KR20120096078A - 1-알킬-/1-아릴-5-피라졸카복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

1-알킬-/1-아릴-5-피라졸카복실산 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20120096078A
KR20120096078A KR1020127018392A KR20127018392A KR20120096078A KR 20120096078 A KR20120096078 A KR 20120096078A KR 1020127018392 A KR1020127018392 A KR 1020127018392A KR 20127018392 A KR20127018392 A KR 20127018392A KR 20120096078 A KR20120096078 A KR 20120096078A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
hydroxy
aryl
Prior art date
Application number
KR1020127018392A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101758201B1 (ko
Inventor
세르기이 파제녹
노르베르트 루이
이고르 게루스
Original Assignee
바이엘 크롭사이언스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 크롭사이언스 아게 filed Critical 바이엘 크롭사이언스 아게
Publication of KR20120096078A publication Critical patent/KR20120096078A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101758201B1 publication Critical patent/KR101758201B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

본 발명은 치환된 1,3-디옥솔란 및 1,4-디옥산을 알킬 또는 아릴히드라진과 반응시켜 1-알킬- 또는 1-아릴-치환된 디하이드로-1H-피라졸을 제공하고, 이를 추가 반응시켜 물을 제거하여 1-알킬- 또는 1-아릴-치환된 피라졸을 제공한 후, 추가 처리하여 5-피라졸카복실산 유도체를 제공하는 것을 포함하는, 살충제로 효과적인 안트라닐아미드의 제조에 유용한 중간체로 사용될 수 있는 1-알킬- 또는 1-아릴-치환된 5-피라졸카복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

