CN104080776A - N-羟基-1-(1-烷基-1h-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺衍生物的制备方法 - Google Patents

N-羟基-1-(1-烷基-1h-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺衍生物的制备方法 Download PDF

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本发明涉及制备通式(I)的N-羟基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺衍生物的方法

Description

N-羟基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺衍生物的制备方法
本发明涉及一种制备N-羟基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺(phenylmethanimine)衍生物的方法。N-羟基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺衍生物是活性成分制造中重要的中间体化合物或已经是有效的杀真菌化合物(参见例如WO 2010/000841或EP1426371)。已经知道N-羟基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺可通过在(1-甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲酮上缩合羟胺衍生物来制备(参见EP2407461,EP1426371和WO2010/103783)。但是，原料即(1-甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲酮衍生物必须经历多步骤过程或使用甲基异氰化物来合成(参见WO2011/110651)，甲基异氰化物是有毒且具有恶臭的试剂，在工业规模上会导致卫生管理方面的问题。
苄基杂环衍生物的亚硝化是仅在两篇参考文献中有描述的方法(参见毒物学的化学研究(Chemical Research in Toxicology),21(2),295-307；2008和杂环通讯(Heterocyclic Communications),8(6),613-616；2002)。该方法通过使用亚硝酸钠来进行，亚硝酸钠是酸性介质，自发转化为硝鎓，随后在苄基杂环衍生物上反应。糟糕的是，在应用于5-苄基-1-甲基-1H-四唑衍生物时，该反应无法进行，可以由相应的N-甲基-2-苯基乙酰胺衍生物以高产率很容易地获得，参见Tetrahedron Letters(2010),51(10),1404-1406。虽然在低温下使用强碱(例如在-78℃使用二异丙基氨基化锂)预期会产生相应的5-苄基-1-甲基-1H-四唑衍生物的阴离子，随后与亚硝酸酯反应进行亚硝化，但是这种条件对于工业合成而言是不合适的。因此，仍然存在这样的问题，希望找到一种温和的工业上可行的由容易获得的5-苄基-1-甲基-1H-四唑衍生物合成N-羟基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺的方法。上述5-苄基-1-甲基-1H-四唑衍生物的苄质子的预期pKA应该在23-25之间，从而排除使用较温和的、工业取向性较强的碱。
令人惊奇的是，目前已经发现了克服上述缺点的提供N-羟基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺衍生物的方法。
因此，本发明涉及一种制备通式(I)的N-羟基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺衍生物的方法，
式中：
R1是任选地被卤素、氰基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、甲基磺酰基、三氟甲基或芳基单取代的苯基，
R2是C1-C12-烷基或C1-C12-卤代烷基,
该方法的特征在于，
(1)在第一步中，通式(II)的5-苄基-1-甲基-1H-四唑与通式(III)的亚硝酸酯衍生物在pKa低于20的碱存在下反应，
式中，R1和R2具有上述含义；
式中
R3是C1-C12-烷基。
在本发明的上下文中，通式(I)
表示通式(I)的化合物的几何形式可以为(E),(Z)或(E)和(Z)的混合物。
本发明的方法可通过以下方案进行说明：
当实施本发明方法时，用作原料的5-苄基-1-甲基-1H-四唑通常由通式(II)定义。
R1优选为任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1-C6-烷基、甲基磺酰基、三氟甲基或苯基或萘基单取代的苯基。
R1特别优选为任选地被氟、氯、C1-C4-烷基或C1-C3-烷氧基单取代的苯基。
R1特别优选为任选地被氟、氯、甲基、叔丁基、甲氧基或乙氧基单取代的苯基。
R1 特别优选为未取代的苯基。
R2优选是C1-C8-烷基或C1-C8-卤代烷基。
R2特别优选是C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
R2特别优选为甲基、乙基、三氟甲基。
R2 特别优选为甲基。
R3优选是C1-C4-烷基。
通式(II)的5-苄基-1-甲基-1H-四唑是已知的，例如市售可得的，或可通过已知方法制备(参见Tetrahedron Letters(2010),51(10),1404-1406)。
通式(I)的化合物可以其盐、N-氧化物、金属络合物和准金属络合物的形式存在，可以纯的形式或以不同的可能的异构体形式的混合物形式存在，具体而言，所述异构体形式可为立体异构体，例如E和Z、苏式和赤式；还可为光学异构体，例如R和S异构体或阻转异构体；但在一些情况中还可为互变异构体。本申请包括E和Z异构体、苏式和赤式、光学异构体、这些异构体的任意所需混合物以及可能的互变异构形式。具体而言，可能包括肟基团的双键上的E和Z异构体。
上式中给出的符号的定义中，使用集合术语通常代表性地表示以下取代基：
卤素表示氟、氯、溴或碘。
杂原子可以是氮、氧或硫。
除非另有说明，基团或取代基可被一个或多个以下基团或原子取代，其中在多取代的情况中，所述取代基可以相同或不同：卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、次磺酰基、五氟-·6-次磺酰基、甲酰基、甲醛-O-(C1-C8-烷基)肟、甲酰氧基、甲酰氨基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、甲酰氨基、(羟基亚氨基)-C1-C6-烷基、C1-C8-烷基、三(C1-C8-烷基)甲硅烷基、三(C1-C8-烷基)甲硅烷基-C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、三(C1-C8-烷基)甲硅烷基-C3-C8-环烷基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基、含有1-5个卤素原子的C3-C8-卤代环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C2-C8-炔基、C2-C8-烯氧基、C2-C8-炔氧基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷氧基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基、C1-C8-烷基次磺酰基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基次磺酰基、C2-C8-烯氧基、含有1-5个卤素原子的C2-C8-卤代烯氧基、C3-C8-炔氧基、含有1-5个卤素原子的C3-C8-卤代炔氧基、C1-C8-烷基羰基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰基、C1-C8-烷基氨基甲酰基、二-C1-C8-烷基氨基甲酰基、N-C1-C8-烷氧基氨基甲酰基、C1-C8-烷氧基氨基甲酰基、N-C1-