KR20080030605A - 3-아릴메틸티오- 및3-헤테로아릴메틸티오-4,5-다이하이드로-아이소옥사졸린유도체의 제조방법 - Google Patents

3-아릴메틸티오- 및3-헤테로아릴메틸티오-4,5-다이하이드로-아이소옥사졸린유도체의 제조방법 Download PDF

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KR20080030605A
KR20080030605A KR1020087000295A KR20087000295A KR20080030605A KR 20080030605 A KR20080030605 A KR 20080030605A KR 1020087000295 A KR1020087000295 A KR 1020087000295A KR 20087000295 A KR20087000295 A KR 20087000295A KR 20080030605 A KR20080030605 A KR 20080030605A
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바이엘 크롭사이언스 아게
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Abstract

본 발명은 상응하는 3-아릴메틸티오- 및 3-헤테로아릴메틸티오-4,5-다이하이드로아이소옥사졸린 유도체를 생성하기 위해 상응하는 아릴메틸- 및 헤테로아릴메틸-아이소티우로늄염을 수성 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염기의 존재하에서 아이소옥사졸린 유도체와 반응시키는 단일-용기 반응에 의해 하기 화학식 I의 3-아릴메틸티오- 및 3-헤테로아릴메틸티오-4,5-다이하이드로-아이소옥사졸린 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I

Description

3-아릴메틸티오- 및 3-헤테로아릴메틸티오-4,5-다이하이드로-아이소옥사졸린 유도체의 제조방법{METHOD FOR PRODUCING 3-ARYLMETHYLTHIO- AND 3-HETEROARYLMETHYLTHIO-4,5-DIHYDRO-ISOXAZOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 수성 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염기의 존재하에서 상응하는 아릴메틸- 및 헤테로아릴메틸아이소티우로늄염을 아이소옥사졸린 유도체와 반응시켜 상응하는 3-아릴메틸티오- 및 3-헤테로아릴메틸티오-4,5-다이하이드로아이소옥사졸린 유도체를 수득함으로써 단일-용기(one-pot) 공정에 의해 3-아릴메틸티오- 및 3-헤테로아릴메틸티오-4,5-다이하이드로아이소옥사졸린 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Ra 및 Rb가 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 라디칼이고, Rc, Rd 및 Re가 바람직하게는 각각 수소이고, Rf가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, X가 수소인 하기 화학식 1의 아이소옥사졸린 유도체, 및 또한 X가 할로겐인 그의 할로겐메틸설피닐 및 할로겐메틸설포닐 유사체가 흥미로운 제초 활성을 갖는 것으로 문헌에 개시되어 있다(예를 들면, WO 2001 012613 호, WO 2002 062770 호, WO 2003 000686 호 및 WO 2003 010165 호 참조):
Figure 112008000815488-PCT00001
n = 0, 1, 2
상기 언급한 화합물을 제조하기 위해, 현재까지 공지된 방법에 따르면, n이 0인 화학식 1의 상응하는 티오에테르를 각 경우에서 먼저 제조한 다음, 산화 및 할로겐화 유도체로 더 전환시킨다.
화학식 1(n = 0)의 티오에테르를 제조하기 위한 선행 기술에 따른 방법(예를 들면, WO 2001 012613 호, WO 2002 062770 호, WO 2003 000686 호 및 WO 2003 010165 호)은 다음을 이용한다:
(a) Re 및 Rf가 각각 화학식 1에 대해 상기 정의한 바와 같고, Lg가 화학식 3(여기서, Re 및 Rf는 각각 화학식 1에 대해 상기 정의한 바와 같다)의 머캅탄에 대한 이탈기인 화학식 2의 아이소티우로늄염의 가수분해; 및 Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 화학식 1에 대해 상기 정의한 바와 같고 Lg'가 이탈기인 화학식 4의 아이소옥사졸린과의 그의 후속 반응:
Figure 112008000815488-PCT00002
또는
(b) 3개의 중간 단계를 거쳐 화학식 4의 아이소옥사졸린의 화학식 5(여기서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 화학식 1에 대해 상기 정의한 바와 같다)의 3-머캅토아이소옥사졸린으로의 전환; 및 Re 및 Rf가 각각 화학식 1에 대해 상기 정의한 바와 같고 Lg가 이탈기인 화학식 6의 아릴- 또는 헤테로아릴메틸 유도체를 사용한 그의 후속 알킬화.