Description

1-알킬-/1-아릴-5-피라졸카복실산 유도체의 제조방법{Method for producing 1-alkyl-/1-aryl-5-pyrazole-carboxylic acid derivatives}
본 발명은 치환된 1,3-디옥솔란 및 1,4-디옥산을 알킬 또는 아릴히드라진과 반응시켜 1-알킬- 또는 1-아릴-치환된 디하이드로-1H-피라졸을 제공하고, 이를 추가 반응시켜 물을 제거하여 1-알킬- 또는 1-아릴-치환된 피라졸을 제공한 후, 추가 처리하여 5-피라졸카복실산 유도체를 제공하는 것을 포함하는, 1-알킬- 또는 1-아릴-치환된 5-피라졸카복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
1-알킬-/1-아릴-치환된 피라졸 및 1H-피라졸은 살충제로 사용될 수 있는 안트라닐아미드를 제조하는데 유용한 중간체이다.
1,3-디카보닐 또는 상응하는 1,3-비스-친전자성 시약을 모노알킬- 또는 모노아릴히드라진과 반응시켜 피라졸을 형성하는 것은 문헌에 이미 개시되었다(Synthesis 2004, N1. pp 43-52). 그러나, 모노알킬- 또는 모노아릴히드라진의 경우에는, 위치이성체인(regioisomeric) 피라졸의 혼합물이 생성되는 것으로 보고되었다(Tetrahedron 59 (2003), 2197-2205; Martins et al., T. L. 45 (2004) 4935). 위치이성체만을 얻으려는 시도는 실패로 돌아갔다(JOC 2007, 72, 8243-8250). 문헌에 트리플루오로메틸피라졸의 제조방법도 개시되었다(WO 2003/016282). (헤트)아릴-치환된 피라졸의 제조방법도 개시되었으며(WO 2007/144100), 이 경우 상응하는 피라졸은 디에스테르를 DIBAL 또는 LiAlH4로 환원시킴으로써 수득된다. 그러나, 이를 위해서는 매우 낮은 온도가 요구되고, DIBAL의 사용은 비경제적이다. WO 2010/112178호에 아세틸렌 케톤을 폐환시켜 5-피라졸카복실산 유도체를 제조하는 것에 대해 기술되었는데, 상기 아세틸렌 케톤의 합성에는 BuLi 및 매우 낮은 온도(-70 ℃ 내지 -80 ℃)가 요구된다.
따라서, 본 발명의 목적은 피라졸 환의 3-위치에 추가의 치환체 (CH2-R2)를 가지는 1-알킬-/1-아릴-치환된 5-피라졸카복실산 유도체를 경제적으로 제조하기 위한 신규 방법을 제공하는데 있다. 이 방법은 상술된 단점을 갖지 않으며, 공업적 규모로 특히 수월하고 용이하게 수행될 수 있도록 공정이 제어될 수 있음을 특징으로 한다.
이 목적은 본 발명에 따라, 화학식 (II)의 치환된 1,3-디옥솔란 및 1,4-디옥산을 화학식 (III)의 알킬- 또는 아릴히드라진과 반응시켜 화학식 (IV)의 1-알킬-/1-아릴-치환된 디하이드로-1H-피라졸로 전환시킨 후, 임의로 사전 분리없이 물을 제거하여 화학식 (V)의 1-알킬-/1-아릴-치환된 피라졸로 전환시킨 후, 수득한 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (I)의 피라졸카복실산 유도체로 전환시키는 단계를 특징으로 하는, 하기 화학식 (I)의 1-알킬-/1-아릴-치환된 5-피라졸카복실산 유도체를 제조하는 방법으로 이뤄진다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 하이드록시, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시이고,
R1은 바람직하게는 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)알콕시이고,
R1은 특히 바람직하게는 하이드록시, 할로겐, (C1-C4)알콕시이고,
R2는 하이드록시, 알콕시, 아릴알콕시, 할로겐, O-(C=O)알킬, O-(C=O)O-알킬, O(C=O)할로알킬, OSO2알킬, OSO2 -할로알킬, OSO2-아릴이며,
R2는 바람직하게는 하이드록시, 할로겐, O-(C=O) (C1-C6)알킬, OSO2(C1-C6)알킬, OSO2할로(C1-C6)알킬이며,
R2는 특히 바람직하게는 하이드록시, 할로겐, O-(C=O)CH3이며,
A는 알킬 또는
그룹
Figure pct00006
이고,
A는 바람직하게는 (C1-C4)알킬 또는
그룹
Figure pct00007
이고,
A는 특히 바람직하게는 그룹
Figure pct00008
이고,
R3은 할로겐, CN, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노이며,
R3은 바람직하게는 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)-알킬, 할로(C1-C6)-알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시이며,
R3은 특히 바람직하게는 F, 염소, 브롬, 요오드, CN, (C1-C4)-알킬, 할로(C1-C4)-알킬, 또는 할로(C1-C4)알콕시이며,
R3은 매우 특히 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며,
R3은 특히 바람직하게는 염소이며,
Z는 CH, N이고,
Z는 바람직하게 및 특히 바람직하게는 N이고,
R4 , R5는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시이거나,
R4, R5는 N, S, O의 그룹중에서 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 가질 수 있고 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 포화 환을 형성할 수 있으며,
R6은 트리할로메틸, (C=O)O알킬, (C=O)O할로알킬이고,
n은 0 또는 1이며,
n은 바람직하게 및 특히 바람직하게는 0이며,
화학식 (III)에서,
A는 알킬 또는 그룹
Figure pct00009
이고,
R3은 할로겐, CN, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노이며,
Z는 CH, N이다.
특히, 본 발명에 따른 방법은 합성 경로가 매우 짧고, 피라졸 환의 형성동안 고 위치선택성이며, 유리한 원료, 예를 들면 2,2-디메틸-4-메틸렌-1,3-디옥솔란, 4-메틸렌-1,3-디옥솔란, 산 클로라이드 및 알킬- 또는 아릴히드라진이 사용되며, 공업적 규모로 특히 수월하고 용이하게 수행될 수 있도록 공정이 제어될 수 있음을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 방법은 하기 반응식 (I)로 나타내어 질 수 있다:
반응식 (I)
Figure pct00010
상기 반응식에서, R1, R2, R4, R5, R6, A, n은 상기 언급된 의미를 갖는다.
R6이 (C=O)O알킬인 화학식 (IV)의 화합물은 또한 단계 (2a)에서 R1이 O알킬이고, R2는 하이드록시, 할로겐, O-(C=O)(C1-C6)알킬, OSO2(C1-C6)알킬, OSO2할로겐(C1-C6)알킬인 화학식 (I)의 화합물로 직접 전환될 수 있다.
본 발명의 방법의 다른 구체예에 있어서, 화학식 (II)의 화합물을 우선 화학식 (VI)의 친핵체와 반응시켜 두 호변이성체 (VIIa) 및 (VIIb)의 형태로 존재할 수 있고 화학식 (VIIc), (VIId)의 환을 형성할 수 있는 화학식 (VII)의 아미노하이드록시옥소펜테노에이트 또는 하이드록시-2,4-디옥소펜타노에이트를 제공하고, 화학식 (III)의 아릴히드라진과 반응시켜 화학식 (IV)의 1-알킬-/1-아릴-치환된 디하이드로-1H-피라졸을 제공한다:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
상기 식에서,
n은 0이고,
R4, R5, R6 및 A는 상기 정의된 바와 같으며,
L은 O, NH 또는 NR7이고,
R7은 알킬이다.
상기 수득한 화학식 (IV)의 화합물을 상술한 바와 같이 추가 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 구체예는 하기 반응식 (IA)로 나타내어질 수 있다:
반응식 (IA)
Figure pct00016
상기 반응식에서,
화학식 (II-1)의 화합물은 n이 0인 화학식 (II)의 치환된 1,3-디옥살란이고,
R4, R5, R6, A 및 L은 상술된 일반적 정의를 가진다.
일반적 정의:
본 발명과 관련하여, 달리 정의되지 않으면, 용어 할로겐 (X)는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹중에서 선택되는 원소를 가리키며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하게 사용되며, 불소 및 염소가 특히 바람직하게 사용된다. 치환된 그룹은 일- 또는 다치환될 수 있으며, 다치환된 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
하나 이상의 할로겐 원자(-X)로 치환된 알킬 그룹(= 할로알킬 그룹)은, 예를 들어, 트리플루오로메틸 (CF3), 디플루오로메틸 (CHF2), CCl3, CFCl2, CF3CH2, ClCH2, CF3CCl2 중에서 선택된다.
본 발명에서, 알킬 그룹은 달리 정의되지 않으면, 선형 또는 분지형 탄화수소 그룹이다.
알킬 및 C1-C12-알킬의 정의는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실의 의미를 포괄한다.
본 발명에서, 사이클로알킬 그룹은 달리 정의되지 않으면, 환형 포화 탄화수소 그룹이다.
본 발명에서, 아릴 래디칼은 달리 정의되지 않으면, O, N, P 및 S 중에서 선택되는 1, 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있으며 추가 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 래디칼이다.
본 발명에서, 아릴알킬 그룹 및 아릴알콕시 그룹은 달리 정의되지 않으면, 각각 아릴 그룹으로 치환되고 알킬렌 쇄를 가질 수 있는 알킬 또는 알콕시 그룹이다. 구체적으로 아릴알킬의 정의는, 예를 들어, 벤질 및 페닐에틸의 의미를 포괄하고, 아릴알콕시의 정의는, 예를 들어, 벤질옥시의 의미를 포괄한다.
본 발명에서, 알킬아릴 그룹(알크아릴 그룹) 및 알킬아릴옥시 그룹은 달리 정의되지 않으면, 각각 알킬 그룹으로 치환되고 C1-8-알킬렌 쇄를 가질 수 있으며 아릴 골격 또는 아릴옥시 골격에 O, N, P 및 S중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 아릴 그룹 또는 아릴옥시 그룹이다.
본 발명의 화합물은 경우에 따라, 가능한 상이한 이성체, 특히 입체이성체, 예를 들어 E 및 Z, 스레오 및 에리스로, 및 광학 이성체뿐 아니라 임의로 호변이성체의 혼합물로 존재할 수 있다. E 및 Z 이성체, 및 또한 스레오 및 에리스로, 및 광학 이성체, 이들 이성체 및 가능한 호변이성체의 임의 혼합물 모두가 개시되고, 청구된다.
