TWI504590B - 製備１－烷基－／１－芳基－５－吡唑羧酸衍生物之方法 - Google Patents

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Description

製備1-烷基-/1-芳基-5-吡唑羧酸衍生物之方法
本發明係關於製備經1-烷基-或1-芳基取代之5-吡唑羧酸衍生物之方法，其包括將經取代的1,3-二氧戊環及1,4-二烷與烷基-或芳基肼反應，得到經1-烷基-或1-芳基取代之二氫-1H-吡唑，將其進一步反應移除水，得到經1-烷基-或1-芳基取代之5-吡唑及將其進一步處理得到5-吡唑羧酸衍生物。
經1-烷基-/1-芳基取代之5-吡唑及1H-吡唑為用於製造胺基苯甲醯胺之有價值的中間物，其中胺基苯甲醯胺可用作殺蟲劑。
文獻中已有描述吡唑可藉由1,3-二羰基或對應的1,3-雙-親電子試劑與單烷基或單芳基肼之反應來形成(Synthesis 2004,N1.第43-52頁)。然而，據報導，就單烷基或單芳基肼之案例情況，產生了位置異構性吡唑之混合物(Tetrahedron 59(2003),2197-2205;Martins等人,T. L. 45(2004) 4935)。試圖單獨得到區域異構物失敗(JOC 2007,72,8243-8250)。文獻同樣地描述了製備三氟甲基吡唑之方法(WO 2003/016282)。同樣描述了製備經(雜)芳基取代的吡唑之方法(WO 2007/144100)，其中對應的吡唑係藉由將二酯類以DIBAL或LiAlH4 還原所得來。然而，就此，需要非常低的溫度，且使用DIBAL並不經濟。WO 2010/112178描述了藉由乙炔酮之環化作用來製備5-吡唑羧酸衍生物，而乙炔酮之合成需要BuLi及非常低的溫度(-70℃至-80℃)。
因此本發明之目的係提供新穎、經濟的方法供製備經1-烷基-/1-芳基取代之5-吡唑羧酸衍生物，而該等衍生物在吡唑環的3-位置上帶有另外的取代基(CH2 -R2 )。此方法不應具有上述之缺點且其特徵為即使是工業規模亦可完全及容易地進行製程控制。
根據本發明，此目的可藉由製備通式(I)之經1-烷基-或1-芳基取代的5-吡唑羧酸衍生物之方法來達成
其中R1 為羥基、鹵素、烷氧基、芳基氧基，R1 較佳地為羥基、鹵素、(C1 -C6 )烷氧基，R1 特佳地為羥基、鹵素、(C1 -C4 )烷氧基，R2 為羥基、烷氧基、芳基烷氧基、鹵素、O-(C=O)烷基、O-(C=O)O-烷基、O(C=O)鹵烷基、OSO2 烷基、OSO2 - 鹵烷基、OSO2 -芳基，R2 較佳地為羥基、鹵素、O-(C=O)(C1 -C6 )烷基、OSO2 (C1 -C6 )烷基、OSO2 - 鹵基(C1 -C6 )烷基，R2 特佳地為羥基、鹵素、O-(C=O)CH3 ，A為烷基或為下列基團
A較佳地為(C1 -C4 )烷基或為下列基團
A特佳地為下列基團
R3 為鹵素、CN、NO2 、烷基、環烷基、鹵烷基、鹵基環烷基、烷氧基、鹵基烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、環烷基胺基，R3 較佳地為鹵素、CN、NO2 、(C1 -C6 )-烷基、鹵基(C1 -C6 )-烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基，R3 特佳地為F、氯、溴、碘、CN、(C1 -C4 )-烷基、鹵基(C1 -C4 )-烷基或鹵基(C1 -C4 )烷氧基。
R3 非常較佳地為氟、氯、溴或碘，R3 較佳地為氯，Z為CH、N，Z較佳地及特佳地為N，其特徵在於將式(II)之經取代的1,3-二氧戊環及1,4-二烷
其中R4 、R5 相互獨立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基，R4 、R5 可進一步形成4-、5-、6-或7-員、飽和、視需要經取代之環，此環可含有1-2個來自N、S、O系列之雜原子，R6 為三鹵甲基、(C=O)O烷基、(C=O)O鹵烷基，n為0或1，n較佳地及特佳地為0，以式(II)之烷基-或芳基肼
其中A為烷基或為下列基團
R3 為鹵素、CN、NO2 、烷基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、環烷基胺基，Z為CH、N，轉變為式(IV)之經1-烷基-/1-芳基-取代的二氫-1H-吡唑，
其中R6 、A具有上述給予之意義，將此等進一步，視需要在無事先以移除水分離下，轉變為式(V)之經1-烷基-/1-芳基-取代的吡唑
其中R2 、R6 和A具有上述給予之意義，將這些通式(V)化合物轉變為式(I)之吡唑羧酸衍生物，
其中R1 、R2 和A具有上述給予之意義。
特言之，本發明之方法其特徵為合成路徑非常短、在吡唑環形成的期間高位置選擇性、原料較佳例如2,2-二甲基-4-亞甲基-1,3-二氧戊環、4-亞甲基-1,3-二氧戊環、氯酸及烷基-或芳基肼，且即使是工業規模亦可完全及容易地進行製程控制。
本發明之方法可藉由參照下列流程(I)來說明：
其中R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、A、n具有上述給予之意義。
式(IV)化合物，其中R6 為(C=O)O烷基，亦可在步驟(2a)直接轉變為式(I)化合物，其中R1 為O烷基而R2 為基、鹵素、O-(C=O)(C1 -C6 )烷基、OSO2 (C1 -C6 )烷基、OSO2 鹵基(C1 -C6 )烷基。
在此方法之另一實施例中，式(II)化合物
其中n為0而R4 、R5 及R6 具有上述之定義，係先與式(VI)之親核劑反應，H2 L(VI)其中L為O、NH或NR7 ，R7 為烷基，得到式(VII)之胺基羥基側氧戊烯酸酯或羥基-2,4-二側氧戊酸酯，其可以二種互變異構物形式(VIIa)和(VIIb)存在，及可形成一式(VIIc)、(VIId)之環，