Figure 112008000815488-PCT00003
변형 합성법(a)의 단점은 대부분 독성이고 악취가 나고 산화에 민감한 머캅탄(3)을 취급하는 것이고, 변형방법(b)의 단점은 많은 단계 및 관련된 불만족스러운 전체 수율이다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 (a) 또는 (b)에 따른 방법의 전술한 단점을 배제하는, 화학식 1의 전술한 티오에테르 및 그의 유사체의 합성 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 II의 아릴메틸- 및 헤테로아릴메틸아이소티우로늄염으로부터 출발하여 수성 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염기의 존재하에서 하기 화학식 IV의 아이소옥사졸린 유도체와 단일 용기(one-pot) 공정으로 반응시켜 목적 화합물, 즉, 상응하는 화학식 I의 3-아릴메틸티오- 및 3-헤테로아릴메틸티오-4,5-다이하이드로아이소옥사졸린을 수득함으로써, 하기 화학식 I의 3-아릴메틸티오- 및 3-헤테로아릴메틸티오-4,5-다이하이드로아이소옥사졸린 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008000815488-PCT00004
Figure 112008000815488-PCT00005
Figure 112008000815488-PCT00006
상기에서,
R1, R2는 각각 독립적으로, 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고, 여기서 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 (C3-C8)-사이클로알킬 라디칼은 각각 비치환되거나, 또는 할로겐, 사이아노, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 그 밖에 -OR7 또는 -S(O)mR7의 군에서 선택된 하나 이상의 같거나 다른 라디칼로 치환되고, m은 0, 1 또는 2이고, R7은 각각 비치환되거나 또는 할로겐 및 사이아노의 군에서 선택된 하나 이상의 같거나 다른 라디칼로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-알케닐, (C3-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬에 상응하거나, 또는
R1 및 R2는 그들이 둘 다 결합된 탄소원자와 함께 3 내지 8개의 탄소원자로 이루어진 스피로 결합을 형성하고;
R3, R4는 각각 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐은 할로겐, 사이아노, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-할로알콕시 또는 (C1-C6)-알킬티오의 군에서 선택된 하나 이상의 같거나 다른 라디칼로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R3 및 R4는 그들이 둘 다 결합된 탄소원자와 함께 3 내지 8개의 탄소원자로 이루어진 스피로 결합을 형성하거나, 또는
R1 및 R3은 그들이 결합된 탄소원자와 함께 5 내지 8개의 탄소원자로 이루어진 고리 구조를 형성하고;
R5는 바람직하게는 6 내지 14개의 탄소원자를 갖는 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 바람직하게는 1 내지 9개의 탄소원자 및 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 특히 N, O 및 S의 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 각각 OH, 할로겐, 사이아노, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-할로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C6)-사이클로알케닐, 모노-(C1-C6)-알킬아미노, 다이-((C1-C6)-알킬)아미노, N-(C1-C6)-알카노일)아미노, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-할로알콕시, (C3-C6)-알케닐옥시, (C3-C6)-알키닐옥시, (C3-C6)-사이클로알콕시, (C4-C6)-사이클로알케닐옥시, (C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-할로알킬티오, (C3-C6)-사이클로알킬티오, (C3-C6)-알케닐티오, (C4-C6)-사이클로알케닐티오, (C3-C6)-알키닐티오, (C1-C6)-알카노일, (C2-C6)-알케닐카보닐, (C2-C6)-알키닐카보닐, 아릴카보닐, (C1-C6)-알킬설피닐, (C1-C6)-알킬설포닐, (C1-C6)-할로알킬설피 닐 또는 (C1-C6)-할로알킬설포닐로 치환되거나 치환되지 않고;
R6은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
Lg는 이탈기이고;
Lg'는 이탈기이다.
화학식 II의 화합물은 화학식 R5R6CHLg(여기서, R5 및 R6은 각각 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같고, Lg는 이탈기이다)의 알킬화제를 티오유레아와 반응시켜 수득할 수 있다.
아이소티우로늄염을 가수분해하고 교환 반응에서 중간체로 생성된 머캅탄을 전환시키기 위한 단일 용기 반응에 아이소티우로늄염의 사용은 DE 3942946 호에 또 다른 반응식에 기술되어 있다.