화학식 (II)의 치환된 1,3-디옥솔란 및 1,4-디옥산
본 발명에 따른 방법을 수행하는데 출발물질로 사용되는 치환된 1,3-디옥솔란 및 1,4-디옥산은 하기 화학식 (II)로 일반적으로 정의된다:
Figure pct00017
상기 식에서,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 아릴 또는 알콕시이거나,
R4, R5은 N, S, O의 그룹중에서 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 가질 수 있고 임의로 치환된 4-, 5- 또는 6-원의 포화 환을 형성할 수 있고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 바람직하게는 수소 또는 (C1-C12)알킬이며,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 특히 바람직하게는 수소 또는 메틸이고;
n은 0 또는 1이고,
n은 바람직하게 및 특히 바람직하게는 0이며.
R6은 트리할로메틸, (C=O)O알킬, (C=O)O할로알킬이고,
R6은 바람직하게는 트리클로로메틸, (C=O)O(C1-C6)알킬이며,
R6은 특히 바람직하게는 트리클로로메틸, (C=O)O메틸 및 (C=O)O에틸이다.
본 발명에 따른 적합한 화학식 (II)의 디옥솔란 유도체의 예로는 1,1,1-트리클로로-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일리덴)아세톤, 1,1,1-트리플루오로-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일리덴)아세톤, 메틸 3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일리덴)-2-옥소프로파노에이트, 메틸 3-(1,3-디옥솔란-4-일리덴)-2-옥소프로파노에이트, 에틸 3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일리덴)-2-옥소프로파노에이트 또는 에틸 3-(5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일리덴)-2-옥소프로파노에이트를 들 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 신규하며, 화학식 (II-a)의 화합물을 염기의 존재하 에 화학식 (II-b)의 무수물 또는 산 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다(하기 반응식 (II) 참조):
Figure pct00018
Figure pct00019
반응식 (II)
Figure pct00020
상기 식에서,
R4, R5 및 R6은 상기 언급된 의미를 갖고,
R은 할로겐 또는 -O(C=O)R6이며, 여기서 R6은 상기 언급된 의미를 갖는다.
화학식 (III)의 알킬- 및 아릴히드라진
본 발명에 따라 사용되는 알킬- 및 아릴히드라진은 하기 화학식 (III)의 화합물이다:
Figure pct00021
상기 식에서,
A는 알킬 또는
그룹
Figure pct00022
이고,
A는 바람직하게는 (C1-C4)알킬 또는
그룹
이며,
A는 특히 바람직하게는 그룹
Figure pct00024
이고,
R3은 할로겐, CN, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노이며,
R3은 바람직하게는 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)-알킬, 할로(C1-C6)-알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시이고,
R3은 특히 바람직하게는 F, 염소, 브롬, 요오드, CN, (C1-C4)-알킬, 할로(C1-C4)-알킬 또는 할로(C1-C4)알콕시이며,
R3은 매우 특히 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고,
R3은 더욱 특히 바람직하게는 염소이며,
Z는 CH, N이고,
Z는 바람직하게 및 특히 바람직하게는 N이다.
본 발명에 따른 적합한 히드라진의 예로는 메틸히드라진, 에틸히드라진, 3-클로로-2-히드라지노피리딘, 페닐히드라진, o- 및 p-클로로페닐히드라진, o- 및 p-메틸페닐히드라진, 니트로페닐히드라진을 들 수 있다. 이들 화합물은 상업적으로 입수할 수 있다.
단계 (1)
본 발명의 방법의 제1 구체예에 있어서, 먼저 화학식 (II)의 치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,4-디옥산을 화학식 (III)의 알킬- 또는 아릴히드라진과 반응시킨다:
Figure pct00025
상기 반응식에서,
R4 , R5 및 R6은 상기 언급된 의미를 갖는다.
놀랍게도, 화학식 (II)의 치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,4-디옥산과 화학식 (III)의 알킬- 또는 아릴히드라진의 반응이 위치선택적으로 일어나 화학식 (IV)의 1-알킬-/1-아릴-치환된 디하이드로-1H-피라졸을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 두번째로 가능한 위치이성체는 발견되지 않았다. 화학식 (II-1)의 디옥솔란과의 반응 종료후, 소량(약 3% 미만)의 화학식 (III)의 히드라진이 반응에서 제거되는 화학식 (VIII)의 케톤과 반응하여 화학식 (IX)의 히드라존으로 전환되는 것 또한 놀라운 것으로 받아들여진다. 놀랍게도, 화학식 (IX)의 히드라존은 화학식 (II-1)의 디옥솔란과 반응하여 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00026
본 발명에 따른 공정 단계 (1)은 바람직하게는 -20 ℃ 내지 +100 ℃의 온도 범위내, 특히 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +80 ℃, 특히 바람직하게는 20 내지 60 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 공정 단계 (1)은 일반적으로 대기압하에 수행된다. 그러나, 다른 한편으로는, 공정중에 형성된 케톤을 반응 혼합물로부터 제거하기 위해 감압하에 수행하는 것도 가능하다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 물질, 배치 크기 및 온도에 따라 수분 내지 수시간내에서 선택될 수 있다.
본 발명의 공정 단계를 수행하는 경우, 화학식 (II)의 치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,4-디옥산 1　mol을 0.8 mol 내지 2 mol, 바람직하게는 0.9 mol 내지 1.7 mol, 특히 바람직하게는 1.0 내지 1.2 mol의 화학식 (III)의 알킬- 또는 아릴히드라진과 반응시킨다.
적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르트리아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드, 또는 설폰, 예컨대 설폴란, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올이다. 톨루엔, 에탄올, 메틸 tert-부틸 에테르, THF, 이소프로판올, 아세토니트릴을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
단계 (1a)
본 발명에 따른 방법의 다른 구체예에 있어서, 화학식 (II-1)의 치환된 1,3-디옥솔란을 먼저 화학식 (VI)의 친핵체와 반응시킨다(반응식 (IA) 참조). 이에 따라 화학식 (VIII)의 케톤이 방출되며, 이는 단계 1b를 수행하기 전에 제거된다.
Figure pct00027
화학식 (VII)의 화합물은 신규하다.
이들은 다양한 호변이성체 형태, 예를 들면 하이드록시아세톤 유도체로서 존재할 수 있거나, 또는 예를 들어, 사이클릭 2-하이드록시-4-옥소테트라하이드로푸란 형태의 환을 형성할 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 상기 구체예가 수행되는 경우, 화학식 (VII)의 화합물은 동일한 반응성을 나타낸다. 용매의 극성 및 산도 및 온도에 따라 상이한 형태의 화학식 (VII)의 화합물이 존재한다.
본 발명에 따른 공정 단계 (1a)는 바람직하게는 -20 ℃ 내지 +100 ℃의 온도 범위내, 더욱 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +80 ℃의 온도, 보다 더 바람직하게는 +20 ℃ 내지 60 ℃에서 수행된다. 요컨대, 화학식 (II-1)의 디옥솔란은 0 ℃에서 암모니아와 수분내에 반응하여 알킬 4-아미노-5-하이드록시-2-옥소펜트-3-에노에이트를 제공한다. 이에 반해, 화학식 (II-1)의 디옥솔란과 물의 반응은 실온에서 수시간이 걸린다.
본 발명에 따른 공정 단계 (1a)는 일반적으로 대기압하에 수행된다. 그러나, 다른 한편으로는, 형성된 화학식 (VIII)의 케톤을 반응 혼합물로부터 제거하기 위해 감압하에 수행하는 것도 가능하다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 물질, 배치 크기 및 온도에 따라 수분 내지 수시간내에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 공정 단계 (1a)를 수행하는 경우, 화학식 (II)의 치환된 1,3-디옥솔란 1　mol을 0.8 mol 내지 2 mol, 바람직하게는 0.9 mol 내지 1.7 mol, 더욱 바람직하게는 1 내지 1.3 mol의 화학식 (VI)의 친핵체와 반응시킨다. 반응을 물중에서 반응시키는 것이 가능하며, 이때 물은 시약 및 용매로 작용한다.
화학식 (VIIa)의 화합물은, 예를 들어 메틸 4-아미노-5-하이드록시-2-옥소펜트-3-에노에이와 같은 고체인 경우는 여과에 의해 분리되고, 액체 중간체인 경우는 추출로 분리된다.
화합물을 분리없이 추가 반응시키는 것도 가능하다.
적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드, 또는 설폰, 예컨대 설폴란, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 물이다. 아세토니트릴, 프로판올 또는 물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
단계 (1b)
본 발명에 따른 본 구체예에서, 단계 (1a)에서 형성된 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (III)의 알킬- 또는 아릴히드라진과 반응시킨다:
Figure pct00028
상기 반응식에서,
R4, R5, R6, A 및 L은 상기 언급된 정의를 가진다.
놀랍게도, 화학식 (VII)의 아미노 알콜 또는 알킬 5-하이드록시-2,4-디옥소펜타노에이트와 화학식 (III)의 알킬- 또는 아릴히드라진의 반응은 위치선택적으로 일어나 화학식 (IV)의 1-알킬-/1-아릴-치환된 디하이드로-1H-피라졸을 형성하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 공정 단계 (1b)는 바람직하게는 -20 ℃ 내지 +100 ℃의 온도 범위내, 더욱 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +80 ℃, 매우 바람직하게는 +20 ℃ 내지 +60 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 공정 단계 (1b)는 일반적으로 대기압하에 수행된다. 그러나, 감압하에 수행하는 것도 가능하다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기 및 온도에 따라 수분 내지 수시간내에서 선택될 수 있다.
본 발명의 공정 단계 (1b)를 수행하는 경우, 화학식 (VII)의 화합물 1　mol을 0.8 mol 내지 2 mol, 바람직하게는 0.9 mol 내지 1.7 mol, 더욱 바람직하게는 1 내지 1.3 mol의 화학식 (III)의 알킬- 또는 아릴히드라진과 반응시킨다.
산 첨가로 반응이 촉진될 수 있다. 적합한 산은 HCl, H2SO4, CF3COOH, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산이다.
산은 화학식 (VII)의 화합물을 기준으로 0.2 내지 2 mol, 바람직하게는 0.5 내지 1.1 mol의 양으로 사용된다.
적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드, 또는 설폰, 예컨대 설폴란, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올이다. 톨루엔, 에탄올, 메틸 tert-부틸 에테르, THF, 이소프로판올, 아세토니트릴을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
형성된 화학식 (IV)의 1-알킬-/1-아릴-치환된 디하이드로-1H-피라졸은 사전 후처리없이 후속 단계 (2 또는 2a)에 사용될 수 있으며, 이때 물이 제거된다.
다른 한편으로, 화학식 (IV)의 화합물은 적합한 후처리 단계로 분리될 수 있으며, 임의로 추가 정제될 수 있다. 물은 이후에나 제거될 수 있다.
단계 2 및 2a. 물 제거에 따른 방향족화
본 발명에 따른 방법의 바람직한 일 구체예에 있어서, 단계 1에서 생성된 화학식 (IV)의 화합물에서 물을 제거하여 화학식 (V)의 1-알킬- 또는 1-아릴-치환된 피라졸로 전환시킨다(반응식 (I)의 단계 2 참조).
Figure pct00029
상기 반응식에서, A, R2, R6은 상기 언급된 의미를 갖는다.
물을 제거하기 위해서는, HCl, H2SO4, CF3COOH, 트리플루오로메탄설폰산, 피발로일 클로라이드, PCl5, POCl3, P4O10, 폴리인산, SOCl2, (CH3CO)2O, (CF3CO)2O, 옥살릴 클로라이드, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 포스겐 및 디포스겐, 메탄설포닐 클로라이드 (MeSCl), SiO2의 시약들이 적합하다.
HCl, (CF3CO)2O, MeSCl, 티오닐 클로라이드, 아세트산 무수물, 옥살릴 클로라이드, 포스겐및 P4O10이 바람직하다.
무수물 및 할로무수물(예를 들면, SOCl2, POCl3, 옥살릴 클로라이드, 포스겐, MeSCl)로 물을 제거하는 동안, CH2OH 그룹의 유도체화가 또한 일어나며, 이는 단일 단계에서 R2가 염소, 브롬, 불소, 요오드, O-(C=O)알킬, O-(C=O)O-알킬, (C=O)할로알킬, OSO2알킬, OSO2-할로알킬 또는 OSO2-아릴인 화학식 (V)의 화합물이 얻어짐을 의미하는 것이다.
HCl, H2SO4, H3PO4, 폴리인산과 같은 산과의 반응으로 R2가 OH인 화학식 (V)의 화합물이 제공된다. R6이 (C=O)O알킬인 경우, 메탄올중에 HCl을 사용하여 R6이 (C=O)O알킬이고, R2가 OH인 화학식 (V)의 생성물을 고 수율로 수득하는 것이 유리하다.
열 스트레스(가열)로 물을 분리하는 것도 가능하다.
본 발명에 따른 공정 단계 (2)는 바람직하게는 -20 ℃ 내지 +180 ℃의 온도 범위내, 특히 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +150 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 공정 단계 (2)는 일반적으로 대기압하에 수행된다. 그러나, 다른 한편으로는, 감압 또는 초대기압하에서 수행하는 것도 가능하다 (예를 들면 포스겐과의 반응).
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기 및 온도에 따라 수분 내지 수시간내에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 공정 단계를 수행하는 경우, 화학식 (III)의 화합물 1　mol을 0.1 mol 내지 2.5 mol, 바람직하게는 1 mol 내지 1.8 mol, 특히 바람직하게는 등몰량의 탈수제와 반응시킨다.
유도체화가 추가로 일어나는 경우는, 화학식 (IV)의 화합물 1　mol을 1 mol 내지 3 mol, 바람직하게는 1.5 mol 내지 2.5 mol, 특히 바람직하게는 1.8 내지 2.5 mol의 탈수제와 반응시킨다.
물을 촉매적으로 제거하는 것도 가능하다(HCl, SiO2, H2SO4).
적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 또는 사이클로헥사논; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르트리아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드, 또는 설폰, 예컨대 설폴란; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올이다. 메탄올, 메틸 tert-부틸 에테르, 톨루엔, 크실렌, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로벤젠, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산을 사용하는 것이 특히 바람직하고, 메탄올, 톨루엔, 크실렌, THF, CH2Cl2, 디클로로에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 아세토니트릴을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다. 반응을 용매없이, 예를 들면 희석없이 수행하는 것도 가능하다.
또한, R1 및 R2가 OH인 화학식 (I)의 화합물을 단일 단계로 수득하기 위해 방향족화를 염기성 조건하에서 수행할 수 있다(반응식 (I)의 단계 (2a) 참조). 이를 위해 적합한 것은 LiOH, NaOH, KOH 또는 CsOH 등과 같은 염기이다. 적합한 용매는 알콜 또는 물이다
Figure pct00030
상기 반응식에서,
R6은 (C=O)O알킬이고,
A는 상기 언급된 의미를 가진다.
단계 3
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 (V)의 1-알킬-/1-아릴-치환된 피라졸을 화학식 (I)의 화합물로 직접 전환시킨다(반응식 (I)의 단계 3 참조):
Figure pct00031
상기 반응식에서, R1, R2, A, R6은 상기 언급된 의미를 갖는다.
변환은 R6 및/또는 R2 그룹에서 일어난다.
R6=트리할로메틸에서 R1=OH로 변환되는 경우, 반응은 일반적으로 산성 또는 염기성 조건하에서 수행된다. 무기산, 예를 들어 H2SO4, HCl, HSO3Cl, HF, HBr, HI, H3PO4 또는 유기산, 예를 들어 CF3COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산이 바람직하다. 촉매, 예를 들어 FeCl3, AlCl3, BF3, SbCl3, NaH2PO4를 첨가함으로써 반응 속도가 촉진될 수 있다. 반응은 또한 산 첨가없이 물중에서만 수행될 수 있다.
염기성 가수분해는 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 알킬피리딘, 포스파진 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데센(DBU), 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 Na2CO3, K2CO3 및 알칼리 금속 아세트산염, 예컨대 NaOAc, KOAc, LiOAc, 알칼리 금속 알콜레이트, 예를 들어 NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu의 존재하에 수행된다.
본 발명에 따른 공정 단계 (3)은 바람직하게는 20 ℃ 내지 +150 ℃의 온도 범위내, 특히 바람직하게는 30 ℃ 내지 +110 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 공정 단계 (3)은 일반적으로 대기압하에 수행된다. 그러나, 다른 한편으로는, 감압 또는 초대기압하에서 수행하는 것도 가능하다 (예를 들면 오토클레이브에서 수성 HCl, 또는 메탄올과의 반응).
반응 시간은 배치 크기 및 온도에 따라 1 시간 내지 수시간 범위내에서 선택될 수 있다.
R6=트리할로메틸에서 R1=알콕시로 변환되는 경우, 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 알콜/HCl 배합물, 알콜/FeCl3 배합물, 알콜/H2SO4 배합물 또는 알콜/알콜레이트 배합물이 사용된다. 이 경우, 알콜은 시약인 동시에 용매로서 제공된다. 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과의 반응에서는 90 ℃ 또는 90 내지 100 ℃의 온도에 도달하도록 반응을 압력하에 수행하여 반응 시간을 단축하는 것이 유리하다.
반응 단계 3은 희석없이 또는 용매중에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 용매중에서 수행된다. 적합한 용매는, 예를 들어, 물, 불소 및 염소 원자에 의해 치환될 수 있는 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 디메틸 글리콜, 디메톡시에탄 (DME) 또는 THF; 니트릴, 예컨대 메틸 니트릴, 부틸 니트릴 또는 페닐 니트릴; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP), 또는 이들 용매의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택되며, 특히 적합한 용매는 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 알콜이다.
