CN102753531B - 制备1-烷基-/1-芳基-5-吡唑羧酸衍生物的方法 - Google Patents

制备1-烷基-/1-芳基-5-吡唑羧酸衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备1-烷基-或1-芳基-取代的5-吡唑羧酸衍生物的方法，其具有以下步骤：将取代的1,3-二氧戊环和1,4-二噁烷用烷基-或芳基肼转化成1-烷基-或1-芳基取代的二氢-1H-吡唑，并且进一步使所述吡唑反应得到1-烷基-或1-芳基取代的5-吡唑羧酸衍生物，其可用作有价值的中间体以制备具有杀虫效果的邻氨基苯甲酰胺。

Description

制备1-烷基-/1-芳基-5-吡唑羧酸衍生物的方法
本发明涉及一种制备1-烷基-或者1-芳基-取代的5-吡唑羧酸衍生物的方法，其包括将取代的1,3-二氧戊环和1,4-二噁烷与烷基或芳基肼反应以得到1-烷基-或1-芳基-取代的二氢-1H-吡唑，它们通过消除水的进一步反应得到1-烷基-或1-芳基-取代的吡唑，对它们进一步处理以得到5-吡唑羧酸衍生物。
1-烷基-/1-芳基-取代的吡唑和1H-吡唑是用于制备邻氨基苯甲酰胺（其可被用作杀虫剂）的有价值的中间体。
文献中已经记载了吡唑可通过使1,3-二羰基或相应的1,3-二-亲电试剂与单烷基-或单芳基肼反应而形成（Synthesis 2004,N1.pp 43-52）。然而还记录了在单烷基-或单芳基肼的情况下，得到了区域异构吡唑的混合物（Tetrahedron 59(2003)，2197-2205，Martins等人,T.L.45(2004)4935）。对仅获得一种区域异构体的尝试失败了（JOC 2007,72,8243-8250）。文献中同样记载了一种制备三氟甲基吡唑的方法（WO 2003/016282）。同样也记载了(杂)芳基-取代的吡唑的制备方法（WO 2007/144100），其中通过将二酯用DIBAL或LiAlH4还原而获得相应的吡唑。然而，对此需要极低的温度，并且使用DIBAL是不经济的。WO 2010/112178记载了通过将乙炔酮环化而制备5-吡唑羧酸衍生物，合成乙炔酮需要BuLi和极低的温度（-70°C至-80°C）。
因此，本发明的目的是提供新的，经济的制备1-烷基-/1-芳基-取代的5-吡唑羧酸衍生物的方法，其在吡唑环中的3-位带有另一个取代基（CH2-R2）。此方法不应具有上文所述的缺点，并且其特点是即便在工业规模上也应具有特别好且容易进行的过程控制。
该目的通过一种制备通式(I)的1-烷基-/1-芳基-取代的5-吡唑羧酸衍生物的方法实现。
其中
R1为羟基、卤素、烷氧基、芳氧基，
R1优选地为羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基，
R1特别优选地为羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基，
R2为羟基、烷氧基、芳基烷氧基、卤素、O-(C=O)烷基、O-(C=O)O-烷基、O(C=O)卤代烷基、OSO2烷基、OSO2 -卤代烷基、OSO2 -芳基，
R2优选地为羟基、卤素、O-(C=O)(C1-C6)烷基、OSO2(C1-C6)烷基、OSO2 –卤代(C1-C6)烷基，
R2特别优选地为羟基、卤素、O-(C=O)CH3，
A为烷基或者
为基团
A优选地为(C1-C4)烷基或者
为基团
A特别优选地为基团
R3为卤素、CN、NO2、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基，
R3优选地为卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基，
R3特别优选地为F、氯、溴、碘、CN、(C1-C4)-烷基、卤代(C1-C4)烷基、或者卤代(C1-C4)烷氧基，
R3极特别优选地为氟、氯、溴或者碘，
R3特别优选地为氯，
Z为CH、N，
Z优选地并且特别优选地为N，
其特征在于将式(II)的取代的1,3-二氧戊环和1,4-二噁烷
其中
R4、R5彼此独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基，
R4、R5可另外形成一个4-、5-、6-或7-元的、饱和的、任选取代的环，其可含有1-2个选自N、S、O的杂原子，
R6为三卤代甲基、(C=O)O烷基、(C=O)O卤代烷基，
n为0或1，
n优选地并且特别优选地为0，
用式(III)的烷基-或芳基肼
其中A为烷基或为基团
R3为卤素、CN、NO2、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基，
Z为CH、N，
转化成式(IV)的1-烷基-/1-芳基-取代的二氢-1H-吡唑，
其中R6、A具有上文给出的含义，
它们任选地不进行预先分离，通过消除水进一步转化形成式(V)的1-烷基-/1-芳基-取代的吡唑，
其中R2、R6和A具有上文给出的含义，
这些通式(V)的化合物转化成式(I)的吡唑羧酸衍生物，
其中R1、R2和A具有上文给出的含义。
特别地，本发明的方法特征在于极短的合成路径、在吡唑环的形成过程中的高区域选择性、有利的原材料例如2,2-二甲基-4-亚甲基-1,3-二氧戊环、4-亚甲基-1,3-二氧戊环、酰氯和烷基-或芳基肼，以及即便在工业规模上也能特别好且容易进行的过程控制。
