TW202231186A - 製備羰基胺基呋喃之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關一用於製備通式( I)羰基胺基呋喃之新穎方法。

Description

製備羰基胺基呋喃之方法
本發明係有關一用於製備通式( I)羰基胺基呋喃之新穎方法。
通式( I) 4-醯基胺基與烷氧基羰基胺基呋喃(尤其是R 1=COO甲基、R 2=O三級丁基)為農業化學活性成分(參見WO2018/228985)與藥學活性成分 (如DNA結合劑：Woods, Craig R. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12(18), 2647-2650; 2002)之重要前驅物。
通式( I) 4-醯基胺基呋喃作為用於製備四氫與二氫呋喃羧酸與酯之起始材料。迄今為止，彼等式( I)化合物已藉由多階段合成而製備，包括溴化、脫鹵及偶合反應(參見F. Brucoli, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2019-2024; 2012)。 流程圖 1 ：
Figure 02_image004
a)   Br 2、AlCl 3；b) Zn、NH 4Cl；c) CuI/ (CH 3NHCH 2) 2、Boc-NH 2、K 2CO 3
上述之合成具有許多缺點，如低的原子經濟度(溴化與脫溴)、使用重金屬(如鋅)及使用昂貴試劑(如Boc-胺)。在Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2019-2024; 2012中所述之方法另外需要使用含有金屬(如碘化銅(I))之催化劑。
彼等缺點使得用於製備通式( I)化合物之方法不經濟，從而非常昂貴。
F. Wolter等人在(Organic Letters, 11(13), 2804-2807; 2009)中描述另一用於製備通式( I)胺基呋喃之方法，特別是經由使用(PhO 3) 2P(O)N 3之呋喃-2,4-二羧酸2-甲酯的庫爾提斯重排反應(Curtius rearrangement)。由於有機疊氮化物之高度爆炸性，此方法不適用於工業應用。
在EOC 2018, 3853-3861中已描述數種通式( I)化合物，例如，其中R 1= CF 3與R 2= NH芳基。然而，在數個組分之混合物中檢測到此化合物。
鑑於上述之先前技術，本發明之目的在於尋找一用於製備通式( I)化合物之方法，其具有成本效益，且其可在工業規模上使用。亦需要以高產率與高純度之方式取得彼等化合物，使其不必進行任何進一步複雜的純化。
藉由一用於製備通式( I)化合物之方法，達成上述之簡單、經濟效益、工業化製備之目的
Figure 02_image006
( I)， 其中 R 1為CF 3、CF 2H、C 2F 5、CF 2Cl、-COO-(C 1-C 6)-烷基、COOH， R 2為H、(C 1-C 6)-烷基、Cl、F、CF 3、CF 2Cl、CCl 3、-O-(C 1-C 6)-烷基、-O-(C 1-C 6)-烷基芳基、-COO-(C 1-C 6)-烷基， 其特徵為第一步驟中之通式( II)化合物
Figure 02_image008
( II)， 其中 R 3與R 4係各自獨立地為H與(C 1-C 6)-烷基 及 R 1具有上面給定之定義， 係以氨轉化為通式( III)化合物
Figure 02_image010
( III)， 其中 R 1具有上面給定之定義， 以及第二反應步驟中彼等係於脫水劑存在下反應以取得通式( IV)化合物
Figure 02_image012
( IV)， 其中 R 1具有上面給定之定義， 以及第三反應步驟中彼等隨後以式( V)醯化劑反應 R 2COX ( V)， 其中 R 2係如上面之定義，以及 X為F、Cl、Br、H 3CSO 2O、對TolSO 2O、-OCOR 2， 以取得通式( I)化合物。
定義
烷基意指每一情況下具有指定之碳原子數的飽和直鏈或支鏈烴基基團，如(C 1-C 6)-烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。
芳基意指具有6至14個碳原子之單-、雙-或三環芳族或部分芳族基團，例如(但不侷限於)苯基、萘基、四氫萘基、茚基及茚滿基。與上級通用結構之鍵合可經由芳基基團之任何所需之適用環成員達成。芳基係較佳地選自於苯基、1-萘基及2-萘基。特別偏好為苯基。