일반적으로, 상기 반응은 하기 반응식으로 예시된다:
Figure 112008000815488-PCT00007
반응 조건하에서 중간체로 생성되는 화학식 III(여기서, R5 및 R6은 각각 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다)의 머캅탄은 화학식 IV의 아이소옥사졸린에 의해 동일반응계내에서 즉시 소거된다:
Figure 112008000815488-PCT00008
전술한 불쾌한 성질을 갖는 머캅탄의 취급은 본 발명에 따른 방법에서는 배제된다. 또한, 선행 기술의 변형방법 (a)에 비해 한단계가 단축된다. 선행 기술의 변형방법 (b)에 비해 본 발명에 따른 방법은 2단계 감소된 단계를 갖는다.
바람직한 이탈기 Lg는 염소, 브롬, 요오드 또는 설포네이트기, 예를 들면, 메테인-, 트라이플루오로메테인-, 에테인-, 벤젠- 또는 톨루엔설포네이트이다.
바람직한 이탈기 Lg'는 염소, 브롬 또는 설포네이트기, 예를 들면, 메테인-, 트라이플루오로메테인-, 에테인-, 벤젠- 또는 톨루엔설포네이트, 또는 메틸설포닐이며, 특히 염소이다.
본 발명에 따른 방법을 이용하는 경우, R1 및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)-알킬, (C2-C3)-알케닐, (C2-C3)-알키닐, (C3-C6)-사이클로알킬이고, 이때 (C1-C4)-알킬, (C2-C3)-알케닐, (C2-C3)-알키닐, (C3-C6)-사이클로알킬 라디칼이 각각 할로겐, 사이아노 또는 (C3-C6)-사이클로알킬의 군에서 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 치환되지 않는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법을 이용하는 경우, R1 및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-할로알킬인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법을 이용하는 경우, R1 및 R2가 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이고, 상기 메틸 또는 에틸이 각각 독립적으로 일- 또는 다중할로겐화, 바람직하게는 -염소화 또는 -플루오르화되거나 되지않는 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
할로겐화 라디칼 중에서, 클로로메틸 및 플루오로메틸이 바람직하며, 클로로메틸이 매우 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법을 이용하는 경우, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명에 따른 방법을 이용하는 경우, R3 및 R4가 각각 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법을 이용하는 경우, R5가 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 N, O 및 S의 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 또는 2개의 같거나 다른 헤테로원자와 함께 바람직하게는 1 내지 9개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소원자를 갖는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이고, 이때 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼이 각각 할로겐, 사이아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, (C3-C6)-사이클로알킬, (C3-C6)-사이클로알케닐, (C1-C4)-알콕 시, (C1-C4)-할로알콕시, (C3-C4)-알케닐옥시, (C3-C4)-알키닐옥시, (C3-C6)-사이클로알콕시, (C4-C6)-사이클로알케닐옥시, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-할로알킬티오, (C3-C6)-사이클로알킬티오, (C3-C4)-알케닐티오, (C4-C6)-사이클로알케닐티오, (C3-C4)-알키닐티오, (C1-C4)-알카노일, (C2-C6)-알케닐카보닐, (C2-C6)-알키닐카보닐, 아릴카보닐, (C1-C4)-알킬설피닐, (C1-C4)-알킬설포닐, (C1-C4)-할로알킬설피닐 또는 (C1-C4)-할로알킬설포닐로 치환되거나 치환되지 않는 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명에 따른 방법을 이용하는 경우, R5가 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 N, O 및 S의 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 또는 2개의 같거나 다른 헤테로원자와 함께 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소원자를 갖는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이고, 이때 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼이 각각 할로겐, 사이아노, 에틸, 메틸, 할로에틸, 할로메틸, 할로메톡시 또는 할로에톡시의 군에서 선택된 하나 이상의 같거나 다른 라디칼로 치환되거나 치환되지 않는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법을 이용하는 경우, R5가 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 퓨릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 티아졸릴 또는 옥사졸릴에 상응하고, 가장 바람직하게 는 페닐 또는 피라졸릴이며, 이들 각각이, 치환된 경우, 바람직하게는 할로겐, 사이아노, 에틸, 메틸, 할로메톡시 또는 할로메틸의 군에서 선택된 하나 이상의 같거나 다른 라디칼로 치환되는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하며, 이때 할로겐 중에 염소 및 플루오르가 바람직하고, 할로메톡시 및 할로메틸의 경우, 플루오르가 매우 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에서 출발 물질로 사용된, Lg'가 이탈기, 예를 들면, 할로겐, SO2Me, SOMe 등으로 정의된 아이소옥사졸린(IV)은 당해 분야에 숙련된 자에게 익숙하며, 특히 문헌 [Rohloff, J.C., Robinson, J.I., Gardner J.O., Tetrahedron Lett., 33, 3113, 1992], WO 2001 012613 호 및 WO 2002 062770 호에 기술되어 있다.