本发明的方法可参考以下路线(I)说明：
路线(I)
其中R1、R2、R4、R5、R6、A、n具有上文给出的含义。
式(IV)的化合物——其中R6为(C=O)O烷基——也可在步骤(2a)中直接转化成式(I)的化合物，其中R1为O烷基并且R2为羟基、卤素、O-(C=O)(C1-C6)烷基、OSO2(C1-C6)烷基、OSO2卤素(C1-C6)烷基。
在本方法的另一个实施方案中，式(II)的化合物
其中n为0，且R4、R5和R6具有上文所述的定义，
首先与式(VI)的亲核试剂反应
H2L(VI)，
其中
L为O、NH或NR7，
R7为烷基，
以得到式(VII)的氨基羟基氧代戊烯酸酯或者羟基-2,4-二氧代戊酸酯，其可以两种互变异构形式(VIIa)和(VIIb)存在，并且可形成一个式(VIIc)、(VIId)的环，
其随后与式(III)的芳基肼反应，
A-NHNH2(III)，
其中A具有上文所述的定义，
以得到式(IV)的1-烷基-/1-芳基-取代的二氢-1H-吡唑
其中A和R6具有上文所述的定义。这些化合物可如上文所述进一步反应得到通式(I)的化合物。
本发明方法的这个实施方案可通过以下路线(IA)阐述。
路线(IA)
其中
式(II-1)的化合物是通式(II)的取代的1,3-二氧戊环，其中n为0并且R4、R5、R6、A和L具有上文指出的宽泛定义。
宽泛定义：
在本发明中，除非另有定义，术语卤素（X）包括选自以下的那些元素：氟、氯、溴和碘，优选使用氟、氯和溴，特别优选使用氟和氯。取代基可为单取代或多取代，其中，在多取代的情况下，取代基可相同或不同。
被一个或多个卤素原子（-X）取代的烷基（=卤代烷基）选自例如三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CCl3、CFCl2、CF3CH2、ClCH2、CF3CCl2。
在本发明中，除非另有定义，烷基为直链或支链的烃基。
烷基和C1-C12烷基的定义包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。
在本发明中，除非另有定义，环烷基为环状的饱和烃基。
在本发明中，除非另有定义，芳基为可具有一个、两个或更多个选自O、N、P和S的杂原子，并且可任选地被其他基团所取代的芳香族烃基。
在本发明中，除非另有定义，芳基烷基和芳基烷氧基分别为被芳基取代的烷基或烷氧基，其可具有一个亚烷基链。具体地，芳基烷基的定义包括例如苄基和苯乙基；芳基烷氧基的定义包括例如苄氧基。
在本发明中，除非另有定义，烷基芳基（烷芳基）和烷基芳氧基分别为被烷基取代的芳基或芳氧基，其可具有C1-8亚烷基链并且可在芳基骨架中或芳氧基骨架中具有一个或多个选自O、N、P和S的杂原子。
本发明的化合物可任选地作为不同的可能异构形式的混合物存在，特别是立体异构体，例如E-和Z-、苏型和赤型、以及旋光异构体，但也任选地为互变异构体。E-以及Z-异构体、还有苏型和赤型异构体、以及旋光异构体、这些异构体的任意所需混合物、以及可能的互变异构形式都被公开且要求权利。
式(II)的取代的1，3-二氧戊环和1，4-二噁烷
在进行本发明方法时用作原料的取代的1,3-二氧戊环和1,4-二噁烷宽泛地用式(II)定义，
其中
R4和R5彼此独立地为氢、烷基、芳基烷基、芳基或者烷氧基，
R4、R5可进一步形成一个4-、5-或6-元的、饱和的、任选取代的环，其可含有1-2个选自N、S、O的杂原子，
R4和R5彼此独立地优选为氢或(C1-C12)烷基，
R4和R5彼此独立地特别优选地为氢或甲基；
n为0或1，
n优选地且特别优选地为0。
R6为三卤代甲基、(C=O)O烷基、(C=O)O卤代烷基，
R6优选地为三氯甲基、(C=O)O(C1-C6)烷基，
R6特别优选地为三氯甲基、(C=O)O甲基和(C=O)O乙基。
根据本发明，合适的式(II)的二氧戊环衍生物的实例为
1,1,1-三氯-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基亚基)丙酮、1,1,1-三氟-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基亚基)丙酮、3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基亚基)-2-氧代丙酸甲酯、3-(1,3-二氧戊环-4-基亚基)-2-氧代丙酸甲酯、3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基亚基)-2-氧代丙酸乙酯或者3-(5,5-二甲基-1,4-二噁烷-2-基亚基)-2-氧代丙酸乙酯。
式(II)的化合物是新的，并且可通过使通式(II-a)的化合物与通式(II-b)的酸酐或酰氯在一种碱的存在下（参见路线(II)）反应而制备，
其中R4、R5具有上文给出的含义，
其中R为卤素或-O(C=O)R6，并且R6具有上文给出的含义，
路线(II)
其中
R4、R5和R6具有上文给出的含义并且R为卤素或者-O(C=O)R6。
通式(III)的烷基-和芳基肼
根据本发明使用的烷基-和芳基肼是通式(III)的化合物
其中
A为烷基或者
为基团
A优选地为(C1-C4)烷基或者
为基团
A特别优选地为基团
R3为卤素、CN、NO2、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基，