本發明化合物係由式( I)之通稱定義。上述與下述化學式中給定之基團的較佳取代基或範圍係如下所示：
通式( I)、( II)、( III)、( IV)及( V)之基團的較佳定義如下： R 1為CF 3、CF 2H、CF 2Cl、C 2F 5、COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為H、-(C 1-C 4)-烷基、Cl、CF 3、CF 2Cl、CCl 3、-O-(C 1-C 4)-烷基、-O-CH 2-苯基、COOCH 3、COOC 2H 5， R 3與R 4係各自獨立地為H或CH 3， X為F、Cl、-OCOR 2、H 3CSO 2O、對TolSO 2O。
通式( I)、( II)、( III)、( IV)及( V)之基團的特別較佳定義如下： R 1為COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、CF 3、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-1-甲基乙基、-O-丁基、-O-1-甲基丙基、-O-2-甲基丙基、-O-1,1-二甲基乙基、-O-戊基、-O-1-甲基丁基、-O-2-甲基丁基、-O-3-甲基丁基、-O-2,2-二甲基丙基、-O-1-乙基丙基、COOCH 3， R 3與R 4係各自獨立地為H或CH 3， X為Cl、-OCOR 2、H 3CSO 2O。
通式( I)、( II)、( III)、( IV)及( V)之基團的尤其較佳定義如下： R 1為COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為H、CH 3、CF 3、-OCH 3、-OC 2H 5、(CH 3) 3CO-、CCl 3、COOCH 3、-O-CH 2-苯基， R 3與R 4為CH 3， X為Cl、-OCOR 2。
通式( I)、( II)、( III)、( IV)及( V)之基團的最佳定義如下： R 1為COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為CF 3、-OCH 3、-OC 2H 5、(CH 3) 3CO-、CCl 3、COOCH 3、-O-CH 2-苯基， R 3與R 4為CH 3， X為Cl。
用於製備式( I)化合物之反應順序係如流程圖2所示： 流程圖 2
Figure 02_image014
式( II)化合物與氨反應以形成通式( III)化合物，其隨後在第二反應步驟中以水之消去反應轉化為通式( IV)化合物，且隨後與通式( V)醯化劑反應以取得通式( I)化合物。 步驟 1
式( II)化合物與氨反應以形成通式( III)化合物。
通式( II)與( III)化合物(其中R 1、R 3及R 4具有上面指定之定義)之合成為已知。彼等化合物可藉由WO 2011/073100、WO 2011/073101及European Journal of Organic Chemistry (2018), 2018(27-28), 3853-3861中已知之方法製備。
舉例而言，可提及下列式( II)化合物：
Figure 02_image016
( II) 3-(2,2-二甲基-1,3-二㗁𠷬-4-亞基)-1,1,1-三氟丙-2-酮 3-(1,3-二㗁𠷬-4-亞基)-1,1,1-三氟丙-2-酮 3-(2,2-二甲基-1,3-二㗁𠷬-4-亞基)-2-側氧基丙酸甲酯 3-(2,2-二甲基-1,3-二㗁𠷬-4-亞基)-2-側氧基丙酸乙酯
舉例而言，可提及下列式( III)化合物：
Figure 02_image018
( III) 4-胺基-1,1,1-三氟-5-羥基戊-3-烯-2-酮 4-胺基-1,1-二氟-5-羥基戊-3-烯-2-酮 4-胺基-1,1,1-三氯-5-羥基戊-3-烯-2-酮 4-胺基-5-羥基-2-側氧基戊-3-酸甲酯 4-胺基-5-羥基-2-側氧基戊-3-酸乙酯 步驟 2
在第二反應步驟中，式( III)化合物係經環化。環閉合係於脫水劑(如SOCl 2、POCl 3、PCl 3、光氣、雙光氣、三光氣、ClCOCOCl、(CF 3CO) 2、P 4O 10、SO 2F 2、原甲酸三甲酯與原甲酸三乙酯及HCl)存在下發生。較佳之試劑為SOCl 2、POCl 3、草醯氯、光氣及HCl。