상응하는 알킬화제 및 티오유레아로부터 아이소티우로늄염의 제조는, 문헌상의 방법에 의해, 유리하게는 화학식 R5R6CHLg(여기서, R5, R6 및 Lg는 각각 상기에서 규정한 바와 같다)의 상응하는 알킬화제를, 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 내지 100 ℃의 온도에서, 불활성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 저급 알콜; 탄화수소, 예를 들면, 벤젠 또는 톨루엔; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 다이클로로메테인 또는 클로로폼; 또는 에테르 유도체, 예를 들면, 메틸 3급-뷰틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥세인 중에서, 등몰량의 티오유레아와 반응시킴으로써 수행된다.
많은 경우에서 일반적으로 추가의 정제 단계없이 결정화에 의해 수득된 화학 식 II의 아이소티우로늄염의 화합물을 본 발명에 따른 방법에서 강하게 교반하면서 상전이 조건하에 등몰량의 화학식 IV의 화합물과 반응시킨다. 이때, 2상 시스템으로 작업하는 것이 바람직하며, 이 경우 2 당량 이상의 염기와 함께, 강염기성 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 수산화물 수용액, 바람직하게는 수산화 나트륨 또는 칼륨 뿐만 아니라, 유기상은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에테르, 아세토나이트릴, 펜테인, 헥세인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소, 나이트로벤젠 또는 이들 용매의 혼합물이다. 각 경우에 화학식 II 또는 화학식 IV의 보다 유용한 반응물을 약간 부족하게 사용하는 것도 또한 가능하다.
적당한 상전이 촉매는 4급 암모늄 또는 포스포늄염, 및 또한 크라운 에테르, 크립탄드(cryptand) 또는 폴리에틸렌 글라이콜이다. 상기 촉매의 예는, 예를 들면, 문헌 [W.P. Weber, G.W. Gokel, Phase Transfer Catalysis in Organic Synthesis, Spring-Verlag, Berlin, 1977; or E.V. Dehmlow, S.S. Dehmlow, Phase Transfer Catalysis, Second Ed. Verlag Chemie, Weinheim, 1983]에서 찾을 수 있다. 아이소티우로늄염(II)과 아이소옥사졸린(IV)의 반응은 상전이 촉매 반응 조건하에서 -10 내지 150 ℃의 온도 범위내에서 수행한다. 반응물 및 촉매는 바람직하게는 20 내지 100 ℃의 온도에서 보호 가스 대기하에 강하게 교반한다.
수득된 화합물은, 필요한 경우, 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 반응에 의해 산화 및/또는 할로겐화될 수 있다.
하기의 합성 실시예는 본 발명에 따른 방법을 예시한다. 퍼센트는 중량을 기준으로 한다.
합성 실시예 A
3-(2,6-다이플루오로벤질티오)-5-에틸-5-메틸-4,5-다이하이드로아이소옥사졸의 제조
실온에서 아르곤하에 2.0 g(14 밀리몰)의 3-클로로-5-에틸-5-메틸-4,5-다이하이드로아이소옥사졸(WO 2001 012613 호에 따라 제조) 및 3.84 g(14 밀리몰)의 2,6-다이플루오로벤질아이소티우로늄 브로마이드(에탄올 중에서 등몰량의 2,6-다이플루오로벤질 브로마이드 및 티오유레아를 반응시켜 제조)를 100 ml 톨루엔과 28 g의 50% 수산화나트륨 용액의 혼합물중에서 1.22 g(4 밀리몰)의 테트라-n-뷰틸암모늄 브로마이드와 함께 6 시간동안 강하에 교반하였다. 물로 희석한 후, 유기상을 건조하고 농축하였다. 정제를 위해, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피(4:1 에틸 아세테이트/헵테인)하였다. 1.98 g(이론치의 51.2%)의 생성물이 무색 오일로 수득되었다.
