SU619106A3 - Способ получени производных 1,2,3,4,6,7-гексагидроиндол (2,3-а) хинолизина или их солей - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу попу чени  новых производных 1,2,3,4,6,7- гексагидроиндоп- 2,3-а -хинопизина или их сопей, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности . Известен способ получени  (1,2,3, 4,6,7-гексагидроиндоп- 2,3-а гхинолизин -1-ил)-пропионитрила взаимодействием 2,3,4,6,7,12-гексагидроиндол- 2,3-а Jхинолизина с акрилонитрилом ll. Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  новых производных 1, 2, 3, 4, 6,7-гексагидроиндол- 2., З-а кинолизина или их сопей,  вл к щихс  ценными полупродуктами синтеза биологически активных соединений. Поставленна  цепь достигаетс  основанным на известной реакции способом получени  производных 1,2,3,4,6,7-гексагидроиндол ,3- -хинолизина общей формулы CK CHjC: где I - алкил с 1-4 атомами углерода А - пара электронов) В - вода, или их солей, который заключаетс  в том, что соединение общей формулы где R - как указано вьпде, подвергают взаимодействию с акрилонитрилом в присутствии инертного органического растворител , лучше хлорированного углеводорода, и целевой продукт выдел ют в виде основани  или соли. Обычно процесс ведут, использу  избыточное количество акрилонитрила. 3 В соединени х формулы IR представп ет собой линейный или разветвленный алкип, содержащий 1-4 атома углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил , н-бутил, изобутил, трет-бутил. Особенно следует отметить соединени  где JR - этил или н-бутил. Соли соединений формулы I могут образовывать неорганические или органические кислоты, например фтористоводородна , сол на , бромистоводородна , иодистоводородаа , серна , фосфорна , хлорна , бромна , уксусна , пропионова , щавелева , лимонна , бензойна , нафтойна , малеинова ,  нтарна , салици ва , fi -толуолсульфонова . Особенно еледует отметить перхлораты. Исходные вещества формулы Д могут быть получены гидролизом диэтилового эфира этилк -бромпропилмалоновой кис лоты, легко синтезируемого из диэтипов го эфира малоновой кислоты кип чением с бромистоводородной кислотой и последующим декарбоксилированием, этерификацией полученной 2-этил-5-бромвалериановой кислоты диазометаном, конденсацией метилового эфира с триптамином и обработкой образовавшегос  1-(индо- лил- 3-эти л) -3-эти лпиперидона-2 х лорокисью фосфора. Соединени  формулы J1 могут быть получены также обработкой oL- алкил- оксипентаноилтриптамида хлорокисью фосфора. В предлагаемом методе исходные вещества формулы Л целесообразно примен ть в виде солей, особенно комплексны например в виде перхлоратов. Из этих солей выдел ют основани  формулы непосредственно перед реакцией с акрилонитрилом путем обработки этих солей сильными основани ми. Дл  этой цели могут быть использованы водные растворы гидроокисей щелочных металлов , вз тые с 20-40%-ным избытком причем соли лучше примен ть в виде рас вора в растворител х, не смешивающихс  с водой, например в хлорированных углеводородах таких, как хлороёорм, четырех хлористый углерод , дихлорметан 1,2- -дихлорэтан, трихлорэтилен. Выделение оснований следует проводить в атмосфере инертного газа, например азота или аргона, причем двухфазную реакционную смесь непрерывно пере- мещивают. Выделение оснований формулы JI оканчивают через 5-20 мин, температ ра реакции может колебатьс  в широких пределах, удобно работать при комнатной 06 температуре. После окончани  реакции слои раздел ют и органическую фазу после высушивани  смешивают с акрилонитрилом . При этом лучше брать акрилонитрил свежеперегнанный и в избытке, в количестве 2-8,обычно 5 моль,на 1 моль основани  формулы Q. Температура и врем  реакции взаимозависимы ) целесообразно реакционную смесь оставтшть на 1-4 дн  при комнатной