式( III)化合物與環化劑之莫耳比率在約1:0.1至1:5，較佳地1:0.5至1:2之範圍內。
反應步驟2通常在0°C至40°C之溫度範圍內及任意地在溶劑或稀釋劑存在下進行。反應較佳地在約室溫(RT)之溶劑中進行。
較佳之溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙腈、N,N-二甲基乙醯胺、甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯。
在具有SOCl 2、POCl 3、PCl 3、光氣、雙光氣、三光氣、ClCOCOCl之反應中，所取得之通式( IV)化合物為其等之HCl鹽形式。
可藉由以鹼(如含有三乙基胺之乙酸乙酯)處理鹽而取得無鹽形式(參見實施例2)。
舉例而言，可提及下列式( IV)化合物：
Figure 02_image020
4-胺基呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽/4-胺基呋喃-2-羧酸甲酯 4-胺基呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽/ 4-胺基呋喃-2-羧酸乙酯 4-胺基-2-三氟甲基呋喃鹽酸鹽 步驟 3
在第三反應步驟中，式( III)化合物係經醯化。醯化係以式( V)試劑進行。舉例而言，可提及下列式( V)化合物：乙醯氯、三氯乙醯氯、三氟乙醯氯或酸酐、甲基草醯氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸三級丁酯、氯甲酸芐酯、Boc-酸酐。
通式( IV)化合物與通式( V)化合物之莫耳比率在約1:0.9至1:2，較佳地1:1至1:1.5之範圍內。
醯化可在有或無鹼之情況下進行。令人驚訝的是，亦可能以通式( IV)化合物之鹽(尤其是HCl鹽)用於醯化步驟。若使用鹼，則通式( IV)化合物與鹼之莫耳比率為1:0.5至1:3。有機或無機化合物係適合作為鹼。
有機鹼為：三乙基胺、三丁基胺、亨尼氏鹼(Hünig’s base)、吡啶、烷基吡啶、二甲基環己基胺。較佳之鹼為三乙基胺、亨尼氏鹼、2-甲基-5-乙基吡啶、3-甲吡啶、二甲基環己基胺。
可能的無機鹼為：鉀鹼(potash)、Na 2CO 3、NaOAc。
反應步驟3通常在10°C至40°C之溫度範圍內及任意地在溶劑或稀釋劑存在下進行。反應較佳地在約室溫(RT)之溶劑中進行。
偏好為溶劑，如甲苯、氯苯、乙腈、乙醚、二甲基乙醯胺、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷。式( I)化合物係藉由產物之過濾或以有機溶劑萃取而分離(參見實施例)。 方法與中間物之說明 實施例
藉由下列實施例更詳盡闡述本發明，但本發明不侷限於此。 測量方法
產物係藉由 1H-/ 13C-NMR光譜法及/或LC-MS (液相層析質譜法)確認。
NMR光譜係以裝設流量探頭(體積60 µl)之Bruker Avance 400測定。在個別情況下，以Bruker Avance II 600測量NMR光譜。 實施例 1 4- 胺基呋喃 -2- 羧酸甲酯鹽酸鹽 ( 式 (IV) 化合物之 HCl 鹽 )
將15.9克(0.1莫耳)之4-胺基-5-羥基-2-側氧基戊-3-酸甲酯懸浮於50毫升之甲醇中，並將混合物冷卻至0°C。在0°C下之2小時內添加17.7克(0.15莫耳)之SOCl 2。混合物在10°C下另外攪拌5小時，並將沉澱物濾除，以5毫升之甲醇洗滌及乾燥。此得到16.8克、95%之淺褐色晶體。
1H-NMR (400MHz, CDCl 3)：δ 10.07 (3H, s, br.)；8.10 (1H, d)；7.32 (1H, d)；3.83 (3H, s) ppm。
13C-NMR  158.0 (s)；143.6 (s)；140.2 (d)；121.8 (s)；114.5 (d)；52.3 (q) ppm。 實施例 2 4- 胺基呋喃 -2- 羧酸甲酯鹽酸鹽 ( 式 (IV) 之鹽 ) 轉化為 4- 胺基呋喃 -2- 羧酸甲酯 ( 式 (IV) 之無鹽產物 )
