DE2541485A1 - Verfahren zur herstellung von neuen stickstoffhaltigen polycyclischen verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen stickstoffhaltigen polycyclischen verbindungen

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DE2541485A1 DE19752541485 DE2541485A DE2541485A1 DE 2541485 A1 DE2541485 A1 DE 2541485A1 DE 19752541485 DE19752541485 DE 19752541485 DE 2541485 A DE2541485 A DE 2541485A DE 2541485 A1 DE2541485 A1 DE 2541485A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Description

Patentanwälte
ToI 13 ΤΛ 22 62 07/22 62 09
VEEtB1AHEEN ZUR HERSTELLUNG VON NEUEN SQiIOKSTOB1B1HALTIGEN
POLYCXCLISCHEN VERBINDUNGEN
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, in der 1-Stellung zweifach, substituierten Indolo-cninolizidinderivaten.
Erfindungsgemäß werden neue, in der 1-Stellung durch . eine Cyanoäthylgruppe substituierten Hexah.ydro-indolo--ch.inolizin-derivate der allgemeinen Formel I
NC-CH2-CH2
(D
A 712-67
/ETne
609816/1045
worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, A für ein Wasserstoffatom und B für das Anion eines Säurerestes X" ,oder A für ein Elektronenpaar und B für H3O stehen, hergestellt. Die Verbindungen sind wichtige Ausgangsstoffe für die Herstellung von weiteren wertvollen, pharmakologisch aktiven, besonders vasodilatorische Wirkungen zeigenden Indolo-chinolizin-derivaten·
Gemäß der obigen Definition können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in zwei engere Gruppen, und zwar in Jene der Salze der allgemeinen Formel Ia
(Ia)
worin E die obige Bedeutung hat und X~ für das Anion einer Säure stehen, und in jene der Basen der allgemeinen Formel Ib
(Ib)
NC-
worin R die obige Bedeutung hat; eingeteilt werden.
Gewisse, pharmakologisch wertvolle, in der 1-Stellung zweifach substituierte Indolo-chinolizidin-derivate sind schon bekannt} es sind aus dieser Klasse der Verbindungen besonders das Vincamin und seine Derivate hervorzuheben» Es wurden auch schon Verfahren zur synthetischen Herstellung von solcher Verbindungen beschrieben, vgl« z. B. 5
6098 1 6/ 1 04 S
E. Wenkert usw., J. Am. Chera. Soc. 82, 1580 (1956); Szantay, Szabo u. Kalaus, Tetrahedron Letters 19/5., 191. Es wurden aber bisher keine solche Verbindungen von diesem Tyo beschrieben, welche in der 1-Stellung neben der Alkylgruppe durch eine Cyanoäthylgruppe substituiert sind.
In den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Alkylgruppe E eine gerade oder verzweigte, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe } als Beispiele solcher Gruppen können die nethyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl- usw. Gruppen genannt werden. Besonders vorteilhaft werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, welche an der Stelle von 11
E eine Attyl- oder n-Butylgruppe enthalten.
Das Anion X~ in der allgemeinen Formel Ia kann das Anion einer beliebigen anorganischen oder organischen Säure, z. B. ein Halogenid-, wie Fluorid-, Chlorid-, Bromid-, oder Jodid-, ferner Sulfat-, Phosphat-, Perchlorat-, Perbromat-, Acetat-, Propionat-, Oxalat-, Citrat-, Benzoat-, Naphthoat-, Maleinat-, Sukzinat-, Salicylat-, p-Tuluolsulfonat- usw. Anion sein. Besonders vorteilhaft sind diejenige Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, welche an der Stelle von X~ ein Perchlorat-Anion enthalten.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I (bzw. der engeren allgemeinen Formeln Ia und Ib) werden erfindungsgemäß so hergestellt, daß man ein Indolo-chinolizinderivat der allgemeinen Formel II
(H)
worin E für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit Acrylnitril umsetzt und gewünschtenfalls daa er-
609816/1045 BAD original
haltene Hexahydroindolo-chinclizinbase der allgemeinen Formel Ib, worin R die obige Bedeutung hat, durch Behandsln mit einer Säure in das entsprechende Salz der allgemeinen Formel Ia überführt, oder gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Salz der allgemeinen .Formel Ia durch Behandeln mit einer star keren Base die Hexahydroindolo-chinolizinbase der allgemeinen Formel Ib freisetzt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können z. B. nach der von E, Venkert u; Mitarb., J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965) beschriebenen Methode hergestellt werden, und zwar so, daß man das aus Malonester leicht herstellbare Äthyl- iT-brompropyl-malonsäure-diäthylester durch Kochen mit Bromwasserstoff säure hydrolysiert und de carboxyliert, das erhaltene 2-Athyl-5-brom-valeriansäure mit Diazomethan verestert, den Methylester mit Tryptainin kondensiert und das in dieser Weise erhaltene 1-(Indolyl-2-äthyl)-j5-äthyl- -piperidinon-2 mit Phosphoroxychlorid behandelt. Andererseits können die Verbindungen der allgemeinen Formel II auch aus einem oC -Alkyl- ö -hydroxy-pentanoyl-tryptamid durch Behandeln mit Phosphoroxychlorid hergestellt werden.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II zweckmäßig in der Form von Salzen, besonders von S^ureadditionssalzen, z. B, von Perchloraten verwendet. Dann wird aus diesen Salzen die Base der allgemeinen Formel II unmittelbar vor der Reaktion mit Acrylnitril, durch Behandlung des Salzes mit einer stärkeren Base freigesetzt. Als Base können für diesen Zweck vorteilhaft wäßrige I/ösungen von Alkalihydroxiden, und zwar in etwa 20-4-0 %-igem Überschuß verwendet werden, wobei di6 Salze der Verbindungen vorteilhaft in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Trichlorathylen, usw. gelöst eingesetzt werden. Die Freisetzung der Base wird vorteilhaft in einer inerten Gasatmosphäre, z. B. in Stick-
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stoff oder Argon durchgeführt, wobei das zweiphasische Reaktionsgemisch fortwährend gerührt wird. Das Freisetzen der Base der allgemeinen Formel II ist nach etwa 5 bis 20 Minuten Rühren beendet; die Reaktionstempera.tur . kann zwischen weiten Grenzen schwanken, vorteilhaft arbeitet man bei Raumtemperatur. Nach der Beendigung der Reaktion werden die Phasen getrennt und die organische Phase wird nach dem Trocknen mit dem Acrylnitril versetzt. Dabei wird das Acrylnitril zweckmäßig in frisch destillierter Form und im Überschuß, in Mengen von 2 bis 8 Mol, vorteilhaft etwa in 5 Mol auf 1 Mol Base der allgemeinen Formel II eingesetzt. Die Reaktionszeit und die Reaktionstemperatur sind von untergeordneter Bedeutung; zweckmäßig wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1 bis 4 Tage lang stehen gelassen. Nach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise, z. B. durch Eindampfen im Vakuum aufgearbeitet.