제조 실시예
이하 제조 실시예로 본 발명을 제한없이 설명한다. 특히, 실시예 1, 2, 10, 11은 화학식 (IV)의 화합물의 피라졸 제조에 대해 예시한다 (단계 1). 실시예 7, 12, 13은 단계 2를 예시한다. 실시예 3, 5, 6은 단계 2a를 예시하고, 실시예 9는 단계 3을 예시한다.
실시예 1
메틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트
Figure pct00032
40 ml 이소프로판올중의 메틸 3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일리덴)-2-옥소프로파노에이트 (20 g, 0.1 mol) 및 2-히드라지노-3-클로로피리딘 (14.3 g, 0.1 mol)의 혼합물을 35 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 침전을 여과하고, 15 ml 이소프로판올로 세척하였다. 24.2 g (85%)의 생성물을 융점 113 ℃의 담황색 고체로 수득하였다.
분석적 특성
1H NMR (DMSO d6) δ: 7.99 (1H, d); 7.65 (1H, d); 6.85 (1H, dd); 6.4 (1H, b.s); 4.51 (2H, b.s); 3.25 (1H, d); 3.05 (1H, d), 2.55 (s, 1H) ppm.
실시예 2
에틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트
Figure pct00033
50 ml 에탄올중의 에틸 (3E)-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일리덴)-2-옥소프로파노에이트 (21.4 g, 0.1 mol) 및 2-히드라지노-3-클로로피리딘 (14.3 g, 0.1 mol)의 혼합물을 35 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 에탄올을 진공중에 제거하고, 잔사를 100 ml 메틸 (tert)-부틸 에테르에 취하였다. 유기상을 1% 세기 HCl 50 ml 로 한번 세척하고, 증발 농축시켰다. 26.2 g (86% 수율)의 생성물을 순도 (HPLC) 97%의 점성 오일로 수득하였다.
분석적 특성
1H NMR (DMSO d6) δ: 7.99 (1H, d); 7.65 (1H, d); 6.85 (1H, dd); 6.0 (OH, b.s); 4.51 (2H, b.s); 4.25 (2H, q); 3.25 (1H, d); 3.05 (1H, d), 1.28 (t, 3H) ppm.
실시예 3
메틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트
Figure pct00034
HCl 용액 (9.1 g, 메탄올중 4% 용액)을 100 ml 메탄올중의 메틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트 (28.5 g, 0.1 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 25-30 ℃에서 약 30-60 분 후 맑은 황색 용액이 형성되었다. 메탄올을 진공중에 제거하고, 침전을 물로 세척하였다. 수율 26.7 g, 100%. 융점 104 ℃.
분석적 특성
1H NMR (DMSO d6) δ: 8.52 (1H, d); 8.06 (1H, d), 7.55 (1H, dd); 7.10 (1H, s); 5.4 (1H, b.s), 4.5 (2H, s); 3.75 (3H, s) ppm.
실시예 4
메틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트
Figure pct00035
(32.6 g, 0.1 mol)의 [1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(트리클로로메틸)-1H-피라졸-3-일]메탄올 및 300 ml의 메탄올을 오토클레이브에서 90 ℃로 3 시간 가열하였다. 메탄올을 진공중에 제거하고, 침전을 물로 세척하였다. 수율 25 g, 88%. 융점 104 ℃.
실시예 5
메틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}-1H-피라졸-5-카복실레이트
Figure pct00036
메틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트 (28.5 g, 0.1 mol) 및 15 g의 트리에틸아민을 150 ml의 THF 초기 충전물에 가하고, 용액을 5 ℃로 냉각하였다. (11.4 g, 0.1 mol)의 메실 클로라이드를 0-5 ℃에서 20 분내로 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 세척하고, 건조시킨 후, 증발 농축시켰다. 점성 잔사 (생성물 중량 31 g)는 LC/MS에 따라 98%의 생성물을 함유하였다.
분석적 특성
1H NMR (DMSO d6) δ: 8.58 (1H, d); 8.27 (1H, d); 7.73 (1H, dd); 7.29 (1H, s); 5.35 (2H, s); 3.75 (3H, q); 3.25 (3H, s) ppm. m/e 345.
실시예 6
메틸 3-(클로로메틸)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트
Figure pct00037
메틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트 (28.5 g, 0.1 mol)를 100 ml의 CH3CN에 용해시키고, 용액을 70 ℃로 가열하였다. 이 온도에서 (26 g, 0.22 mol)의 SOCl2 (0.12 mol)를 천천히 적가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 진공중에 증발 농축시켰다. 27.6 g (92%)의 생성물을 순도 95%의 점성 오일로 수득하였다.
분석적 특성
1H NMR (CD3CN) δ: 8.52 (1H, d); 8.06 (1H,d), 7.55 (1H, dd); 7.10 (1H, s); 4.75 (2H, s); 3.75 (3H, s) ppm.
실시예 7
1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(트리클로로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸 아세테이트
Figure pct00038
1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)-5-(트리클로로메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올 (34.3 g, 0.1 mol) 및 (12.2 g, 0.12 mol)의 아세트산 무수물을 80 ℃에서 1 시간동안 가열하고, 반응 혼합물을 1 mbar에서 진공으로 증발 농축시켰다. 35 g의 생성물을 점성 오일로 얻었는데, 이는 실온에서 약 8 시간후에 결정화하였다. 융점 40 ℃.
분석적 특성
1H NMR (DMSO d6) δ: 8.5 (1H, dd); 8.1 (1H, dd); 7.6 (1H, dd); 7.0 (1H, s); 5.1 (2H, dd), 2.0 (3H, s) ppm.
실시예 8
[1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(트리클로로메틸)-1H-피라졸-3-일]메탄올
Figure pct00039
1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(트리클로로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸 아세테이트 (36.9 g. 0.1 mol)를 100 ml의 에탄올에 용해시키고, 10 g의 NaOH (수중 40% 용액)를 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 300 ml의 물로 희석하고, 생성물을 여과한 후, 물로 세척하고, 건조시켰다. 31 g (95%)의 생성물을 백색 고체로 수득하였다. 융점 109-111 ℃.
분석적 특성
1H NMR (DMSO d6) δ: 8.5 (1H, dd); 8.05 (1H, dd); 7.55 (1H, dd); 6.95 (1H, s); 5.35 (1H, bs); 4.55 (2H, s) ppm.
실시예 9
1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-5-카복실산
Figure pct00040
38.7 g (0.1 mol)의 [1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(트리클로로메틸)-1H-피라졸-3-일]메탄올 및 10 g의 H2SO4 (수중 10% 용액)를 80 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, NaHCO3 용액으로 중화시킨 후, 침전을 여과하고, 아세토니트릴로 세척한 다음, 건조시켰다. 수율 90%. 융점 178-180 ℃.
분석적 특성
1H NMR (DMSO d6) δ: 12.8 (1H, b.s); 8.45 (1H, dd); 8.1 (1H, dd); 7.55 (1H, dd); 6.95 (1H, s); 5.2 (1H, b.s); 4.50 (2H, s) ppm.
실시예 10
3-(하이드록시메틸)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올
Figure pct00041
페닐히드라진 및 1,1,1-트리플루오로-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일리덴)아세톤을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정을 수행하였다.
수율 (62%), 융점 72-74 ℃.
분석적 특성
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.98 (1H, b.s); 7.32 (2H, m), 7.24 (2H, m), 6.94 (1H, m), 5.50-5.00 (1H, b.s), 4.20 (2H, s, CH 2OH), 3.43 및 3.21 (2H, AB 시스템, J HH=19.1 Hz, CH 2) ppm.
실시예 11
3-(하이드록시메틸)-1-페닐-5-(트리클로로메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올
Figure pct00042