隨後將其與式(III)之芳基肼反應，
A-NHNH2 　(III)，
其中A具有上述所指之定義，得到式(IV)之經1-烷基-/1-芳基-取代的二氫-1H-吡唑
其中A和R6 具有上述所指之定義。這些化合物可如上所指進一步反應，得到通式(I)之化合物。
此本發明方法之實施例可藉由下列流程(IA)來說明，流程(IA)
其中係以式(II-1)化合物為通式(II)之經取代1,3-二氧戊環，其中n為0且R4 、R5 、R6 、A和L具有上述所指之通用定義。
通用定義：
有關本發明，除非另有定義，否則術語鹵素(X)包括該等由下列各基組成之群中選出之元素：氟、氯、溴和碘，其中較佳地係使用氟、氯和溴，而特佳地係使用氟和氯。經取代之基團可為單或多取代，其中，在多取代的情況下，取代基可相同或不同。
經一或多個鹵素原子(-X)取代之烷基=(鹵烷基)係選自，例如三氟甲基(CF3 )、二氟甲基(CHF2 )、CCl3 、CFCl2 、CF3 CH2 、ClCH2 、CF3 CCl2 。
有關本發明之烷基，除非另有定義，否則為直鏈或支鏈烴基。
烷基及C1 -C12 -烷基之定義包括例如定義甲基、乙基、正-、異丙基、正-、異-、第二-及第三-丁基、正-戊基、正-己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正-庚基、正-壬基、正-癸基、正-十一基、正-十二基。
有關本發明之環烷基，除非另有定義，否則為環狀飽和烴基基團。
有關本發明之芳基基團，除非另有定義，否則為芳香烴基，其可具有一、二或多個選自O、N、P和S之雜原子及可視需要經另外的基團取代。
有關本發明之芳烷基及芳烷氧基，除非另有定義，否則分別為經芳基取代之烷基或烷氧基，其可具有一伸烷基鏈。特言之，芳烷基之定義包括例如定義苯甲基和苯乙基-；芳基烷氧基之定義包括例如定義苯甲基氧基。
有關本發明之烷基芳基(烷芳基)和烷基芳氧基，除非另有定義，否則分別為經烷基-基團取代之芳基或芳氧基，其可具有一C1-8 -伸烷基鏈且在芳基主鏈或芳氧基主鏈中可具有一或多個選自O、N、P和S之雜原子。
本發明之化合物可視需要以不同的可能異構物形式之混合物存在，特別是立體異構物，例如E-和Z-，蘇-和赤-，以及光學異構物，但視需要以及互變異構物。亦揭示和聲請E-和Z-異構物二者，和蘇-和赤-以及光學異構物，這些異構物之所欲的混合物以及可能的互變異構物形式。
式(II)之經取代1,3-二氧戊環和1,4-二 烷
當進行本發明之方法時，用作起始物質之經取代1,3-二氧戊環和1,4-二烷一般係以式(II)定義，
其中R4 和R5 相互獨立地為氫、烷基、芳烷基、芳基或烷氧基，R4 、R5 　可進一步形成4-、5-或6-員、飽和、視需要經取代之環，此環可含1-2個選自N、S、O系列之雜原子。
R4 和R5 相互獨立，較佳地為氫或(C1 -C12 )烷基，R4 和R5 相互獨立，特佳地為氫或甲基；N為0或1，n較佳及特佳地為0。
R6 為三鹵甲基、(C=O)O烷基、(C=O)O鹵烷基，R6 較佳地為三氯甲基、(C=O)O(C1 -C6 )烷基，R6 較佳地為三氯甲基、(C=O)O甲基和(C=O)O乙基。
式(II)之二氧戊環衍生物的實例有1,1,1-三氯-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-亞基)丙酮、1,1,1-三氟-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-亞基)丙酮、3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-亞基)-2-側氧丙酸甲酯、3-(1,3-二氧戊環-4-亞基)-2-側氧丙酸甲酯、3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-亞基)-2-側氧丙酸乙酯或3-(5,5-二甲基-1,4-二烷-2-亞基)-2-側氧丙酸乙酯。
式(II)化合物為新穎的化合物且可藉由將通式(II-a)之化合物，
其中R4 、R5 具有上述給予之意義，與通式(II-b)之酸酐或氯酸
其中R為鹵素或-O(C=O)R6 ，而R6 具有上述給予之意義，在鹼的存在下反應來製備(參照，流程(II))，
其中R4 、R5 和R6 具有上述給予之意義，而R為鹵素或-O(C=O)R6 。
通式(III)之烷基-和芳基肼
本發明所用的烷基-和芳基肼為通式(III)之化合物
其中A為烷基或下列基團
A較佳地為(C1 -C4 )烷基或下列基團
A特佳地為下列基團
R3 為鹵素、CN、NO2 、烷基、環烷基、鹵烷基、鹵基環烷基、烷氧基、鹵基烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、環烷基胺基，R3 較佳地為鹵素、CN、NO2 、(C1 -C6 )-烷基、鹵基(C1 -C6 )-烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基，R3 特佳地為F、氯、溴、碘、CN、(C1 -C4 )-烷基、鹵基(C1 -C4 )-烷基或鹵基(C1 -C4 )烷氧基，R3 非常特佳地為氟、氯、溴或碘，R3 特佳地為氯，Z為CH、N，Z較佳地及特佳地為N。
根據本發明適合的肼之實例有甲基肼、乙基肼、3-氯-2-肼基吡啶、苯基肼、鄰-及對-氯苯基肼、鄰-及對-甲基苯基肼、硝基苯基肼。這些化合物可從市面上購得。
步驟(1)
在本方法之第一實施例中，首先式(II)之經取代的1,3-二氧戊環或1,4-二烷係與式(III)之烷基-或芳基肼反應