將9.2克之4-胺基呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽懸浮於50毫升之乙酸乙酯中，並添加15.7克之Et 3N。在室溫(RT)下將混合物攪拌3小時，將沉澱物濾除，並在真空下將乙酸乙酯全部濃縮。此得到6.96克、95%之褐色晶體。
1H-NMR (400MHz, CDCl 3)：δ: 7.24 (1H, d)；6.8 (1H, d) ; 4.3 (2H,s ) 3.75 (3H, s) ppm。 實施例 3 4-[(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 呋喃 -2- 羧酸甲酯
在10°C下將0.5克之4-胺基呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽懸浮於15毫升之乙酸乙酯中，並添加1克之(CF 3CO) 2O。在室溫(RT)下將混合物攪拌5小時，並將沉澱物濾除。此得到0.55毫克之產物，為固體。
1H-NMR (400MHz, CDCl 3)：δ 11.76 (1H, s, br.)；8.26 (1H, d)；7.24 (1H, d)；3.76 (3H, s) ppm。
13C-NMR  158.2 (s)；154.1 (s, q)；142.5 (s)；137.4 (d)；124.7 (s)；115.8 (s)；112.1 (d)；52.3 (q) ppm。 實施例 4 4-[(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙醯基 ) 胺基 ] 呋喃 -2- 羧酸甲酯
在10°C下，將0.5克之4-胺基呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽懸浮於15毫升之乙酸乙酯中，並添加0.5克之甲基草醯氯。在室溫(RT)下將混合物攪拌15小時，並將沉澱物濾除。此得到0.5克(79%)之產物。
質譜為m/z 227。
1H-NMR (400MHz, CDCl 3)：δ 11.56 (1H, s, br.)；8.32 (1H, d)；7.36  (1H, d)；3.82 (3H, s)、3.32 (3H,s) ppm。 實施例 5 4-( 甲氧基羰基胺基 ) 呋喃 -2- 羧酸甲酯
在10°C下，將0.5克之4-胺基呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽懸浮於15毫升之乙酸乙酯中，並添加0.5克之氯甲酸甲酯。在室溫(RT)下，將混合物攪拌30分鐘，並逐份添加0.5克之NEt 3。在室溫(RT)下，將混合物攪拌10小時，並以30毫升之乙酸乙酯稀釋。以水洗滌有機相並蒸發。此得到0.54克之產物。
1H-NMR (400MHz, CDCl 3)：δ 9.82 (1H, s, br.)；7.99 (1H, d)；7, 15 (1H, d)；3.86 (3H, s), 3.73 ppm 實施例 6 4-( 芐氧基羰基胺基 ) 呋喃 -2- 羧酸甲酯
其之進行如實施例5中所述，但採用1.5當量之氯甲酸芐酯。
產率為96%；m/z 275。
1H-NMR (400MHz, CDCl 3)：δ 9.85 (1H, s, br.)；7.95 (1H, d)；7.4-7.15  (5H, m)；7.2 (1H, d), 5.2 (2H. s)、3.75 (3H, s) ppm。 實施例 7 4-[(2,2,2- 三氯乙醯基 ) 胺基 ] 呋喃 -2- 羧酸甲酯
其之進行如實施例4中所述，但採用1.2當量之CCl 3COCl。
產率為88%；m/z 286。
1H-NMR (400MHz, CDCl 3)：δ 11.2 (1H, s, br.)；8.45 (1H, d)；7, 45 (1H, d)；3.80 (3H, s)，3.73 ppm。
無。
無。
無。
Figure 110136835-A0101-11-0002-3

Claims (9)

  1. 一種用於製備通式( I)化合物之方法
    Figure 03_image001
    ( I)， 其中 R 1為CF 3、CF 2H、C 2F 5、CF 2Cl、-COO-(C 1-C 6)-烷基、COOH， R 2為H、(C 1-C 6)-烷基、Cl、F、CF 3、CF 2Cl、CCl 3、-O-(C 1-C 6)-烷基、-O-(C 1-C 6)-烷基芳基、-COO-(C 1-C 6)-烷基， 其特徵為第一步驟中之通式( II)化合物