C8-烷基-C1-C8-烷氧基氨基甲酰基、C1-C8-烷氧基羰基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基羰基、C1-C8-烷基羰氧基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰氧基、C1-C8-烷基羰基氨基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰基氨基、C1-C8-烷氧基羰基氨基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基羰基氨基、C1-C8-烷基氨基羰氧基、二-C1-C8-烷基氨基羰氧基、C1-C8-烷氧基羰氧基、C1-C8-烷基次磺酰基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基次磺酰基、C1-C8-烷基亚磺酰基(alkylsulphynyl)、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基磺酰基、C1-C8-烷基氨基氨磺酰基(alkylaminosulphamoyl)、二-C1-C8-烷基氨基氨磺酰基、(C1-C6-烷氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(C1-C6-烯氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(C1-C6-炔氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(苄氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、C1-C8-烷氧基烷基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基烷基、芳基、杂环基、苄氧基、苄基次磺酰基、苄基氨基、苯氧基、苯基次磺酰基或苯基氨基。
芳基是苯基或萘基。
当R3是C1-C12-烷基时，第一反应步骤(1)优选在存在碱的条件下进行。合适的碱是常用于这些反应的有机的和无机的碱。优选使用的碱选自但不限于下组：例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇盐、乙酸盐、氟化物、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐，以及叔胺，例如但不限于三甲胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、吡啶、烷基吡啶，例如2-甲基-5-乙基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烯(DBN)和二氮杂二环十一碳烯(DBU)，或它们的混合物。本文特别优选的是甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠。特别优选的是氢氧化钠或氢氧化钾。
碱与所用式(II)的化合物的摩尔比为例如0.8-10，优选0.9-6，特别优选1.0-3。原则上可以使用较大量的碱，但这不产生任何优选的实施方式，并且出于成本方面的因素是不利的。
根据本发明，用于反应的溶剂优选为芳族和/或脂族烃类、酰胺类、腈类、醚类，特别优选甲苯、乙腈、THF、二氯甲烷或它们的混合物。
本发明方法通常可以在真空中、大气压或高于大气压的条件下进行。
本发明方法的步骤(1)在-80至+100℃的温度条件下进行，优选-10至+25℃。
以下将参照实施例更详细地说明本发明，但是本发明并不限于此。
制备实施例
实施例1：制备{[(1-甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)亚甲基]氨基}氧负离子(oxidanide)钠
向分散在1.5mL乙醇中的氢氧化钠(115mg，2.9mmol)的悬浮液中加入460mg5-苄基-1-甲基-1H-四唑(2.6mmol)。在室温搅拌该混合物15分钟。然后，滴加在1mL乙醇中的亚硝酸异戊酯(353mg,3mmol)溶液，将该混合物在室温下搅拌3小时。然后，加入乙醚(5mL)，所得的沉淀物经过滤，用冰冷的乙醚洗涤。在减压条件下干燥白色固体，得到175mg N-羟基-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺的钠盐。
1H-NMR(300MHz,DMSO):d＝7.43(d,2H),7.20(t,2H),7.06(t,1H),3.82(s,3H)ppm；logP(pH2.7):1.45；MS(ESI):204.1([M+H]+)
实施例2：制备N-羟基-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺
向分散在1.5mL乙醇中的氢氧化钠(115mg，2.9mmol)悬浮液中加入500mg5-苄基-1-甲基-1H-四唑(2.9mmol)。在室温搅拌该混合物15分钟。然后，滴加在1mL乙醇中的亚硝酸异戊酯(353mg,3mmol)溶液，将该混合物在室温下搅拌16小时。然后加入醚和水，分层。用醚洗涤水相，然后用0.1M HCl酸化。所得中性溶液用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到272mg白色固态的标题化合物(Z:E混合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,水信号在δ＝1.56处；为了简化起见，仅显示主要非对映异构体的信号)：δ＝12.88(s,1H),7.52(m,5H),4.06(s,3H)。

Claims (8)

1.一种制备通式(I)的N-羟基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺衍生物的方法，
式中
R1是任选地被卤素、氰基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、甲基磺酰基、三氟甲基或芳基单取代的苯基，
R2是C1-C12-烷基或C1-C12-卤代烷基,
其特征在于，
(1)在第一步中，通式(II)的5-苄基-1-甲基-1H-四唑与通式(III)的亚硝酸酯衍生物在pKa低于20的碱存在下反应，
式中，R1和R2具有上述含义；
式中
R3是C1-C12-烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，使用通式(II)的5-苄基-1-甲基-1H-四唑，其中，
R1是任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1-C6-烷基、甲基磺酰基、三氟甲基或苯基或萘基单取代的苯基；
R2是C1-C8-烷基或C1-C8-卤代烷基；
R3是C1-C4-烷基。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，当R3是C1-C12-烷基时，步骤(1)在碱存在下进行。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，碱与所用通式(II)的化合物的摩尔比为0.8-10。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱选自下组：碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇盐、乙酸盐、氟化物、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐，以及叔胺。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱选自下组：甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱选自下组：氢氧化钠和氢氧化钾。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)在溶剂中进行。
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