R3优选地为卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基，
R3特别优选地为F、氯、溴、碘、CN、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或者卤代(C1-C4)烷氧基，
R3极特别优选地为氟、氯、溴或者碘，
R3尤其优选地为氯，
Z为CH、N，
Z优选地且特别优选地为N。
根据本发明，合适的肼的实例为甲基肼、乙基肼、3-氯-2-肼基吡啶、苯肼、邻-和对-氯苯肼、邻-和对-甲基苯肼、硝基苯肼。这些化合物是市售可得的。
步骤(1)
在本发明方法的第一个实施方案中，首先使式(II)的取代的1,3-二氧戊环或1,4-二噁烷与式(III)的烷基-或芳基肼反应，
其中R4、R5和R6具有上文给出的含义。
令人惊讶地，已经发现式(II)的取代的1,3-二氧戊环或1,4-二噁烷与式(III)的烷基-或芳基肼的反应选择性地进行，得到式(IV)的1-烷基-/1-芳基-取代的二氢-1H-吡唑。没有发现第二种可能的区域异构体。同样令人吃惊的是，与(II-1)的二氧戊环的反应结束时，小部分的（大约低于3%）的通式(III)的肼通过与在反应中消除的通式(VIII)的酮反应被转化成为通式(IX)的腙。令人吃惊地，通式(IX)的腙与式(II-1)的二氧戊环反应，得到式(IV)的化合物。
本发明的方法步骤(1)优选地在-20°C至+100°C的温度范围内进行，特别优选地在–10°C至+80°C，特别优选地在20至60°C的温度下进行。
本发明的方法步骤(1)通常在大气压下进行。然而，或者也可在减压条件下进行，以从反应混合物中除去方法中形成的酮。
反应时间不重要，可在几小时至数个小时间的范围内选择，基于底物、批量大小和温度。
当进行本发明的方法步骤时，1mol的式(II)的取代的1,3-二氧戊环或1,4-二噁烷与0.8mol至2mol、优选0.9mol至1.7mol、特别优选与1.0-1.2mol的式(III)的烷基-或芳基肼反应。
合适的溶剂为，例如，脂肪族、脂环族或芳香族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；以及卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或茴香醚；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷三酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜或者砜，例如环丁砜；醇例如甲醇、乙醇、异丙醇。特别优选使用甲苯、乙醇、甲基叔丁基醚、THF、异丙醇、乙腈。
步骤(1a)
在本发明方法的另一个实施方案中，式(II-1)的取代的1,3-二氧戊环首先与式(VI)的亲核试剂反应（参见路线(IA)）。这释放出通式(VIII)的酮，在进行步骤1b之前将其移除。
通式(VII)的化合物是新的。
它们可以多种互变异构形式存在，例如羟基丙酮衍生物，或者可形成一个环，以例如环状2-羟基-4-氧代四氢呋喃的形式存在。当进行本发明方法的这个实施方案时，通式(VII)的化合物展现出相同的活性。根据溶剂的极性和酸性以及温度，存在通式(VII)化合物的不同形式。
本发明方法步骤(1a)的执行优选地在-20°C至+100°C的温度范围内进行，更优选地在-10°C至+80°C进行，更优选地在+20°C至60°C的温度下进行。这样，通式(II-1)的二氧戊环即便在0°C下也能在几分钟内与氨反应得到4-氨基-5-羟基-2-氧代戊-3-烯酸烷基酯。与此相反，式(II-1)的二氧戊环与水的反应在室温下需要数个小时。
本发明的方法步骤(1a)通常在大气压下进行。特别有利的是在减压下进行，在这种情况下所形成的通式(VIII)的酮从混合物中被移除。
反应时间不重要，可根据底物、批量大小和温度选择，选择范围在几分钟至数个小时之间。
当进行本发明的方法步骤(1a)时，1mol式(II)的取代的1,3-二氧戊环与0.8mol至2mol、优选0.9mol至1.7mol、更优选与1-1.3mol的式VI的亲核试剂反应。可在水中进行此反应，水起到试剂和溶剂的作用。
式(VIIa)的化合物通过过滤而分离，例如对于诸如4-氨基-5-羟基-2-氧代戊-3-烯酸甲酯的固体，或者在液态中间体的情况下通过萃取而分离。
也可不进行分离而进一步使所述化合物反应。
合适溶剂的实例包括脂肪族、脂环族或芳香族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；以及卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或茴香醚；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜；或者砜，例如环丁砜；醇例如甲醇、乙醇和异丙醇；以及水。特别优选使用乙腈、异丙醇和水。
步骤1b
在本发明方法的这个实施方案中，在步骤1a中形成的式(VII)化合物与式(III)的烷基-或芳基肼反应。
其中R4、R5、R6、A和L具有上文所述的定义。
令人惊讶地，已发现氨基醇或者通式(VII)的5-羟基-2,4-二氧代戊酸烷基酯与式(III)的烷基-或芳基肼的反应选择性地进行，形成式(IV)的1-烷基-/1-芳基-取代的二氢-1H-吡唑。