температуре . Затем ее обрабатывают обычным образом, например упаривают в вакууме . Целевые основани  могут быть переведены в соответствующие соли взаимодействием с неорганическими или органическими кислотами, например сол ной, бромисто- водородной, фосфорной, уксусной, пропионовой , гликолевой, малеиновой,  нтарной, винной, лимонной, салициловой, бензойной , метансульфоновой, п- толуолсульфоновой . Получение солей целесообразно проводить в инертном растворителе, обычно в низшем спирте, например метаноле. Дл  этого основание раствор ют в указанном растворителе и затем раствор смешивают с нужной кислотой до слабокислой реакции (примерно рН 6). Образовавша с  соль чаще всего нерастворима в указанном растворителе и может быть легко выделена. Из полученных солей можно оп ть выделить соответствующие основани  обработкой сильными основани ми, например водным раствором едкого натра. Дл  этого к суспензии комплексной соли в воде добавл5Пот инертный не смешивающийс  с водой растворитель, например хлорирован ный углеводород, обычно дихлорметан, и затем эту двухфазную смесь при перемешивании в атмосфере инертного газа обрабатывают основанием. Из органической фазы в виде масла может быть выделено основание, которое закристаллизовьтаетс  при обработке низшим алифатическим спиртом, например метанолом. Получаемые целевые соединени  содержат асимметрический атом углерода и могут существовать в рацемической и оптически активной форме. Предлагаемым способом получают продукты в рацемической форме, которые могут быть разделены на оптические антиподы извест ным способом, например образованием диастереомерных солей. Целевые соединени  могут быть очищены , например, перекристаллизацией. В качестве растворител  пригодны алифатические спирты, например метанол иди этаноп, кетоны, например ацетон, алифатические эфиры, особенно апкиповые эфиры апкановых кислот, например этилаце- тат, ацетонитрил, а также смесь растворителей , например этипацетат - эфир. Целевые соединени  получают с высоКИМ выходом и в чистом виде; данные элементарного анализа поцученньпЕ продуктов хорошо совпадают с рассчитанными данными; данные ИК-спектроскопии однозначно подтверждают структуру этих сое- динений. Пример. 10,0 г (28,5 моль) 1-этил-2,3.4.6,7,12-гексагидроиндол-{2 ,3-а -хинолизина, перхлората растворйют в 100 мл дихлорметана и при перемешивании в атмосфере аргона медленно добавл ют 75 мл воды и 20 мл 2 н. раствору гидроокиси натри . Смесь пере- мешивают 10 мин,органический спой отдел ют и сушат безводным карбонатом кали . Профильтрованный раствор смешивают с 10 мл (142 ммоль) свежеперегнанного акрилонитрила, продувают аргоном и оставл ют на 2 дн  при комнатной температуре. Раствор упаривают в атмосфере аргона при пониженном давлении (40-50С). Темно-красное масло, полученное после упаривани , растирают с MeTaHonoivi, оранжево-красные кристаллы (8,1 г) отфильтровьтают перекристат лизовьгоают из 15-кратного количества метанола и получают 7,30 г (79,4%) кристаллического (1-этип-1,2,3,4,6,7-гексагидроиндол- 2 ,3-а -хинолизин-1-ил )-пропионитрила (в бетаиновой структ ре). Т. пл. 122-123°С. Вычислено,%: С 74,22; Н 7,79; N 12,99. C,H,3N,H,0. Найдено,%:С 74,05iH 7,87; W 12,92 ИК-спектр (в таблетке КВг):2280 (СЛ)у1662 и 1608 |,(г)с.. УФ-спектр (в метаноле), )(с1242 tog-Е 4.0026). 3,9777)7V 362 нм ( 05- 6)4,3944)., Пример 2. 1 г (1-этил-1,2,3, 4,6,7-гексагищ)оиндо; - 2,3-аЗ-хинолизин-1-ил )-пропионитрила раствор ют в 20 мл гор чего метанола и раствор подкисл ют 70%-ной хлорной кислотой до рН 6. Выделившиес  желтые кристаллы отфильтровывают и сушат. Получают 1,05 1-этил-1-(2-цианэтил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол-12 ,3-а1хинолизина,

перхлората.Т. пл. 209-2 . После перекристаллизации из метанола т. пл, 211-212°С.