其中R4 、R5 和R6 具有上述給予之意義。
令人意外地，已發現式(II)之經取代的1,3-二氧戊環或1,4-二烷與式(III)之烷基-或芳基肼之反應係選擇性發生，得到式(IV)之經1-烷基-/1-芳基-取代之二氫-1H-吡唑。並無觀察到第二種可能的位置異構物。此亦相當令人意外，在與式(II-1)的二氧戊環之反應終了時，有小部分的(約3%以下)通式(III)之肼，藉由與通式(VIII)之酮(在反應中消除)反應已轉變為通式(IX)之腙。令人意外地，通式(IX)之腙與式(II-1)之二氧戊環反應，得到式(IV)之化合物。
本發明之製程步驟(1)較佳地係在-20℃至+100℃的溫度範圍內進行，特佳地在-10℃至+80℃之溫度，特佳地20至60℃。
本發明之製程步驟(1)一般係在大氣壓下進行。另一種選擇，然而，其亦可在減低的壓力下進行以便從反應混合物移除於製程中所形成的酮。
反應時間並非關鍵且依照物質、批件大小和溫度可選擇介於幾個或數個小時之範圍。
當在進行本發明之製程步驟時，1莫耳的式(II)之經取代1,3-二氧戊環或1,4-二烷係與0.8莫耳至2莫耳，較佳地0.9莫耳至1.7莫耳，特佳地與1.0-1.2莫耳的式(III)之烷基-或芳基肼反應。
適合的溶劑有，例如脂族、脂環族或芳香烴類，例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘，及鹵化烴類例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，醚類例如二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、甲基第三戊基醚、二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈類例如乙腈、丙腈、正或異丁腈或苯甲腈；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯啶酮或六甲基亞磷三醯胺、亞碸例如二甲基亞碸，或碸例如環丁碸，醇類例如甲醇、乙醇、異丙醇。特佳地係使用甲苯、乙醇、甲基第三丁基醚、THF、異丙醇、乙腈。
步驟(1a)
在本方法之另一實施例中，式(II-1)之經取代1,3-二氧戊環係先與式(VI)之親核劑反應(參照流程(IA))。此反應釋放出通式(VIII)之酮，並在進行步驟1b前將其移除。
通式(VII)之化合物為新的化合物。
其可以各種互變異構物形式存在，例如羥基丙酮衍生物，或可形成環，例如環狀2-羥基-4-側氧四氫呋喃之形式。當在進行本發明方法之此實施例時，通式(VII)之化合物具有相同的反應性。依照溶劑的極性和酸性以及溫度，通式(VII)之化合物係以不同的形式存在。
本發明之製程步驟(1a)較佳地係在-20℃至+100℃的溫度範圍內施行，更佳地在-10℃至+80℃之溫度，更佳地+20至60℃。因此，通式(II-1)之二氧戊環與氨即使在0℃於反應幾分鐘內即得到4-胺基-5-羥基-2-側氧戊-3-烯酸烷基酯。就通式(II-1)之二氧戊環與水之反應，相反地，於室溫下則需要許多小時。
本發明之製程步驟(1a)一般係在大氣壓下進行。特別有利地係在減低的壓力下操作，就此情況係將所形成的通式(VIII)之酮由反應混合物中移除。
反應時間並非關鍵且依照物質、批件大小和溫度可選擇介於幾個或數個小時之範圍。
當在進行本發明之製程步驟(1a)時，1莫耳的式(II)之經取代1,3-二氧戊環係與0.8莫耳至2莫耳，較佳地0.9莫耳至1.7莫耳，更佳地1-1.3莫耳的式VI之親核劑反應。反應可在水中進行，其中水係作為試劑和溶劑。
式(VIIa)之化合物，例如對固體如4-胺基-5-羥基-2-側氧戊-3-酸甲酯，可藉由過濾來分離，或在液體中間物之情況下，藉由萃取來分離。
化合物亦可在無進一步分離下反應。
適合的溶劑之實例包括脂族、脂環族或芳香烴類，例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘，例如，及鹵化烴類例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，例如醚類如二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、甲基第三戊基醚、二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈類例如乙腈、丙腈、正或異丁腈或苯甲腈；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯啶酮或六甲基亞磷三醯胺；亞碸例如二甲基亞碸，或碸例如環丁碸，醇類例如甲醇、乙醇和異丙醇以及水。特佳地係使用乙腈、異丙醇和水。
步驟1b
在本發明方法之此實施例中，於1a步驟中所形成的式(VII)之化合物係與式(III)之烷基-或芳基肼反應。
其中R4 、R5 、R6 、A和L具有上述所指之定義。
令人意外地，已發現通式(VII)之胺基醇或5-羥基-2,4-二側氧戊酸烷基酯與式(III)之烷基-或芳基肼之反應係選擇性發生，形成式(IV)之經1-烷基-/1-芳基-取代的二氫-1H-吡唑。
本發明之製程步驟(1b)較佳地係在-20℃至+100℃的溫度範圍內進行，更佳地在-10℃至+80℃之溫度，更佳地+20至+60℃。
本發明之製程步驟(1b)一般係在大氣壓下進行。然而，或者是其亦可在減低的壓力下操作。
反應時間並非關鍵且依照批件大小和溫度可選擇介於幾個或數個小時之範圍。
當在進行本發明之製程步驟(1b)時，1莫耳的式(VII)化合物係與0.8莫耳至2莫耳，較佳地0.9莫耳至1.7莫耳，特佳地1.0至1.3莫耳的式(III)之烷基-或芳基肼反應。