本发明的方法步骤(1b)优选地在-20°C至+100°C的温度范围内进行，更优选地在-10°C至+80°C的温度下进行，极优选地在+20°C至+60°C的温度下进行。
本发明的方法步骤(1b)通常在大气压下进行。然而，或者也可在减压条件下进行。
反应时间不重要，根据批量大小和温度，可选择在几小时至数个小时的范围内。
当进行本发明的方法步骤(1b)时，1mol的式(VII)化合物与0.8mol至2mol、优选0.9mol至1.7mol、更优选与1至1.3mol的式(III)的烷基-或芳基肼反应。
反应可通过加入酸而加速。合适的酸为HCl、H2SO4、CF3COOH、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。
酸的用量为0.2至2mol，优选为0.5至1.1mol，基于式(VII)化合物计。
合适溶剂的实例为脂肪族、脂环族或芳香族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；以及卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或茴香醚；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜；或者砜，例如环丁砜；醇例如甲醇、乙醇和异丙醇。特别优选使用甲苯、乙醇、甲基叔丁基醚、THF、异丙醇和乙腈。
形成的式(IV)的1-烷基-/1-芳基-取代的二氢-1H-吡唑可不进行后处理而用于后续步骤（2或2a），在所述后续步骤中发生水的消除。
或者，式(IV)的化合物可通过合适的后处理步骤而分离，并且任选地进一步纯化。仅在较晚的时间后可消除水。
步骤2和2a。通过消除水而芳香化。
在本发明方法的一个优选实施方案中，在步骤1中形成的式(IV)的化合物随着水的消除而转化成式(V)的1-烷基-或者1-芳基-取代的吡唑（参见路线(I)中的步骤2）。
其中A、R2、R6具有上文给出的含义。
为消除水，以下试剂是合适的：HCl、H2SO4、CF3COOH、三氟甲磺酸、新戊酰氯、PCl5、POCl3、P4O10、多磷酸、SOCl2、(CH3CO)2O、(CF3CO)2O、草酰氯、甲磺酸、对甲苯磺酸、光气和双光气、甲磺酰氯(MeSCl)、SiO2。
优选使用HCl、(CF3CO)2O、MeSCl、亚硫酰氯、乙酸酐、草酰氯、光气和P4O10。
在用酸酐或卤代酸酐（例如SOCl2、POCl3、草酰氯、光气、MeSCl）消除水的过程中，也发生了CH2OH基团的衍生化，这意味着仅在一个步骤中获得式(V)的化合物，其中R2为氯、溴、氟、碘、O-(C=O)烷基、O-(C=O)O-烷基、(C=O)卤代烷基、OSO2烷基、OSO2-卤代烷基或者OSO2-芳基。
与酸（例如HCl、H2SO4、H3PO4、多磷酸）的反应产生式(V)的化合物，其中R2为OH。如果R6为(C=O)O烷基，则有利的是在甲醇中与HCl作用，以高产率地获得其中R6为(C=O)O烷基且R2为OH的式(V)产物。
也可通过热应力（加热）而裂解除去水。
本发明的方法步骤(2)优选地在-20°C至+180°C的温度范围内进行，特别优选地在–10°C至+150°C的温度下进行。
本发明的方法步骤(2)通常在大气压下进行。然而，或者也可在减压下操作或者在超大气压下操作（例如与光气反应）。
反应时间不重要，可根据批量大小和温度在几分钟至数个小时的范围内选择。
当进行本发明的方法步骤时，1mol的式(III)化合物与0.1mol至2.5mol、优选1mol至1.8mol、特别优选与等摩尔量的脱水剂反应。
如果另外发生衍生化作用，1mol的式(IV)化合物与1mol至3mol、优选1.5mol至2.5mol、特别优选与1.8至2.5mol的脱水试剂反应。
也可以催化消除水（HCl、SiO2、H2SO4）。
合适的溶剂为，例如，脂肪族、脂环族或芳香族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；以及卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或茴香醚；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酮，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或环己酮；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷三酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜；或者砜，例如环丁砜；醇例如甲醇、乙醇、异丙醇。特别优选使用甲醇、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷、氯苯、环己烷或甲基环己烷，极特别优选甲醇、甲苯、二甲苯、THF、CH2Cl2、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙腈。也可以在不使用溶剂的情况下进行反应，例如不稀释而进行反应。