페닐히드라진 및 1,1,1-트리클로로-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일리덴)아세톤을 사용하여 실시예 2에 기술된 과정을 수행하였다.
수율 (68%), 융점 122-124 ℃ (분해).
분석적 특성
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.17 (1H, b.s), 7.49 (2H, m), 7.21 (2H, m), 6.96 (1H, m), 4.70-4.30 (1H, b.s), 4.18 (2H, s), 3.64 및 3.34 (2H, AB 시스템, J HH=19.3 Hz, CH 2) ppm.
실시예 12
(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄올
Figure pct00043
3-(하이드록시메틸)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올 (5 g)을 100-120 ℃에서 30 분동안 가열하였다. 생성물을 분리하고, 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 에틸 아세테이트:헥산 1/1 혼합물)로 정제하여 1.5 g (32%)을 수득하였다.
분석적 특성
1H NMR (CDCl3) δ: 7.46 (5H, m), 6.80 (1H, s), 4.73 (2H, s), 2.50 (1H, br. s);
19F NMR (CDCl3) δ: -58.16 (s, CF 3) ppm.
실시예 13
1-페닐-5-(트리클로로메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄올
Figure pct00044
3-(하이드록시메틸)-1-페닐-5-(트리클로로메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올을 사용하여 실시예 12에 기술된 과정을 수행하였다.
수율 21%.
분석적 특성
1H NMR (CDCl3) δ: 7.6-7.5 (5H, m), 7.00 (1H, br. s), 4.74 (2H, s), 2.47 (1H, b.s) ppm.
또한, 특히 제조 실시예 14, 15, 16 및 17은 화학식 (VII)의 중간체 제조, 본 발명에 따른 방법의 추가 구체예의 (단계 1a)를 예시하고 , 실시예 18, 19, 20 및 21은 화학식 (IV)의 화합물의 피라졸 제조를 예시한다 (단계 1b).
실시예 14
Figure pct00045
(Z)- 및 (E)-에틸 4-아미노-5-하이드록시-2-옥소펜트-3-에노에이트
25 ml 아세토니트릴중의 (6 g, 28 mmol)의 (E)-에틸 3-(1,3-디옥솔란-4-일리덴)-2-옥소프로파노에이트의 용액을 2.7 ml (28 mmol)의 암모니아 (수중 19% 용액)와 혼합하였다.
이어, 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산으로 세척하였다. 3.8 g (78.4%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 시스-이성체 (~90%): 9.89 (1H,b.s, NH), 8.28 (1H, b.s, 1H, NH), 5.66 (1H, s, CH), 5.61 (1H, b.s, OH), 4.15 (2H, q, OCH 2), 4.14 (2H, s, CH2), 1.22 (3H, t, CH 3); 트랜스-이성체 (~10%): 8.37 (1H, b. s, NH), 7.11 (1H, b. s, NH), 5.75 (1H, s, CH), 4.57 (2H,s, CH 2).
실시예 15
Figure pct00046
(Z)- 및 (E)-메틸 4-아미노-5-하이드록시-2-옥소펜트-3-에노에이트
50 ml 아세토니트릴중의 (9 g, 45 mmol)의 메틸 (3E)-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일리덴)-2-옥소프로파노에이트의 용액을 암모니아 용액 (2.32 g, 45 mmol, 수중 33% 용액)과 혼합하였다. 약 2 시간 후, 백색 고체를 흡인여과하여 분리하고, 냉 아세토니트릴로 세척하였다. 5.36 g (75%)의 생성물을 수득하였다. 융점 130-132 ℃.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 시스-이성체 (95%): 9.91 (1H, b.s, NH), 8.35 (1H, b.s, NH), 5.68 (1H, s), 5.67 (1H, b.s, 1H, OH), 4.15 (2H, s), 3.7 (3H, s), 트랜스-이성체 (~5%): 8.36 (1H, b. s, NH), 7.12 (1H, b.s, NH), 5.76 (1H,s, CH), 4.15 (2H,s), 3.68 (3H, s) ppm.
실시예 16
5-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)디하이드로푸란-3-(2H)-온
Figure pct00047
3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일리덴)-1,1,1-트리플루오로아세톤 (5.21 g, 24.8 mmol) 및 20 ml 물의 혼합물을 20 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 휘발 성분을 20 mbar 감압하에 제거하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 MgSO4에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 침전을 톨루엔에서 결정화하여 정제하였다.
수율: 3.0 g (71.1%), 융점 45-47 ℃.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.08 (1H,s), 4.28 (2H, m), 3.05 및 2.65 (AB 시스템, CH 2, J HH = 18.2 Hz) ppm.
19F NMR (DMSO-d6) -85.24 (s) ppm.
실시예 17
에틸 2-하이드록시-4-옥소테트라하이드로푸란-2-카복실레이트
Figure pct00048
에틸 3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일리덴)-2-옥소프로파노에이트를 사용하여 실시예 16에 기술된 과정을 반복하였다.
수율 77%.
1H NMR (CDCl3) δ: 4.62 (1H, b.s), 4.28 (2H, q), 4.22 및 4.12 (AB 시스템, J HH = 16.6 Hz) 3.05 및 2.59 (AB 시스템, J HH = 18.3 Hz), 1.30 (3H, t) ppm.
실시예 18
메틸 2-하이드록시-4-옥소테트라하이드로푸란-2-카복실레이트를 거쳐 메틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트 제조
Figure pct00049
2 g (10 mmol)의 메틸 3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일리덴)-2-옥소프로파노에이트 및 20 ml의 물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 침전이 용액으로 되었다. 용액을 100 mbar의 감압하에서 1 시간동안 교반하였는데, 이동안 약 10 ml의 액체가 제거되었다. 10 ml의 이소프로판올 및 (1.43 g, 10 mmol)의 3-클로로피리딘-2-일히드라진을 첨가하고, 혼합물 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 침전을 여과하여 분리하고, 이소프로판올로 세척하였다. 2.1 g (74%)의 생성물을 수득하였다. 융점 111-113 ℃.
실시예 19
에틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트
Figure pct00050
에틸 4-아미노-5-하이드록시-2-옥소펜트-3-에노에이트 (2.5 g, 14 mmol), 3-클로로피리딘-2-일히드라진 (2.07 g, 14 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (2.5 g, 13 mmol)의 혼합물을 25 ml 아세토니트릴에서 5 시간동안 25 ℃에서 교반하였다. 침전을 여과하여 분리하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성물을 SiO2 (용리제: 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 오일. 수율 4.2 g (90%).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.02 (1H, m), 7.78 (1H, m), 6.88 (1H, m), 5.60 (1H, b. s), 5.29 (1H, b. s), 4.24 (2H, s), 4.13 (2H, q), 3.18 및 2.94 (2H, AB 시스템, J HH = 17.9 Hz), 1.08 (3H, t) ppm.
실시예 20
메틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트
Figure pct00051
메틸 4-아미노-5-하이드록시-2-옥소펜트-3-에노에이트 (1.59 g, 10 mmol), 3-클로로피리딘-2-일히드라진 (1.43 g, 10 mmol 및 HCl (1 g, 10 mmol, 수중 37% 용액)의 혼합물을 15 ml 아세토니트릴에서 20 시간동안 25 ℃에서 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하고, 잔사를 물 및 이소프로판올로 세척하였다. 2.13 g (75%)의 생성물을 수득하였다. 융점 111-113 ℃.
분석적 특성
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.99 (1H, d); 7.65 (1H, d); 6.85 (1H, dd); 6.4 (1H, b.s); 4.51 (2H, b.s); 3.25 (1H, d); 3.05 (1H, d), 2.55 (s, 1H) ppm.
실시예 21
에틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트
Figure pct00052
에틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트를 사용하여 실시예 3에 기술된 과정을 반복하였다.
수율 98%. 점성 오일.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.56 (1H, m), 8.24 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.07 (1H, s), 5.39 (1H, b. s), 4.54 (2H, s), 4.14 (2H, q), 1.09 (3H, t) ppm.