可藉由添加酸加速反應。適合的酸有HCl、H2 SO4 、CF3 COOH、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸和甲磺酸。
酸之使用量，以式(VII)化合物為基準為0.2至2莫耳，較佳地0.5至1.1莫耳。
適合的溶劑之實例有脂族、脂環族或芳香烴類，例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘，例如，及鹵化烴類例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，例如醚類如二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、甲基第三戊基醚、二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈類例如乙腈、丙腈、正或異丁腈或苯甲腈；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯啶酮或六甲基亞磷三醯胺；亞碸例如二甲基亞碸，或碸例如環丁碸，醇類例如甲醇、乙醇和異丙醇。特佳地係使用甲苯、乙醇、甲基第三丁基醚、THF、異丙醇和乙腈。
所形成的式(IV)之經1-烷基-/1-芳基-取代的二氫-1H-吡唑，在無先經過後續步驟(2或2a)的移除水之處理下，即可使用。
另一種選擇，式(IV)之化合物亦可藉由適合的處理步驟來分離及視需要進一步純化。只是於稍後的時間可將水移除。
步驟2和2a.經由移除水芳香化
在本發明方法一較佳的實施例中，係將步驟1中所形成的式(IV)化合物以移除水轉變為式(V)之經1-烷基-或1-芳基取代的吡唑(參照流程(I)步驟2)。
其中A、R2 、R6 具有上述所給予之意義。
下列試劑為適合用於移除水之試劑：HCl、H2 SO4 、CF3 COOH、三氟甲磺酸、三甲基乙醯氯、PCl5 、POCl3 、P4 O10 、多磷酸、SOCl2 、(CH3 CO)2 O、(CF3 CO)2 O、草醯氯、甲磺酸、對甲苯磺酸、光氣和雙光氣、甲磺醯氯(MeSCl)、SiO2 。
較佳地係給予HCl、(CF3 CO)2 O、MeSCl、亞硫醯氯、乙酸酐、草醯氯、光氣和P4 O10 。
在以酸酐和鹵基酸酐(例如SOCl2 、POCl3 、草醯氯、光氣、MeSCl)移除水的期間，亦會發生CH2 OH基團之衍生作用，亦即僅於一步驟即得到式(V)之化合物，其中R2 為氯、溴、氟、碘、O-(C=O)烷基、O-(C=O)O-烷基、(C=O)鹵烷基、OSO2 烷基、OSO2 -鹵烷基或OSO2 -芳基。
與酸例如HCl、H2 SO4 、H3 PO4 、多磷酸之反應產生式(V)之化合物，其中R2 為OH。若R6 為(C=O)O烷基，有利的係與HCl在甲醇中作用，以得到高產率的式(V)之產物，其中R6 為(C=O)O烷基而R2 為OH。
亦可經由熱應力(加熱)來裂解水。
本發明之製程步驟(2)較佳地係在-20℃至+180℃的溫度範圍內進行，特佳地在-10℃至+150℃之溫度。
本發明之製程步驟(2)一般係在大氣壓下進行。然而，或者是其亦可在減低的壓力下或超大氣壓力下進行(例如與光氣反應)。
反應時間並非關鍵，且依照批件大小和溫度可選擇介於幾分鐘或數小時之範圍。
當在進行本發明之製程步驟時，1莫耳的式(III)化合物係與0.1莫耳至2.5莫耳，較佳地1莫耳至1.8莫耳，特佳地與等莫耳之脫水劑反應。
若另外發生衍生作用，則1莫耳的式(IV)化合物係與1莫耳至3莫耳，較佳地1.5莫耳至2.5莫耳，特佳地與1.8至2.5莫耳的脫水劑反應。
亦可催化移除水(HCl、SiO2 、H2 SO4 )。
適合的溶劑有，例如脂族、脂環族或芳香烴類，例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘，及鹵化烴類例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，醚類例如二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、甲基第三戊基醚、二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈類例如乙腈、丙腈、正或異丁腈或苯甲腈；酮類例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮或環己酮；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯啶酮或六甲基亞磷三醯胺；亞碸例如二甲基亞碸，或碸例如環丁碸。醇類例如甲醇、乙醇、異丙醇。特佳地係使用甲醇、甲基第三丁基醚、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷、氯苯、環己烷或甲基環己烷，非常特佳地甲醇、甲苯、二甲苯、THF、CH2 Cl2 、二氯乙烷、甲基第三丁基醚、乙腈。亦可在無溶劑下進行反應，例如無稀釋。
再者，芳香化可在鹼性條件下進行(參照流程(I)步驟(2a))，以便僅以一個步驟得到式(I)化合物，其中R1 和R2 為OH。適合的鹼有例如LiOH、NaOH、KOH或CsOH。適合的溶劑有醇類或水。
其中R6 為(C=O)O烷基且A具有上述給予之意義。
步驟3
在本發明方法另一較佳的實施例中，式(V)之經1-烷基-/1-芳基-取代的吡唑係直接轉變為式(I)化合物(參照流程(I)步驟3)。
其中R1 、R2 、A、R6 具有上述給予之意義。本處，轉變作用係於R6 及/或於R2 基團上進行。