此外，芳香化可在碱性条件下进行（参见路线(I)中步骤(2a)），以仅在一个步骤中获得式(I)的化合物，其中R1和R2为OH。对此合适的碱有例如LiOH、NaOH、KOH或CsOH。合适的溶剂为醇或水。
其中R6为(C=O)O烷基，并且A具有上文给出的定义。
步骤3
在本发明方法的另一个优选实施方案中，式(V)的1-烷基-/1-芳基-取代的吡唑直接转化成式(I)的化合物（参见路线(I)中的步骤3）。
其中R1、R2、A、R6具有上文给出的含义。此处，转化在R6和/或在R2基团中进行。
为将R6=三卤代甲基转化成R1=OH，反应通常在酸性条件或碱性条件下进行。优选无机酸例如H2SO4、HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4，或者有机酸例如CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。反应速率可通过添加催化剂而增加，催化剂例如FeCl3、AlCl3、BF3、SbCl3、NaH2PO4。反应也可仅在水中进行而不添加酸。
碱性水解在有机碱、无机碱的存在下进行，所述有机碱例如三烷基胺、烷基吡啶、磷腈、以及1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯(DBU)；无机碱例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐例如Na2CO3、K2CO3，以及碱金属乙酸盐例如NaOAc、KOAc、LiOAc，还有碱金属醇化物例如NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu。
本发明的方法步骤(3)优选地在20°C至+150°C的温度范围内进行，优选地在30°C至+110°C的温度下进行。
本发明的方法步骤(3)通常在大气压下进行。然而，或者也可在减压下操作或在超大气压下操作（例如在高压釜中与HCl水溶液反应，或与甲醇反应）。
反应时间可根据批量大小和温度在1小时至数个小时之间的范围内选择。
为将R6=三卤代甲基转化成R1=烷氧基，使用例如醇类，如甲醇、乙醇、丙醇或结合物醇/HCl、醇/FeCl3、醇/H2SO4或醇/醇化物。此处醇同时起到反应试剂和溶剂的作用。对于例如与甲醇或乙醇的反应，有利的是反应在加压下进行，以达到90°或90°-100°C的反应温度，从而缩短反应时间。
反应步骤3可不稀释进行或者在溶剂中进行。反应优选地在溶剂中进行。合适的溶剂选自例如水、脂肪族烃和芳香族烃，例如正己烷、苯或甲苯，其可被氟和氯原子所取代，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氟苯、氯苯或二氯苯；醚，例如二乙醚、二苯醚、甲基叔丁基醚、异丙基乙醚、二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇、二甲氧基乙烷（DME）或者THF；腈例如甲基腈（methylnitrile）、丁基腈（butylnitrile）或苯基腈（phenylnitrile）；酰胺例如二甲基甲酰胺（DMF）或N-甲基吡咯烷酮（NMP），或者所述溶剂的混合物，极特别适合的是水、乙腈、二氯甲烷和醇。
制备实施例
以下的制备实施例说明本发明但不限制本发明。具体地，实施例1、2、10、11说明式IV的吡唑化合物的制备（步骤1）。实施例7、12、13说明步骤2。实施例3、5、6说明步骤2a，并且实施例9说明步骤3。
实施例1
1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-(羟基甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基亚基)-2-氧代丙酸甲酯（20g，0.1mol）和2-肼基-3-氯吡啶（14.3g,0.1mol）在40ml异丙醇中的混合物在35°C搅拌18小时。滤出沉淀并用15ml异丙醇洗涤。这得到24.2g（85%）产物，为一种浅黄色固体，熔点为113°C。
分析表征
1H NMR(DMSO d6)δ:7.99(1H,d);7.65(1H,d);6.85(1H,dd);6.4(1H,b.s);4.51(2Н,b.s);3.25(1H,d);3.05(1H,d),2.55(s,1H)ppm.
实施例2
1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-(羟基甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
(3E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基亚基)-2-氧代丙酸乙酯（21.4g,0.1mol）和2-肼基-3-氯吡啶（14.3g,0.1mol）在50ml乙醇中的混合物在35°C搅拌18小时。真空除去乙醇，将剩余物加入100ml的甲基(叔-)丁基醚。有机相用50ml的1%浓度HCl洗涤一次，然后蒸发浓缩。这得到26.2g（86%产率）的产物，为一种粘稠的油，纯度（HPLC）为97%。
分析表征
1H NMR(DMSO d6)δ:7.99(1H,d);7.65(1H,d);6.85(1H,dd);6.0(OH,b.s);4.51(2Н,b.s);4.25(2H,q);3.25(1H,d);3.05(1H,d),1.28(t,3H)ppm.