1H NMR(300 MHz, CCCl3): (CDCl3): 2.80(AB, 2H, 아이소옥사졸린 CH2); 4.36(s, 2H, CH2S)
합성 실시예 B
5,5-다이메틸-3-(2-트라이플루오로메톡시벤질티오)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸 의 제조
0.81 g(3 밀리몰)의 테트라-n-뷰틸암모늄 브로마이드, 1.20 g(9 밀리몰)의 3-클로로-5,5-다이메틸-4,5-다이하이드로아이소옥사졸(WO 2001 012613 호에 따라 제조) 및 2.98 g(9 밀리몰)의 2-트라이플루오로메톡시벤질아이소티우로늄 브로마이드(에탄올중에서 등몰량의 티오유레아 및 2-트라이플루오로메톡시벤질 브로마이드를 가열하여 제조)를 아르곤하에서 50 ml의 톨루엔과 21 g의 50% 수산화나트륨 수용액의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간동안 강하게 교반하였다. 물로 희석한 후, 톨루엔 상을 제거하고, 수성 상을 톨루엔과 함께 교반하여 다시 한번 추출하고, 유기상을 합하여 건조하고 농축하였다. 정제를 위해, 조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(4:1 헵테인/에틸 아세테이트)하였다. 1.68 g의 생성물(이론치의 58%)이 무색 오일로 수득되었다.
NMR(300 MHz, CDCl3): 1.21(s, 6H, 2CH3); 2.78(s, 2H, 아이소옥사졸린 CH2); 4.24(s, 2H, SCH2); 7.20-7.35(m, 3H, 페닐 H); 7.56(dd, 1H, 페닐 H).
합성 실시예 C
3-({[5-( 다이플루오로메톡시 )-1- 메틸 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일] 메틸}티오 )-5,5- 다이메틸 -4,5- 다이하이드로아이소옥사졸의 제조
4.05 g(13 밀리몰)의 테트라-n-뷰틸암모늄 브로마이드, 13.67 g(35 밀리몰)의 [5-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸 이미도티오카바메이트 하이드로브로마이드(WO 2004 013106 호)를 아르곤 대기하에 서 74.000 g의 50% 수산화나트륨 수용액과 100 ml 톨루엔의 혼합물에 가하였다. 소량의 톨루엔중 6.000 g(45 밀리몰)의 3-클로로-5,5-다이메틸-4,5-다이하이드로아이소옥사졸의 용액을 실온에서 강하게 교반하면서 상기에 적가하였다. 배치를 실온에서 2 시간동안 더 교반하고 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 함께 교반하여 3회 추출하고, 유기상을 합하여 건조하고 농축하였다. 정제를 위해, 조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(3:3 헵테인/에틸 아세테이트)하였다. 8.28 g(이론치의 64.9%)의 생성물을 무색 오일로 수득하였다.
NMR(400 MHz, CDCl3): 1.41(s, 6H, 2CH3); 2.78(s, 2H, 아이소옥사졸린 CH2); 3.82(s, 3H, NCH3); 4.18(s, 2H, SCH2); 6.73(tr, 1H, OCF2H)
하기 표 A에 기술된 화합물은 전술한 합성 실시예 A 내지 C에 따라 수득하거나 또는 그와 유사하게 수득하였다. 표에서, ME는 메틸이고, Et는 에틸이고, Ph는 페닐이다.
Figure 112008000815488-PCT00009
Figure 112008000815488-PCT00010
Figure 112008000815488-PCT00011
상기 실시예는 모두 청구된 방법에 따라 제조하였다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 II의 아릴메틸- 및 헤테로아릴메틸아이소티우로늄염으로부터 출발하여 이것을 수성 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염기의 존재하에서 하기 화학식 IV의 아이소옥사졸린 유도체와 단일 용기 공정으로 반응시켜 상응하는 화학식 I의 3-아릴메틸티오- 및 3-헤테로아릴메틸티오-4,5-다이하이드로아이소옥사졸린을 수득함으로써 하기 화학식 I의 3-아릴메틸티오- 및 3-헤테로아릴메틸티오-4,5-다이하이드로아이소옥사졸린 유도체를 제조하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112008000815488-PCT00012
    화학식 II
    Figure 112008000815488-PCT00013
    화학식 IV
    Figure 112008000815488-PCT00014
    상기에서,
    R1, R2는 각각 독립적으로, 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키 닐 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고, 여기서 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 (C3-C8)-사이클로알킬 라디칼은 각각 비치환되거나, 또는 할로겐, 사이아노, (C3-C8)-사이클로알킬, 또는 -OR7 또는 -S(O)mR7의 군에서 선택된 하나 이상의 같거나 다른 라디칼로 치환되고, m은 0, 1 또는 2이고, R7은 각각 비치환되거나 또는 할로겐 및 사이아노의 군에서 선택된 하나 이상의 같거나 다른 라디칼로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-알케닐, (C3-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬에 상응하거나, 또는
    R1 및 R2는 그들이 둘 다 결합된 탄소원자와 함께 3 내지 8개의 탄소원자로 이루어진 스피로 결합을 형성하고;
    R3, R4는 각각 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐은 할로겐, 사이아노, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-할로알콕시 또는 (C1-C6)-알킬티오의 군에서 선택된 하나 이상의 같거나 다른 라디칼로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    R3 및 R4는 그들이 둘 다 결합된 탄소원자와 함께 3 내지 8개의 탄소원자로 이루어진 스피로 결합을 형성하거나, 또는