Claims (3)

1. ганический слой и водный слой экстрагируют 2 flOO мл дихлорметана. Органические фазы объедин ют и сушат безво/ Вычислено,%: С 59,18; Н 5,96; N Найдено,%: С 59,23,Н 6,02: NlO,49. ИК-спектр {в таблетке КВг):3290 (индол NH), 2360 (CN), 1620 ()см . П р и м е р 3. 5,0 г (13,3 ммоль) 1-н-бутил-2,3,4,6,7,12-гексагидроин-. дoп-j2,3-aJxинoлизинa перхлората суспен- дируют в 5О мл дихлорметана и в атмосфере аргона при перемешивании медленно смешивают с 50 мл дистиллированной воды и Ю мл 2 н. раствора гидроокиси натри . Смесь перемешивают 10 мин. отдел ют органический спой, сушат безводным карбонатом кали  фильтруют ,смешивают с 5,0 мл (71 ммопь) свежеперегнанного акрилонитрила, продувают аргоном и выдерживают в течение суток при комнатной температуре, Красное маспо раствор ют в 5 мл метанола и подкисл ют до рН 6 добавлением 70%-ной хлорной кислоты. Смесь став т в холодильник. По окончании кристалли- зации желтые кристаллы отфильтровьгаают, промывают холодным метанолом и сушат. Сырой кристаллический продукт (4,ЗО г) плавитс  при 215-22О. С. После перекристаллизации из 5-кратного количеств метанола получают 3,70 г (64 1%) 1 н-бутил-1-(2- 1ианэтил)-1,2,3,4,6,7гексагидро-12Н-индол- 2 , хинолизина ,перхлората в виде желтых иглообразных кристаллов,т. пл. 225-226 С. Вычислено,%: С 60,87; Н 6,50; N о Найдено,%: С 60, 60;Н 6,29jN9,82. ИК-спектр (в таблетке КВг):3328 (индол NH),2304 (CN ), 1635 и 16О5 Ос 1-н-Бутил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол- , З-а -хинолизин, перхлорат, примен емый в качестве исходного вещества , получают следующим образом. 42,65 г (135 ммоль)о1-н-бутил-С оксипентаноилтриптамида раствор ют в 250 мл свежеперегнанной хлорокиси фосфора и кип т т с обратным холодильником g течение 8 ч. Раствор упаривают в ва-г кууме и темно-коричневое масло раствор ют в 300 мл дихлорметана. Этот раствор смешивают с 300 мл дистиллирован ной воды и при охлаждении льдом довод т рН до 14 4О%-ным раствором гидроокиси натри . Смесь встр хивают, отдел ют орным сульфатом натри о Расгвор гепь отгон ют в вакууме, оставшеес  красное масло раствор ют в метанопе и раствор подкисл ют 70%-ным раствором х орной кислоты до рН 6о Раствор став т в холодильник , попученные кристалгаы отфи ьтровывают , и сушато Получают 29,90 г (61,7%) кристаллического продутста т. пп. С. После перекристагнтиаации из лeтaнoraa т. пп 201-2О2 С. Вычислено,%: С 59,91; Н 6,61;ДГ с,9Н,5% ceOi Найдено.%: С 60,26, Н 6,67;Л 7,ОЗ. ИК- пектр (в таблетке КВг): 324О (индол МИ ), 1629 C CsN cM-l УФ-спектр (в метаноле):Лд дцс- 59 нм (togВ 4,3598), П р и м е р 4. 1,0 г1-этип 1(2--41иан©тип )-1,2,3,4,6 7-гексагидро-12Н -индол-,3 а хинолизина перхлората суспендируют в 100 мл дистиллированной воды, смешивают с 40 мл дихлорметана и подщелачивают в атмосфере аргона при перемешивании и охлаждении 4О%-ным раствором гидроокиси натри  до рН . Перемешивают еще несколько минут, отдел ют красную органическую фазу, водную фазу экстрагируют 20 мл дихлор« метана, органические фазы объедин ют и сушат безводным сульфатом магни . Растворите Jb упаривают в вакууме, остав шеес  красное масло (0,75 г ) растирают с 1 мл метанола. Полученные кристап отфипьтровьтают и сушат. Получают 0,72 г (1-этид-1,2,3,4,6,7-гексагидро индол- 2,3-аЗ- -хш1олизил-1-ил )н:1ропионит рила (по структуре бетаина) в виде кристап - лического порошка, т, пп, 122-123 С. Формула изобретени  1. Способ получени  производных 52,3,4,6,7 гексагидроиндол- 2,3-аЗ -хнноизина общей формулы CiHjOHjOl . 4 атомами углерода / алкил с 1. пара электронов В - вода, пн их солей, тличающийс  тем, что соеинение общей формулы где Ц - как указано выше подвергают взаимодействию с акрилонитрилом в присутствии инертного органического растворител  и целевой продукт выдел ют в виде основани  или соли.
2. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а и и с   тем, что в качестве инерт ного органического растворител  используют хлорированный углеводород.
3. 3.Способ по пп 1 и 2, о т л ичаюшийс  тем, что используют избыточное количество акрилонитрила. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Патент США №3536725, кл. 260-294.9, 1970.