实施例3
1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
HCl的溶液（9.1g,4%甲醇溶液）添加到1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-(羟基甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯在100ml甲醇中的悬浮液（28.5g,0.1mol）中。在25-30°C下约30-60分钟后，形成澄清黄色溶液。真空除去甲醇并用水洗涤沉淀。产量26.7g，100%。M.p.104°C。
分析表征
1H NMR(DMSO d6)δ:8.52(1H,d);8.06(1H,d),7.55(1H,dd);7.10(1H,s);5.4(1H,b.s),4.5(2H,s);3.75(3H,s)ppm.
实施例4
1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇（32.6g,0.1mol）和300ml的甲醇在高压釜中在90°C加热3小时。真空除去甲醇，用水洗涤沉淀。产量25g，88%。
M.p.104°C.
实施例5
1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[(甲基磺酰基)氧代]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-(羟基甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯（28.5g，0.1mol）和15g的三乙胺作为初始进料加入150ml的THF中，并将此溶液冷却至5°C。甲磺酰氯（11.4g，0.1mol）在0-5°C在20分钟内加入，之后将此混合物在0°C搅拌2小时。将此反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取产物。洗涤乙酸乙酯溶液，干燥并蒸发浓缩。粘稠的剩余物（产品重31g）包含——根据LC/MS——98%的产物。
分析表征
1H NMR(DMSO d6)δ:8.58(1H,d);8.27(1H,d);7.73(1H,dd);7.29(1H,s);5.35(2Н,s);3.75(3H,q);3.25(3H,s)ppm.m/e 345.
实施例6
3-(氯甲基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-(羟基甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯（28.5g,0.1mol）溶解在100ml的CH3CN中，并将此溶液加热至70°C。于此温度缓慢滴加（26g，0.22mol）的SOCl2（0.12mol）。之后将此混合物在70°C搅拌1小时，并在真空中蒸发浓缩。这得到27.6g（92%）的产物，为粘稠的油状，纯度为95%。
分析表征
1H NMR(CD3CN)δ:8.52(1H,d);8.06(1H,d),7.55(1H,dd);7.10(1H,s);4.75(2H,s);3.75(3H,s)ppm.
实施例7
乙酸1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酯
1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羟基甲基)-5-(三氯甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-醇（34.3g,0.1mol）和（12.2g,0.12mol）的乙酸酐在80°C加热1小时，然后在1mbar的真空中将此反应混合物完全浓缩。这得到35g产物，为一种粘稠的油，其在室温下大约8小时后结晶。M.p.40°C。
分析表征
1H NMR(DMSO d6)δ:8.5(1H,dd);8.1(1H,dd);7.6(1H,dd);7.0(1H,s);5.1(2H,dd),2.0(3H,s)ppm.
实施例8
[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
乙酸1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酯（36.9g.0.1mol）溶解在100ml的乙醇中，然后添加10g的NaOH（作为40%水溶液）。在1小时后，此混合物用300ml水稀释，滤出产物，用水洗涤并干燥。这得到31g（95%）产物，为一种白色固体。
M.p.109-111°C.
分析表征
1H NMR(DMSO d6)δ:8.5(1H,dd);8.05(1H,dd);7.55(1H,dd);6.95(1H,s);5.35(1H,bs);4.55(2H,s)ppm.
实施例9
1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸
38.7g（0.1mol）的[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇和10g的H2SO4（作为10%水溶液）在80°C搅拌3小时。将此混合物冷却至0°C，用NaHCO3溶液中和，并滤出沉淀，用乙腈洗涤并干燥。产率90%。M.p.178-180°C。
分析表征
1H NMR(DMSO d6)δ:12.8(1H,b.s);8.45(1H,dd);8.1(1H,dd);7.55(1H,dd);6.95(1H,s);5.2(1H,b.s);4.50(2H,s)ppm.
实施例10
3-(羟基甲基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-醇
该过程记载于实施例1中，但是使用苯肼和1,1,1-三氟-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基亚基)丙酮。
产率（62%），M.p.72-74°C.
分析表征
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.98(1Н,b.s);7.32(2Н,m),7.24(2H,m),6.94(1H,m),5.50-5.00(1H,b.s),4.20(2H,s,CH2OH),3.43和3.21(2H,AB体系,JHH=19.1Hz,CH2)ppm.
实施例11
3-(羟基甲基)-1-苯基-5-(三氯甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-醇
该过程记载于实施例2中，但是使用苯肼和1,1,1-三氯-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基亚基)丙酮。
产率（68%），M.p.122-124°C（分解）。
分析表征
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.17(1Н,b.s),7.49(2Н,m),7.21(2H,m),6.96(1H,m),4.70-4.30(1H,b.s),4.18(2H,s),3.64和3.34(2H,AB体系,JHH=19.3Hz,CH2)ppm.