Claims (15)

  1. 화학식 (II)의 치환된 1,3-디옥솔란 및 1,4-디옥산을 화학식 (III)의 알킬- 또는 아릴히드라진과 반응시켜 화학식 (IV)의 1-알킬-/1-아릴-치환된 디하이드로-1H-피라졸로 전환시킨 후, 임의로 사전 분리없이 물을 제거하여 화학식 (V)의 1-알킬-/1-아릴-치환된 피라졸로 전환시킨 후, 수득한 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (I)의 피라졸카복실산 유도체로 전환시키는 단계를 특징으로 하는, 화학식 (I)의 1-알킬-/1-아릴-치환된 5-피라졸카복실산 유도체의 제조 방법:
    Figure pct00053

    Figure pct00054

    Figure pct00055

    Figure pct00056

    Figure pct00057

    상기 식에서,
    R1은 하이드록시, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시이고,
    R2는 하이드록시, 알콕시, 아릴알콕시, 할로겐, O-(C=O)알킬, O-(C=O)O-알킬, O(C=O)할로알킬, OSO2알킬, OSO2 -할로알킬, OSO2-아릴이며,
    A는 알킬 또는
    그룹
    Figure pct00058

    이고,
    R3은 할로겐, CN, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노이며,
    Z는 CH, N이고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시이거나,
    R4 및 R5는 N, S, O의 그룹중에서 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 가질 수 있고 임의로 치환된 4-, 5- 또는 6-원의 포화 환을 형성할 수 있으며,
    R6은 트리할로메틸, (C=O)O알킬, (C=O)O할로알킬이고,
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)알콕시이고,
    R2는 하이드록시, 할로겐, O-(C=O) (C1-C6)알킬, OSO2(C1-C6)알킬, OSO2 할로(C1-C4)알킬이며,
    A는 (C1-C4)알킬 또는
    그룹
    Figure pct00059

    이고,
    R3은 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)-알킬, 할로(C1-C6)-알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시이며,
    Z는 N인 것을 특징으로 하는,
    화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서,
    R1이 하이드록시, 할로겐, (C1-C4)알콕시이고,
    R2는 하이드록시, 할로겐, O-(C=O)CH3이며,
    A는 그룹
    Figure pct00060

    이고,
    R3은 염소이며,
    Z는 N인 것을 특징으로 하는,
    화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
  4. 제 1 항 내지 3 항중 어느 한항에 있어서, n이 0인 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
  5. 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물을 우선 화학식 (VI)의 친핵체와 반응시켜 두 호변이성체 (VIIa) 및 (VIIb)의 형태로 존재할 수 있고 화학식 (VIIc), (VIId)의 환을 형성할 수 있는 화학식 (VII)의 아미노하이드록시옥소펜테노에이트 또는 하이드록시-2,4-디옥소펜타노에이트를 제공한 후, 화학식 (III)의 아릴히드라진과 반응시켜 화학식 (IV)의 1-알킬-/1-아릴-치환된 디하이드로-1H-피라졸을 제공함을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법:
    Figure pct00061

    Figure pct00062

    Figure pct00063

    Figure pct00064

    Figure pct00065

    상기 식에서,
    n은 0이고,
    R4, R5, R6 및 A는 제 1 항에 정의된 바와 같으며,
    L은 O, NH 또는 NR7이고,
    R7은 알킬이다.
  6. 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 있어서, 공정 단계 (1)이 -20 ℃ 내지 +100 ℃의 온도 범위내에서 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
  7. 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 있어서, 1 mol의 화학식 (II)의 화합물을 0.8 mol 내지 2 mol의 화학식 (III)의 알킬- 또는 아릴히드라진과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
  8. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, 염기를 첨가하여 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 직접 전환시키고, 여기에서 R1 및 R2는 하이드록시이고, R6은 (C=O)O알킬이며, R3, R4, R5, A 및 Z는 제 1 항에 정의된 바와 같은 것임을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 염기가 LiOH, NaOH, KOH 및 CsOH로 구성된 그룹중에서 선택되고, 알콜 또는 물이 용매로 사용됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
  10. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, 공정 단계 (3)이 20 ℃ 내지 +150 ℃의 온도 범위내에서 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
  11. 제 1 항 내지 7 항 및 10 항중 어느 한항에 있어서, 공정 단계 (3)이 무기산 또는 유기산을 사용하여 산성 조건하에 또는 유기 염기 또는 무기 염기를 사용하여 염기성 조건하에 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
  12. 제 1 항 내지 7 항 및 10 항중 어느 한항에 있어서, 공정 단계 (3) 이 알콜 또는 알콜/HCl 배합물, 알콜/FeCl3 배합물, 알콜/H2SO4 배합물 또는 알콜/알콜레이트 배합물을 사용하여 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
  13. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, 산 (HCl)을 첨가하여 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 직접 전환시키고, 여기에서 R1은 (C=O)O알킬이고, R2는 하이드록시이며, R6은 (C=O)O알킬이고, R3, R4, R5, A 및 Z는 제 1 항에 정의된 바와 같은 것임을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
  14. 화학식 (IV)의 화합물:
    Figure pct00066