    R1 및 R3은 그들이 결합된 탄소원자와 함께 5 내지 8개의 탄소원자로 이루어진 고리 구조를 형성하고;
    R5는 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 각각 OH, 할로겐, 사이아노, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-할로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C6)-사이클로알케닐, 모노-(C1-C6)-알킬아미노, 다이-((C1-C6)-알킬)아미노, N-(C1-C6)-알카노일)아미노, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-할로알콕시, (C3-C6)-알케닐옥시, (C3-C6)-알키닐옥시, (C3-C6)-사이클로알콕시, (C4-C6)-사이클로알케닐옥시, (C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-할로알킬티오, (C3-C6)-사이클로알킬티오, (C3-C6)-알케닐티오, (C4-C6)-사이클로알케닐티오, (C3-C6)-알키닐티오, (C1-C6)-알카노일, (C2-C6)-알케닐카보닐, (C2-C6)-알키닐카보닐, 아릴카보닐, (C1-C6)-알킬설피닐, (C1-C6)-알킬설포닐, (C1-C6)-할로알킬설피닐 또는 (C1-C6)-할로알킬설포닐로 치환되거나 치환되지 않고;
    R6은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    Lg는 이탈기이고;
    Lg'는 이탈기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)-알킬, (C2-C3)-알케닐, (C2-C3)-알키닐, (C3-C6)-사이클로알킬이고, 여기서 (C1-C4)-알킬, (C2-C3)-알케닐, (C2-C3)-알키닐, (C3-C6)-사이클로알킬 라디칼이 각각 할로겐, 사이아노 및 (C3-C6)-사이클로알킬의 군에서 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 치환되지 않는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-할로알킬인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이고, 상기 메틸 또는 에틸이 각각 독립적으로 일- 또는 다중할로겐화되거나 되지 않는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 클로로메틸인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸인 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬인 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 각각 수소인 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 N, O 및 S의 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자와 함께 3 내지 5개의 탄소원자를 갖는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼이 각각 할로겐, 사이아노, 에틸, 메틸, 할로에틸, 할로메틸, 할로메톡시 및 할로에톡시의 군에서 선택된 하나 이상의 같거나 다른 라디칼로 치환되거나 치환되지 않는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 퓨릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고, 이들 각각이, 치환되는 경우, 바람직하게는 할로겐, 사이아노, 에틸, 메틸, 할로메톡시 및 할로메틸의 군에서 선택된 하나 이상의 같거나 다른 라디칼로 치환되는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    이탈기 Lg가 염소, 브롬, 요오드, 또는 메테인-, 트라이플루오로메테인-, 에테인-, 벤젠- 또는 톨루엔설포네이트와 같은 설포네이트기에 상응하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    이탈기 Lg'가 염소, 브롬, 또는 메테인-, 트라이플루오로메테인-, 에테인-, 벤젠- 또는 톨루엔설포네이트와 같은 설포네이트기, 또는 메틸설포닐에 상응하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    이탈기 Lg'가 염소인 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가의 정제 단계없이, 결정화에 의해 수득된 화학식 II의 아이소티우로늄염의 화합물을 상전이 조건하에서 강하게 교반하면서 등몰량의 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    2상 시스템 및 강염기성 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 수산화물 수용액을 사용하고, 유기상이 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에테르, 아세토나이트릴, 펜테인, 헥세인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소, 나이트로벤젠 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 불활성 용매인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    사용되는 상전이 촉매가 4급 암모늄 또는 포스포늄염, 및 또한 크라운 에테르, 크립탄드 또는 폴리에틸렌 글라이콜인 방법.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    아이소티우로늄염(II)과 아이소옥사졸리논(IV)의 반응을 -10 내지 150 ℃의 온도 범위내에서 수행하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    반응물을 20 내지 100 ℃의 온도에서 보호 가스 대기하에 강하게 교반하는 방법.
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