就R6 =三鹵甲基轉變為R1 =OH，此反應一般係在酸性或鹼性條件下進行。較佳的係給予無機酸，例如H2 SO4 、HCl、HSO3 Cl、HF、HBr、HI、H3 PO4 ，或有機酸例如CF3 COOH、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。可藉由添加催化劑例如FeCl3 、AlCl3 、BF3 、SbCl3 、NaH2 PO4 來增加反應速率。反應同樣地可無添加酸僅在水中進行。
鹼性水解係在有機鹼例如三烷基胺、烷基吡啶、磷腈及1,8-二吖雙環[5.4.0]十一烯(DBU)，無機鹼例如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬碳酸鹽例如Na2 CO3 、K2 CO3 ，和鹼金屬乙酸鹽例如NaOAc、KOAc、LiOAc，以及鹼金屬醇化物例如NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu之存下進行。
本發明之製程步驟(3)較佳地係在20℃至+150℃的溫度範圍內進行，特佳地在30℃至+110℃之溫度。
本發明之製程步驟(3)一般係在大氣壓下進行。然而，或者是其亦可在減低的壓力下或超大氣壓力下進行(例如於高壓釜中與HCl水溶液或與甲醇之反應)。
反應時間可依照批件大小和溫度選擇介於1小時或數小時之範圍。
就R6 =三鹵甲基轉變為R1 =烷氧基，可使用例如醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇或醇/HCl、醇/FeCl3 、醇/H2 SO4 、或醇/醇化物之組合物。本處，醇類係同時作為試劑及作為溶劑。就例如與甲醇或乙醇之反應，有利的係於壓力下進行反應，以便達到90°或90°-100℃之反應溫度，並因而縮短反應時間。
反應步驟3可在無稀釋下或於溶劑中進行。反應較佳地係在溶劑中進行。適合的溶劑例如係由下列各物組成之群中選出：水、脂族和芳香烴例如正己烷、苯或甲苯，其可經氟和氯原子取代，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氟苯、氯苯或二氯苯；醚類例如二乙醚、二苯醚、甲基第三丁基醚、異丙基乙基醚、二烷、二甘二甲醚、二甲基甘油、二甲氧基乙烷(DME)或THF；腈類例如甲腈、丁腈或苯腈；醯胺類例如二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)或此等溶劑之混合物，其中以水、乙腈、二氯甲烷和醇類特別適合。
 製備實例
下列製備實例係說明本發明而非限制本發明。特言之，實例1、2、10、11係說明式IV之吡唑化合物之製備(步驟1)。實例7、12、13係說明步驟2，實例3、5、6係說明步驟2a，而實例9係說明步驟3。
實例11-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-(羥基甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
將3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-亞基)-2-側氧丙酸甲酯(20克,0.1莫耳)及2-肼基-3-氯吡啶(14.3克,0.1莫耳)於40毫升異丙醇中之混合物於35℃攪拌18小時。將沉澱濾出並以15毫升的異丙醇清洗。由此得到24.2克(85%)之產物，為熔點113℃之淡黃色固體。分析特性1 H NMR(DMSO d6 )δ: 7.99(1H,d);7.65(1H,d);6.85(1H,dd);6.4(1H,b.s);4.51(2H,b.s);3.25(1H,d);3.05(1H,d),2.55(s,1H) ppm.
實例21-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-(羥基甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
將(3E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-亞基)-2-側氧丙酸乙酯(21.4克,0.1莫耳)和2-肼基-3-氯吡啶(14.3克,0.1莫耳)於50毫升乙醇中之混合物於35℃攪拌18小時。真空移除乙醇，並將殘餘物置於100毫升的甲基(第三)-丁基醚中處理。將有機層以50毫升1%濃度的HCl清洗一次並蒸發濃縮。由此得到26.2克(86%產率)之產物，為純度97%(HPLC)的黏稠油狀物。分析特性1 H NMR(DMSO d6 )δ: 7.99(1H,d);7.65(1H,d);6.85(1H,dd);6.0(OH,b.s);4.51(2H,b.s);4.25(2H,q);3.25(1H,d);3.05(1H,d),1.28(t,3H) ppm.
實例31-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
將HCl溶液(9.1克,4%甲醇中之溶液)加到(28.5克,0.1莫耳)1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-(羥基甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸甲酯於100毫升甲醇中之懸浮液。於25-30℃大約30-60分鐘後，形成澄清黃色的溶液。真空移除甲醇並以水清洗沉澱。產率26.7克，100%. M.p. 104℃。分析特性1 H NMR(DMSO d6 )δ: 8.52(1H,d);8.06(1H,d),7.55(1H,dd);7.10(1H,s);5.4(1H,b.s),4.5(2H,s);3.75(3H,s) ppm.