实施例12
(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
3-(羟基甲基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-醇（5g）在100-120°C加热30分钟。将产物分离并使用柱色谱法提纯（洗脱液：乙酸乙酯:己烷1/1混合物），产量1.5g（32%）。
分析表征
1H NMR(CDCl3)δ:7.46(5Н,m),6.80(1Н,s),4.73(2H,s),2.50(1H,br.s);
19F NMR(CDCl3)δ:-58.16(s,CF3)ppm.
实施例13
1-苯基-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
该过程记载于实施例12中，但是使用3-(羟基甲基)-1-苯基-5-(三氯甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-醇。
产率21%。
分析表征
1H NMR(CDCl3)δ:7.6-7.5(5Н,m),7.00(1Н,br.s),4.74(2H,s),2.47(1H,b.s)ppm.
此外，具体地，制备实施例14、15、16和17说明本发明方法另一个实施方案的式(VII)的中间体的制备（步骤1a），实施例18、19、20和21说明式(IV)的吡唑化合物的制备（步骤1b）。
实施例14
(Z)-和(E)-4-氨基-5-羟基-2-氧代戊-3-烯酸乙酯
(E)-3-(1,3-二氧戊环-4-基亚基)-2-氧代丙酸乙酯（6g，28mmol）在25ml乙腈中的溶液与2.7ml（28mmol）的氨水（作为19%的水溶液）混合。
之后将反应混合物在25°C搅拌3小时，然后减压浓缩。剩余物用己烷洗涤。这得到3.8g（78.4%）。
1H NMR(DMSO-d6)δ:顺-异构体(～90%):9.89(1H,b.s,NH),8.28(1H,b.s,1H,NH),5.66(1H,s,CH),5.61(1H,b.s,OH),4.15(2H,q,OCH2),4.14(2H,s,CH2),1.22(3H,t,CH3);反-异构体(～10%):8.37(1H,b.s,NH),7.11(1H,b.s,NH),5.75(1H,s,CH),4.57(2H,s,CH2).
实施例15
(Z)-和(E)-4-氨基-5-羟基-2-氧代戊-3-烯酸甲酯
(3E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基亚基)-2-氧代丙酸甲酯（9g，45mmol）在50ml乙腈中的溶液与氨水溶液（2.32g,45mmol，33%水溶液）混合。在大约2小时后，通过抽滤分离白色固体，用冷乙腈洗涤。这得到5.36g（75%）产物，熔点为130-132°C。
1H NMR(DMSO-d6)δ:顺-异构体(95%):9.91(1H,b.s,NH),8.35(1H,b.s,NH),5.68(1H,s),5.67(1H,b.s,1H,OH),4.15(2H,s),3.7(3H,s),反-异构体(～5%):8.36(1H,b.s,NH),7.12(1H,b.s,NH),5.76(1H,s,CH),4.15(2H,s),3.68(3H,s)ppm.
实施例16
5-羟基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-3-(2H)-酮
3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基亚基)-1,1,1-三氟丙酮（5.21g，24.8mmol）和20ml水的混合物在20°C搅拌24小时。在20mbar的减压下除去挥发性组分。用二氯甲烷萃取产物，并用MgSO4干燥有机相，并浓缩。在甲苯中结晶而纯化沉淀。
产量：3.0g（71.1%），m.p.45-47°C。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.08(1H,s),4.28(2H,m),3.05和2.65(AB体系，CH2,JHH=18.2Hz)ppm.
19F NMR(DMSO-d6)-85.24(s)ppm.
实施例17
2-羟基-4-氧代四氢呋喃-2-羧酸乙酯
重复记载于实施例16中的过程，但是使用3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基亚基)-2-氧代丙酸乙酯。
产率77%。
1H NMR(CDCl3)δ:4.62(1H,b.s),4.28(2H,q),4.22和4.12(AB体系,JHH=16.6Hz)3.05和2.59(AB体系，JHH=18.3Hz),1.30(3H,t)ppm.
实施例18
经由2-羟基-4-氧代四氢呋喃-2-羧酸甲酯制备1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-(羟基甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
2g（10mmol）的3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基亚基)-2-氧代丙酸甲酯和20ml水在室温搅拌18小时。沉淀溶解。在100mbar的减压下搅拌溶液1小时，在这个过程中除去大约10ml的液体。添加10ml的异丙醇和3-氯吡啶-2-基肼（1.43g，10mmol），之后将混合物在室温搅拌24小时。过滤分离沉淀，并用异丙醇洗涤。这得到2.1g（74%）产物，熔点为111-113°C。
实施例19
1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-(羟基甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
4-氨基-5-羟基-2-氧代戊-3-烯酸乙酯（2.5g,14mmol）、3-氯吡啶-2-基肼（2.07g,14mmol）和一水合对甲苯磺酸（2.5g，13mmol）的混合物在25ml乙腈中在25°C搅拌5小时。过滤分离沉淀，并减压浓缩滤液。通过柱色谱法在SiO2上纯化产物（洗脱液：己烷/乙酸乙酯）。油状物。产量4.2g(90%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.02(1H,m),7.78(1H,m),6.88(1H,m),5.60(1H,b.s),5.29(1H,b.s),4.24(2H,s),4.13(2H,q),3.18和2.94(2H,AB体系，JHH=17.9Hz),1.08(3H,t)ppm.