    상기 식에서,
    R6은 (C=O)O알킬이고,
    A는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  15. 두 호변이성체 (VIIa) 및 (VIIb)의 형태로 존재할 수 있고 화학식 (VIIc), (VIId)의 환을 형성할 수 있으며, 여기서 L은 O 또는 NH이고, R6은 CF3 또는 (C=O)O알킬인 화학식 (VII)의 화합물.
KR1020127018392A 2009-12-15 2010-12-10 1-알킬-/1-아릴-5-피라졸카복실산 유도체의 제조방법 KR101758201B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09179299.4 2009-12-15
EP09179299 2009-12-15
PCT/EP2010/069385 WO2011073101A1 (de) 2009-12-15 2010-12-10 Verfahren zur herstellung von 1-alkyl-/1-aryl-5-pyrazolcarbonsäurederivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120096078A true KR20120096078A (ko) 2012-08-29
KR101758201B1 KR101758201B1 (ko) 2017-07-14

Family

ID=41569911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127018392A KR101758201B1 (ko) 2009-12-15 2010-12-10 1-알킬-/1-아릴-5-피라졸카복실산 유도체의 제조방법

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8586753B2 (ko)
EP (1) EP2513063B1 (ko)
JP (1) JP5753856B2 (ko)
KR (1) KR101758201B1 (ko)
CN (1) CN102753531B (ko)
BR (1) BR112012014683B1 (ko)
DK (1) DK2513063T3 (ko)
ES (1) ES2437923T3 (ko)
IL (1) IL220211A (ko)
MX (1) MX2012006723A (ko)
TW (1) TWI504590B (ko)
WO (1) WO2011073101A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2436871T3 (es) * 2009-12-15 2014-01-07 Bayer Cropscience Ag Nuevos derivados de dioxolano y dioxano y un procedimiento para su preparación
JP5970065B2 (ja) 2011-07-08 2016-08-17 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ ピラゾール酸をアントラニル酸エステルと反応させる工程によってテトラゾール置換アントラニル酸ジアミド誘導体を製造する方法
JP6050358B2 (ja) 2011-08-26 2016-12-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ ベンゾオキサジノンをアミンと反応させることによるテトラゾール置換アントラニル酸ジアミド誘導体の製造方法
MX2019003255A (es) * 2016-09-21 2019-07-18 Bayer Cropscience Ag Proceso para la preparacion de 3-fluoroalquil-5-pirazolcarboxilato s y acidos 3-fluoroalquil-5-pirazolcarboxilicos.
KR20210011918A (ko) 2018-05-21 2021-02-02 피아이 인더스트리스 엘티디. 안트라닐산 디아미드의 새로운 제조 방법
WO2020016841A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Pi Industries Ltd. A novel process for the preparation of anthranilic diamides
MX2023000970A (es) 2020-07-23 2023-03-01 Bayer Ag Metodo de preparacion de aminofuranos.
WO2022073943A1 (de) 2020-10-06 2022-04-14 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von carbonylaminofuranen
WO2023006634A1 (en) 2021-07-27 2023-02-02 Syngenta Crop Protection Ag Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor
WO2023012081A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Syngenta Crop Protection Ag Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor
WO2023110710A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor
EP4197333A1 (en) 2021-12-15 2023-06-21 Syngenta Crop Protection AG Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW438796B (en) * 1996-05-15 2001-06-07 Hoffmann La Roche 2,4-diaminopyrimidine derivatives, the manufacture process thereof, and the antibiotically-active pharmaceutical composition containing the same
KR20010013977A (ko) * 1997-06-19 2001-02-26 블레어 큐. 퍼거슨 중성 ｐ1 특이성 기를 갖는 인자 ｘａ의 억제제
TWI356822B (en) * 2001-08-13 2012-01-21 Du Pont Novel substituted dihydro 3-halo-1h-pyrazole-5-car
AU2002319814A1 (en) 2001-08-13 2003-03-03 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1h-dihydropyrazoles, their preparation and use
PL209772B1 (pl) * 2003-01-28 2011-10-31 Du Pont Antraniloamidy, środek do zwalczania szkodnika będącego bezkręgowcem i sposób zwalczania szkodnika będącego bezkręgowcem
TW200526588A (en) * 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
DE102006032168A1 (de) * 2006-06-13 2007-12-20 Bayer Cropscience Ag Anthranilsäurediamid-Derivate mit heteroaromatischen Substituenten
EP2243777A1 (de) * 2009-04-03 2010-10-27 Bayer CropScience AG Verfahren zum Herstellen von Pyridyl-substituierten Pyrazolen
ES2436871T3 (es) * 2009-12-15 2014-01-07 Bayer Cropscience Ag Nuevos derivados de dioxolano y dioxano y un procedimiento para su preparación

Also Published As

Publication number Publication date
KR101758201B1 (ko) 2017-07-14
IL220211A0 (en) 2012-07-31
EP2513063B1 (de) 2013-11-06
IL220211A (en) 2016-02-29
TWI504590B (zh) 2015-10-21
BR112012014683A2 (pt) 2015-09-15
ES2437923T3 (es) 2014-01-15
WO2011073101A1 (de) 2011-06-23
US8586753B2 (en) 2013-11-19
CN102753531A (zh) 2012-10-24
BR112012014683B1 (pt) 2017-11-07
US20110152532A1 (en) 2011-06-23
TW201144288A (en) 2011-12-16
MX2012006723A (es) 2012-06-28
EP2513063A1 (de) 2012-10-24
JP5753856B2 (ja) 2015-07-22
CN102753531B (zh) 2015-07-01
DK2513063T3 (da) 2014-01-06
JP2013513635A (ja) 2013-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101758201B1 (ko) 1-알킬-/1-아릴-5-피라졸카복실산 유도체의 제조방법
US9340526B2 (en) Process for preparing pyridyl-substituted pyrazoles
US8399679B2 (en) Aryl-substituted pyrazoles
KR101736522B1 (ko) 신규 디옥솔란 및 디옥산 유도체, 및 그의 제조 방법
KR101310469B1 (ko) 안트라닐아미드계 화합물의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
GRNT Written decision to grant