實例41-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
將32.6克(0.1莫耳)的[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇和300毫升的甲醇置於高壓釜中於90℃加熱3小時。真空移除甲醇並以水清洗沉澱。產率25克,88%。M.p. 104℃.
實例51-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
將1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-(羥基甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(28.5克,0.1莫耳)和15克的三乙胺基導入150毫升的THF中，並將溶液冷卻至5℃。於0-5℃，20分鐘內加入(11.4克,0.1莫耳)的甲磺醯氯，並將混合物於0℃後攪拌2小時。將反應混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取產物。清洗乙酸乙酯溶液，乾燥並蒸發濃縮。得到黏稠的殘餘物(產物重量31克)，根據LC/MS，98%之產物。分析特性1 H NMR(DMSO d6 )δ: 8.58(1H,d);8.27(1H,d);7.73(1H,dd);7.29(1H,s);5.35(2H,s);3.75(3H,q);3.25(3H,s) ppm. m/e 345.
實例63-(氯甲基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
將1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-(羥基甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(28.5克,0.1莫耳)溶於100毫升的CH3 CN中，並將溶液加熱至70℃。於此溫度緩慢地逐滴加入(26克,0.22莫耳)SOCl2 (0.12莫耳)。將混合物於70℃攪拌1小時並真空蒸發濃縮。由此得到27.6克(92%)的產物，為純度95%之黏稠油狀物。分析特性1 H NMR(CD3 CN)δ: 8.52(1H,d);8.06(1H,d),7.55(1H,dd);7.10(1H,s);4.75(2H,s);3.75(3H,s) ppm.
實例71-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯
將1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羥基甲基)-5-(三氯甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇(34.3克,0.1莫耳)及(12.2克,0.12莫耳)的乙酸酐於80℃加熱1小時，並於1毫巴(mbar)下以真空蒸發將反應混合物完全濃縮。由此得到35克的黏稠油狀產物，其於室溫下約8小時後結晶。M.p. 40℃。分析特性1 H NMR(DMSO d6 )δ: 8.5(1H,dd);8.1(1H,dd);7.6(1H,dd);7.0(1H,s);5.1(2H,dd),2.0(3H,s) ppm.
實例8[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
將1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯(36.9克,0.1莫耳)溶於100毫升的乙醇中，並加入10克的NaOH(為40%水中溶液)。1小時後，將混合物以300的毫升水稀釋，並將產物過濾出，以水清洗及乾燥。由此得到31克(95%)為白色固體之產物。M.p. 109-111℃。分析特性1 H NMR(DMSO d6 )δ: 8.5(1H,dd);8.05(1H,dd);7.55(1H,dd);6.95(1H,s);5.35(1H,bs);4.55(2H,s) ppm.
實例9 1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸
將38.7克(0.1莫耳)的[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇和10克的H2 SO4 (為10%水中溶液)於80℃攪拌3小時。將混合物冷卻至0℃，以NaHCO3 溶液使其呈中性並將沉澱過濾出，以乙腈清洗及乾燥。產率90%。M.p. 178-180℃。分析特性1 H NMR(DMSO d6 )δ: 12.8(1H,b.s);8.45(1H,dd);8.1(1H,dd);7.55(1H,dd);6.95(1H,s);5.2(1H,b.s);4.50(2H,s) ppm.
實例103-(羥基甲基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇
製程係如實例1中所述，但使用苯基肼和1,1,1-三氟-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-亞基)丙酮。產率(62%)，M.p. 72-74℃。分析特性1 H NMR(DMSO-d6 )δ: 7.98(1H,b.s);7.32(2H,m),7.24(2H,m),6.94(1H,m),5.50-5.00(1H,b.s),4.20(2H,s,CH 2 OH),3.43及3.21(2H,AB系統,J HH =19.1 Hz,CH2 ) ppm.
實例113-(羥基甲基)-1-苯基-5-(三氯甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇
製程係如實例2中所述，但使用苯基肼和1,1,1-三氯-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-亞基)丙酮。產率(68%),M.p. 122-124℃(分解)。分析特性1 H NMR(DMSO-d6 )δ: 8,17(1H,b.s),7.49(2H,m),7.21(2H,m),6.96(1H,m),4.70-4.30(1H,b.s),4.18(2H,s),3.64及3.34(2H,AB系統,J HH =19.3 Hz,CH 2 ) ppm.
實例12(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
將3-(羥基甲基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇(5克)於100-120℃加熱30分鐘。將產物分離並以管柱層析純化(溶離劑：乙酸乙酯：己烷1/1混合物)，產率1.5克(32%)。分析特性1 H NMR(CDCl3 )δ: 7.46(5H,m),6.80(1H,s),4.73(2H,s),2.50(1H,br. s);19 F NMR(CDCl3 )δ:-58.16(s,CF 3 ) ppm.
實例131-苯基-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
製程係如實例12中所述，但使用3-(羥基甲基)-1-苯基-5-(三氯甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇。產率21%。分析特性1 H NMR(CDCl3 )δ: 7.6-7.5(5H,m),7.00(1H,br. s),4.74(2H,s),2.47(1H,b.s) ppm.