    Figure 03_image008
    ( II)， 其中 R 3與R 4係各自獨立地為H與(C 1-C 6)-烷基 及 R 1具有上面給定之定義， 係以氨轉化為通式( III)化合物
    Figure 03_image010
    ( III)， 其中 R 1具有上面給定之定義， 以及第二反應步驟中彼等係於脫水劑存在下反應以取得通式( IV)化合物
    Figure 03_image012
    ( IV)， 其中 R 1具有上面給定之定義， 以及第三反應步驟中彼等隨後以式( V)醯化劑反應 R 2COX ( V)， 其中 R 2係如上面之定義，以及 X為F、Cl、Br、H 3CSO 2O、對TolSO 2O、-OCOR 2， 以取得通式( I)化合物。
  2. 如請求項1之方法，其特徵為通式( I)、( II)、( III)、( IV)及( V)化合物中之基團的定義如下： R 1為CF 3、CF 2H、CF 2Cl、C 2F 5、COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為H、-(C 1-C 4)-烷基、Cl、CF 3、CF 2Cl、CCl 3、-O-(C 1-C 4)-烷基、-O-CH 2-苯基、COOCH 3、COOC 2H 5， R 3與R 4係各自獨立地為H或CH 3， X為F、Cl、-OCOR 2、H 3CSO 2O、對TolSO 2O。
  3. 如請求項1之方法，其特徵為通式( I)、( II)、( III)、( IV)及( V)化合物中之基團的定義如下： R 1為COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、CF 3、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-1-甲基乙基、-O-丁基、-O-1-甲基丙基、-O-2-甲基丙基、-O-1,1-二甲基乙基、-O-戊基、-O-1-甲基丁基、-O-2-甲基丁基、-O-3-甲基丁基、-O-2,2-二甲基丙基、-O-1-乙基丙基、COOCH 3， R 3與R 4係各自獨立地為H或CH 3， X為Cl、-OCOR 2、H 3CSO 2O。
  4. 如請求項1之方法，其特徵為通式( I)、( II)、( III)、( IV)及( V)化合物中之基團的定義如下： R 1為COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為H、CH 3、CF 3、-OCH 3、-OC 2H 5、(CH 3) 3CO-、CCl 3、COOCH 3、-O-CH 2-苯基， R 3與R 4為CH 3， X為Cl、-OCOR 2。
  5. 如請求項1之方法，其特徵為通式( I)、( II)、( III)、( IV)及( V)化合物中之基團的定義如下： R 1為COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為CF 3、-OCH 3、-OC 2H 5、(CH 3) 3CO-、CCl 3、COOCH 3、-O-CH 2-苯基， R 3與R 4為CH 3， X為Cl。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其特徵為以通式( III)化合物為基準，使用1:0.1至1:5當量之環化劑。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其特徵為該環化劑為SOCl 2、POCl 3、草醯氯、光氣或HCl。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其特徵為以通式( V)化合物為基準，使用1:0.9至1:2當量之通式( IV)化合物。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其特徵為在步驟3中以三乙基胺、亨尼氏鹼、2-甲基-5-乙基吡啶、3-甲吡啶或二甲基環己基胺作為鹼。
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