实施例20
1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-(羟基甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。
4-氨基-5-羟基-2-氧代戊-3-烯酸甲酯（1.59g,10mmol）、3-氯吡啶-2-基肼（1.43g,10mmol）和HCl（1g，10mmol,37%水溶液）的混合物在15ml乙腈中在25°C搅拌20小时。将溶液在减压条件下浓缩，然后将剩余物用水和异丙醇洗涤。这得到2.13g（75%）产物，熔点为111-113°C。
分析表征
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.99(1H,d);7.65(1H,d);6.85(1H,dd);6.4(1H,b.s);4.51(2H,b.s);3.25(1H,d);3.05(1H,d),2.55(s,1H)ppm.
实施例21
1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
重复实施例3中所述的过程，但是使用1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-(羟基甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。
产率98%。粘稠油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.56(1H,m),8.24(1H,m),7.68(1H,m),7.07(1H,s),5.39(1H,b.s),4.54(2H,s),4.14(2H,q),1.09(3H,t)ppm.

Claims (14)

1.制备通式(I)的1-芳基-取代的5-吡唑羧酸衍生物的方法，
其中
R1为羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基，
R2为羟基、卤素、O-(C＝O)(C1-C6)烷基、OSO2(C1-C6)烷基，
A为基团
R3为卤素，
Z为CH、N，
其特征在于，方法步骤(1)将式(II)的取代的1,3-二氧戊环和1,4-二噁烷
其中
R4、R5彼此独立地为烷基，
R6为三卤代甲基、(C＝O)O烷基，
n为0或1，
用式(III)的芳基肼
其中A为基团
R3为卤素，
Z为CH、N，
转化为式(IV)的1-芳基-取代的二氢-1H-吡唑，
其中R6、A具有上文给出的含义，
方法步骤(2)它们任选地不经预先分离通过消除水进一步转化成为式(V)的1-芳基-取代的吡唑
其中R2、R6和A具有上文给出的含义，
方法步骤(3)这些通式(V)的化合物转化成式(I)的吡唑羧酸衍生物，
其中R1、R2和A具有上文给出的含义。
2.权利要求1的制备式(I)的化合物的方法，其中
R1为羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基，
R2为羟基、卤素、O-(C＝O)CH3，
A为基团
R3为氯，
Z为N。
3.权利要求1或2的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于式(II)的化合物
其中n为0，且R4、R5和R6具有上文指出的定义，
首先与式(VI)的亲核试剂反应
H2L(VI)，
其中L为O、NH或NR7，
R7为烷基，
以得到式(VII)的氨基羟基氧代戊烯酸酯或者羟基-2,4-二氧代戊酸酯，其可以两种互变异构形式(VIIa)和(VIIb)的形式存在，并且可形成式(VIIc)、(VIId)的环，
其随后与式(III)的芳基肼反应，
A-NHNH2(III)，
其中A具有上文指出的定义，
以得到式(IV)的1-芳基-取代的二氢-1H-吡唑，
其中A和R6具有上文指出的定义。
4.权利要求1或2的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于方法步骤(1)在–20℃至+100℃的温度范围内进行。
5.权利要求1或2的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于1mol的式(II)化合物与0.8mol至2mol的式(III)的芳基肼反应。
6.权利要求1的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于
式(IV)的化合物在添加一种碱的情况下直接转化为式(I)的化合物，其中
R1和R2为羟基，R6为(C＝O)O烷基，并且
R3、R4、R5、A和Z具有权利要求1中的含义。
7.权利要求6的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于所述碱选自LiOH、NaOH、KOH和CsOH，并且将醇或水用作溶剂。
8.权利要求1或2的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于方法步骤(3)在20℃至+150℃的温度范围内进行。
9.权利要求1或2的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于方法步骤(3)在无机酸或有机酸的酸性条件下进行，或在有机碱或无机碱的碱性条件下进行。
10.权利要求1或2的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于方法步骤(3)用醇或者用醇/HCl、醇/FeCl3、醇/H2SO4或醇/醇化物的结合物进行。
11.权利要求1的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于
式(IV)的化合物通过添加一种酸直接转化成式(I)的化合物，其中
R1为(C1-C6)烷氧基，R2为羟基并且R6为(C＝O)O烷基，并且
R3、R4、R5、A和Z具有权利要求1中的含义。
12.权利要求11的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于所述酸为盐酸。
13.式(IV)的化合物
其中R6为(C＝O)O烷基，并且A具有权利要求1中给出的含义。
14.通式(VII)的化合物，其以两种互变异构形式(VIIa)和(VIIb)的形式存在，并且可形成式(VIIc)、(VIId)的环，
其中L为O或者NH，并且R6为CF3或(C＝O)O烷基。
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