再者，特言之，製備實例14、15、16和17係說明式(VII)中間物之製備，本發明方法之另外的實施例之(步驟1a)，及實例18、19、20和21係說明式(IV)之吡唑化合物之製備(步驟1b)。
實例14
(Z)-及(E)-4-胺基-5-羥基-2-側氧戊-3-烯酸乙酯
將6克(28毫莫耳)的(E)-3-(1,3-二氧戊環-4-亞基)-2-側氧丙酸乙酯於25毫升乙腈中之溶液與2.7毫升(28毫莫耳)的氨(為19%水中溶液)混合。
隨後將反應混合物於25℃攪拌3小時並於減壓下濃縮。以己烷清洗殘餘物。由此得到3.8克(78.4%)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ：順式 -異構物(~90%): 9.89(1H,b.s,NH ),8.28(1H,b.s,1H,NH ),5.66(1H,s,CH ),5.61(1H,b.s,OH ),4.15(2H,q,OCH 2 ),4.14(2H,s,CH2 ),1.22(3H,t,CH 3 )；反式 -異構物(~10%)：8.37(1H,b. s,NH ),7.11(1H,b.s,NH ),5.75(1H,s,CH ),4.57(2H,s,CH 2 ).
實例15
(Z)-和(E)-4-胺基-5-羥基-2-側氧戊-3-烯酸甲酯
將9克(45毫莫耳)的(3E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-亞基)-2-側氧丙酸甲酯於50毫升乙腈中之溶液與氨溶液(2.32克,45毫莫耳,33%水中溶液)混合。約2小時後，以抽氣過濾將白色固體分離出，並以冷乙腈清洗。由此得到5.36克(75%)的產物，熔點130-132℃。1 H NMR(DMSO-d6 )δ：順式 -異構物(95%): 9.91(1H,b.s,NH ),8.35(1H,b.s,NH ),5.68(1H,s),5.67(1H,b.s,1H,OH ),4.15(2H,s),3.7(3H,s),反式 -異構物(~5%)：8.36(1H,b. s,NH ),7.12(1H,b.s,NH ),5.76(1H,s,CH ),4.15(2H,s),3.68(3H,s) ppm.
實例16 5-羥基-5-(三氟甲基)二氫呋喃-3-(2H)-酮
將3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-亞基)-1,1,1-三氟丙酮(5.21克,24.8 mmol)和20毫升水之混合物於20℃攪拌24小時。於20毫巴之減低的壓力下移除揮發性組份。以二氯甲烷萃取產物並將有機層以MgSO4 乾燥及濃縮。以甲苯結晶將沉澱物純化。產率：3.0克(71.1%)，m.p. 45-47℃。1 H NMR(DMSO-d6 )δ: 8.08(1H,s),4.28(2H,m),3.05及2.65(AB系統,CH 2 ,J HH =18.2 Hz) ppm。19 F NMR(DMSO-d6 )-85.24(s) ppm.
實例17 2-羥基-4-側氧四氫呋喃-2-羧酸乙酯
重複實例16中所述之製程，但使用3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-亞基)-2-側氧丙酸乙酯。產率77%.1 H NMR(CDCl3 )δ：4.62(1H,b.s),4.28(2H,q),4.22及4.12(AB system,J HH =16.6 Hz) 3.05和2.59(AB系統,J HH =18.3 Hz),1.30(3H,t) ppm.
實例18 經由2-羥基-4-側氧四氫呋喃-2-羧酸甲酯製備1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-(羥基甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
將2克(10毫莫耳)的3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-亞基)-2-側氧丙酸甲酯和20毫升水於RT攪拌18小時。有沉澱進入溶液中。將此溶液於100毫巴減低的壓力下攪拌1小時，在此期間移除了10毫升的液體。加入10毫升的異丙醇和(1.43克,10毫莫耳)的3-氯吡啶-2-基肼，並隨後將此混合物於RT攪拌24小時。以過濾將沉澱分離出並以異丙醇清洗。由此得到2.1克(74%)，熔點111-113℃之產物。
實例19 1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-(羥基甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
將4-胺基-5-羥基-2-側氧戊-3-烯酸乙酯(2.5克,14毫莫耳)、3-氯吡啶-2-基肼(2.07克,14毫莫耳)和對甲苯磺酸單水合物(2.5克,13毫莫耳)之混合物於25毫升的乙腈中在25℃攪拌5小時。以過濾將沉澱分離出並將濾液於減壓下濃縮。以管柱層析於SiO2 上純化產物(溶離劑：己烷/乙酸乙酯)。油狀物。產率4.2克(90%).1 H NMR(DMSO-d6 )δ：8.02(1H,m),7.78(1H,m),6.88(1H,m),5.60(1H,b. s),5.29(1H,b. s),4.24(2H,s),4.13(2H,q),3.18及2.94(2H,AB系統,J HH =17.9Hz),1.08(3H,t) ppm.
實例20 1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-(羥基甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
將4-胺基-5-羥基-2-側氧戊-3-烯酸甲酯(1.59克,10毫莫耳)、3-氯吡啶-2-基肼(1.43克,10毫莫耳)和HCl(1克,10毫莫耳,37%水中溶液)之混合物於15毫升的乙腈中在25℃攪拌20小時。將溶液於減壓下濃縮並將殘餘物以水和異丙醇清洗。由此得到2.13克(75%)，熔點111-113℃之產物。分析特性1 H NMR(DMSO-d6 )δ：7.99(1H,d);7.65(1H,d);6.85(1H,dd);6.4(1H,b.s);4.51(2H,b.s);3.25(1H,d);3.05(1H,d),2.55(s,1H) ppm.
實 例21 1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
重複實例3中所述之製程，但使用1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-(羥基甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。產率98%。黏稠油狀物。1 H NMR(DMSO-d6 )δ: 8.56(1H,m),8.24(1H,m),7.68(1H,m),7.07(1H,s),5.39(1H,b. s),4.54(2H,s),4.14(2H,q),1.09(3H,t) ppm.

