Cl-1，3-Me2-吡唑-4-基  H
 32  Me  Et  H  H  5-Cl-1，3-Me2-吡唑-4-基  H
 33  Me  Et  H  H  5-Cl-1-Me-3-CF3-吡唑-4-基  H
 34  Me  Me  H  H  2-OCF2H-Ph  H
 35  Me  Et  H  H  5-OCF2H-1-Me-3-CF3-吡唑-4-基  H
 36  Me  Me  H  H  2，4，6-F3-Ph  H
 37  Me  CH2Cl  H  H  2，6-F2-Ph  H
上述实施例均按照所要求的方法制备。

Claims (18)

1.用于制备通式(I)的3-芳基甲硫基-4，5-二氢-异唑啉-衍生物和3-杂芳基甲硫基-4，5-二氢-异唑啉-衍生物的方法，
Figure S2006800244546C00011
其中
R1、R2彼此独立地分别是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基或(C3-C8)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基或(C3-C8)-环烷基-残基的每一个为未经取代的，或者通过一个或多个、相同或不同的选自下组的残基取代：卤素、氰基、(C3-C8)-环烷基，或者通过-OR7或m＝0、1或2的-S(O)mR7取代，且R7为(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-烯基、(C3-C6)-炔基、(C3-C8)-环烷基，其未经取代或通过一个或多个、相同或不同的选自下组的残基取代：卤素或氰基；或者R1和R2与它们共同连接的C-原子一起形成由3～8个C-原子组成的螺-连接，
R3、R4为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基或(C3-C8)-环烷基，其中前述烷基、环烷基、烯基或炔基任选地通过一个或多个、相同或不同的选自下组的残基取代：卤素、氰基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-卤烷氧基或(C1-C6)-烷硫基；或者R3和R4与它们共同连接的C-原子一起形成由3～8个C-原子组成的螺-连接；或R1和R3与它们所连接的C-原子一起形成由5～8个C-原子组成的环结构，
R5为未经取代或经取代的芳基，或未经取代或经取代的杂芳基，其中前述碳环或杂环残基的每一个任选地通过OH、卤素、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C6)-环烯基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-((C1-C6)-烷基)-氨基、N-(C1-C6)-烷酰基)-氨基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-卤烷氧基、(C3-C6)-烯氧基、(C3-C6)-炔氧基、(C3-C6)-环烷氧基、(C4-C6)-环烯氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-卤烷硫基(C3-C6)-环烷硫基、(C3-C6)-烯硫基、(C4-C6)-环烯硫基、(C3-C6)-炔硫基、(C1-C6)-烷酰基、(C2-C6)-烯基羰基、(C2-C6)-炔基羰基、芳基羰基、(C1-C6)-烷基亚硫酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基(C1-C6)-卤烷基亚硫酰基或(C1-C6)-卤烷基磺酰基取代，
且
R6为氢或(C1-C6)-烷基，
该方法在含水的碱金属碱或碱土金属碱的存在下以单罐法，由通式(II)的芳基甲基-和杂芳基甲基-异硫脲盐
其中R5和R6具有以上通式(I)所给定的含义且Lg为离去基团，与通式(IV)的异唑啉衍生物
Figure S2006800244546C00022
其中R1、R2、R3和R4具有以上通式(I)所给定的含义且Lg′为离去基团，反应生成相应的通式(I)的3-芳基甲硫基-4，5-二氢-异唑啉和3-杂芳基甲硫基-4，5-二氢-异唑啉。
2.根据权利要求1的方法，其中R1和R2彼此独立地分别是(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-烯基、(C2-C3)-炔基、(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-烯基、(C2-C3)-炔基、(C3-C6)-环烷基-残基的每一个任选地通过一个或多个选自下组的残基取代：卤素、氰基或(C3-C6)-环烷基。
3.根据权利要求1的方法，其中R1和R2彼此独立地是(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-卤烷基。
4.根据权利要求1的方法，其中R1和R2彼此独立地是甲基或乙基，进一步任选地彼此独立地是单或多重卤化的。
5.根据权利要求1的方法，其中R1和R2彼此独立地是甲基、乙基或氯甲基。
6.根据权利要求1的方法，其中R1和R2彼此独立地是甲基或乙基。
7.根据权利要求1～6任一项的方法，其中R3和R4彼此独立地为氢或(C1-C4)-烷基。
8.根据权利要求1～6任一项的方法，其中R3和R4为氢。
9.根据权利要求1～8任一项的方法，其中R5为具有6～10个C-原子的未经取代的或经取代的芳基，或为具有3～5个C-原子、具有选自N、O和S的1～3个杂原子、未经取代或经取代的杂芳基，其中前述碳环或杂环残基的每一个任选地通过一个或多个、相同或不同的选自下组的残基取代：卤素、氰基、乙基、甲基、卤代乙基、卤代甲基、卤代甲氧基或卤代乙氧基。
10.根据权利要求1～8任一项的方法，其中R5为经取代或未经取代的苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基，异噻唑基、噻唑基或唑基，在取代的情况下优选通过一个或多个、相同或不同的选自下组的残基取代：卤素、氰基、乙基、甲基、卤代甲氧基或卤代甲基。
11.根据权利要求1～10任一项的方法，其中离去基团Lg为氯、溴、碘或磺酸根基团如甲烷-磺酸根、三氟甲烷-磺酸根、乙烷-磺酸根、苯-磺酸根或甲苯-磺酸根。
12.根据权利要求1～10任一项的方法，其中离去基团Lg′为氯、溴、碘或磺酸根基团如甲烷-磺酸根、三氟甲烷-磺酸根、乙烷-磺酸根、苯-磺酸根或甲苯-磺酸根或甲基磺酰基。
13.根据权利要求1～10任一项的方法，其中离去基团Lg′为氯。
14.根据权利要求1～13任一项的方法，其中通过所获得的通式(II)的异硫脲盐化合物的结晶，无需进一步的提纯步骤，与等摩尔的通式(IV)的化合物在剧烈搅拌、在相转移条件下反应。
15.根据权利要求14的方法，其中在两相系统的应用下，除了含水的强碱性碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液，有机相为惰性溶剂如四氢呋喃、乙醚、丙腈、戊烷、己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基苯或这些溶剂的混合物。
16.根据权利要求15的方法，其中作为相转移催化剂使用季铵或磷盐以及冠醚、穴状配体或聚乙二醇。
17.根据权利要求14～16任一项的方法，其中异硫脲盐(II)与异唑啉酮(IV)的反应在温度范围-10℃～150℃下进行。
18.根据权利要求17的方法，其中反应物在温度范围20℃～100℃下于保护氛围下剧烈搅拌。
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C10 Entry into substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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