Claims (15)

  1. 一種製備通式(I)之經1-烷基-/1-芳基-取代的5-吡唑羧酸衍生物之方法， 其中R1 為羥基、鹵素、烷氧基、芳氧基，R2 為羥基、烷氧基、芳基烷氧基、鹵素、O-(C=O)烷基、O-(C=O)O-烷基、O(C=O)鹵烷基、OSO2 烷基、OSO2 -鹵烷基、OSO2 -芳基，A 為烷基或為下列基團 R3 為鹵素、CN、NO2 、烷基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、環烷基胺基，Z 為CH、N，其特徵在於將式(II)之經取代1,3-二氧戊環類和1,4-二烷類 其中R4 、R5 相互獨立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基，R4 、R5 可進一步形成4-、5-或6-員、飽和、視需要經取代之環，其可含有1-2個由N、S、O系列選出之雜原子，R6 為三鹵甲基、(C=O)O烷基、(C=O)O鹵烷基，n 為0或1，與式(III)之烷基-或芳基肼A- NHNH2 (III)，其中A為烷基或為下列基團 R3 為鹵素、CN、NO2 、烷基、環烷基、鹵烷基、鹵基環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、環烷基胺基，Z 為CH、N，轉變為式(IV)之經1-烷基-/1-芳基-取代的二氫-1H-吡唑， 其中R6 、A具有上述給予之意義，將其視需要在無事先經移除水分離下，進一步轉變為式(V)之經1-烷基-/1-芳基-取代的吡唑 其中R2 、R6 和A具有上述給予之意義，將這些通式(V)化合物轉變為式(I)之吡唑羧酸衍生物， 其中R1 、R2 和A具有上述給予之意義。
  2. 如申請專利範圍第1項之製備式(I)化合物之方法，其中R1 為羥基、鹵素、(C1 -C6 )烷氧基，R2 為羥基、鹵素、O-(C=O)(C1 -C6 )烷基、OSO2 (C1 -C6 )烷基、OSO2 -鹵基(C1 -C6 )烷基，A 為(C1 -C4 )烷基或為下列基團 R3 為鹵素、CN、NO2 、(C1 -C6 )-烷基、鹵基(C1 -C6 )-烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基，Z 為N。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之製備式(I)化合物之方法，其中R1 為羥基、鹵素、(C1 -C4 )烷氧基，R2 為羥基、鹵素、O-(C=O)CH3 ，A 為下列基團 R3 為氯，Z 為N。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之製備式(I)化合物之方法，其特徵在於n為0。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之製備式(I)化合物之方法，其特徵在於式(II)化合物 其中n為0而R4 、R5 和R6 具有上述所指之定義，係先與式(VI)之親核劑反應，H2 L (VI)，其中L為O、NH或NR7 ，R7 為烷基，得到式(VII)之胺基羥基側氧戊烯酸酯或羥基-2,4-二側氧戊酸酯，其可以二種互變異構物形式(VIIa)和(VIIb)存在，及可形成一式(VIIc)、(VIId)之環， 隨後將其與式(III)之芳基肼反應，A-NHNH2 (III)，其中A具有上述所指之定義，得到式(IV)之經1-烷基-/1-芳基-取代的二氫-1H-吡唑， 其中A和R6 具有上述所指之定義。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之製備式(I)化合物之方法，其特徵在於製程步驟(1)係在-20℃至+100℃的溫度範圍內進行。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之製備式(I)化合物之方法，其特徵在於1莫耳的式(II)化合物係與0.8莫耳至2莫耳的式(III)之烷基-或芳基肼反應。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之製備式(I)化合物之方法，其特徵在於式(IV)化合物係以添加鹼直接轉變為式(I)化合物，其中R1 和R2 為羥基，R6 為(C=O)O烷基，而R3 、R4 、R5 、A和Z具有如申請專利範圍第1項中之意義。
  9. 如申請專利範圍第8項之製備式(I)化合物之方法，其特徵在於該鹼係由下列各物組成之群中選出：LiOH、NaOH、KOH和CsOH，並使用醇類或水作為溶劑。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之製備式(I)化合物之方法， 其特徵在於製程步驟(3)係在20℃至+150℃的溫度範圍內進行。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之製備式(I)化合物之方法，其特徵在於製程步驟(3)係在酸性條件下以無機或有機酸或於鹼性條件下以有機或無機鹼來進行。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之製備式(I)化合物之方法，其特徵在於製程步驟(3)係以醇或醇/HCl、醇/FeCl3 、醇/H2 SO4 或醇/醇化物之組合物來進行。
  13. 如申請專利範圍第1或2項之製備式(I)化合物之方法，其特徵在於式(IV)化合物係以添加酸(HCl)，直接轉變為式(I)化合物，其中R1 為(C=O)O烷基，R2 為羥基而R6 為(C=O)O烷基，及R3 、R4 、R5 、A和Z具有如申請專利範圍第1項中之意義。
  14. 一種式(IV)之化合物， 其中R6 為(C=O)O烷基而A具有申請專利範圍第1項所給予之意義。
  15. 一種通式(VII)之化合物，其可以二種互變異構物形式(VIIa)和(VIIb)存在，及可形成式(VIIc)、(VIId)之環，其中式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)及(VIId)係如申請專利範圍第5項所定義，其中L為O或NH而R6 為CF3 或(C=O)O烷基。
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