Die durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Acrylnitril als unmittelbare Reaktionsprodukte erhaltenen Basen der allgemeinen Formel Ib können gewünschtenfalls durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Bersteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon~ säure usw. in die entsprechenden Säureadditionssalze der allgemeinen Formel Ia übergeführt werden.
Die Salzbildung wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, vorteilhaft in einem niederen Alkohol, z. B, in Methanol durchgeführt; dabei wird die Base der allgemeinen Formel Ia in dem erwähnten Lösungsmittel gelöst' und dann wird die Lösung mit der gewünschten Säure bis zur schwach sauren Reaktion (etwa pH = 6) versetzt. Das entstandene Salz ist in den erwähnten Lösungsmitteln meistens unlöslich und kann in einfacher Weise isoliert werden.
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Aus den so erhaltenen Säureadditionssalzen der allgemeinen Formel Ia kann die entsprechende Base der allgemeinen Formel Ib in einfaoher Weise, durch Behandeln mit einer stärkeren Base, z. B. mit wässriger Natronlauge wieder freigesetzt werden. Das wird zweckiaässig so durchgeführt, dass man das Säureadditionssalz in ¥asser suspendiert, dann ein inertes, mit ¥asser nicht mischbares Lösungsmittel, z. B. einen halogenierten Kohlenwasserstoff, zweokmässig Diohlormethan zusetzt und dann dieses zweipHagr*.« sohe Gemisch, unter Rühren in einer inerten Gasatmospharo mit der Base behandelt. Aus der organischen Phase kann dann die Base in öliger Form isoliert werden. ¥ird dann dieses Öl aus einem niederen aliphatischerL.AlkohoX^--ziA-J3# aus Methanol kristallisiert, dann wird ein der allgemeinen Formel Ib entsprechendes kristallines Produkt erhalten«
Die erf indungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein asymrae tr inches Kohlenstoffatom und können somit in razemischer und in optisch aktiver Form existieren. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Produkte in razemisoher Form erhalten und können gewünsohtenfalls in an sich bekannter Weise, z« B durch Bildung von diastereoraeren Salzpaaren in die optisohoi" Antipoden zerlegt werden.
Die nach dem erf indungsgemässen Verfahren hergesteXi ten Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünsohtenf älls ζ. B. durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden. Als Lösungsmittel sind zu diesem Zweok z. B. aliphatisch^ Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Ketone, wie Aceton, aliphatisch«» Ester, besonders Alkansäurealkyleeter·, wie Athylaoetat, ferner Acetonitril, sowie Lösungsmittölge*. mische, z. B, Athylacetat/Ather geeignet.
Naoh dem erfindungsgemäasen Verfahren können
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die Verbindungen der allgemeinen Formel I in hohen Ausbeuten und in reiner, gut identifizierbarer Form hergestellt werden; die Elementaranalysen der erhaltenen Produkte zeigen gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten} die in den IR-Spektren erhaltenen Absorptionswerte der charakteristischen Gruppen bestätigen eindeutig die die angenommene und in der allgemeinen Formel I dargestellte Struktur dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht; es ist aber zu bemerken, daß die Erfindung in keiner Weise auf die in diesen Beispielen dargestellten konkreten Ausführungsformen des Verfahrens beschränkt ist.
Beispiel 1
(1-Athyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo^, 3-a7-chinolizin-1-yl)-propionitril
10,0 g (28,5 mMol) 1-Äthyl-2,3,4,6,7,12-hexahyd.ro- -indolo/2\3-§7chinolizinium-perchlorat werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, dann werden unter Rühren, in Argon-Atmosphäre 75 ml destilliertes Wasser und 20 ml 2N Natriumhydroxydlösung langsam zugesetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten weiter gerührt, die organische Phase wird abgetrennt, und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die abfiltrierte Lösung wird mit 10 ml (142 mMol) frisch destilliertem Acrylnitril versetzt, mit Argon durchgespült und bei Raumtemperatur zwei Tage lang stehen gelassen, wobei die Farbe der Lösung sich stark vertieft. Dann wird die Lösung in Argon-Atmosphäre, unter vermindertem Druck, bei höchstens 40 bis 50 0C eingedampft. Das als Rückstand erhaltene dunkelrote öl wird mit Methanol verrieben, wobei es sofort zu orangeroten Kristallen zerfällt, welche dann abgenutscht werden. Das erhaltene, 8,10 g wiegende rohe kristalline Produkt wird aus 15-facher Menge Methanol umkristallisiert j ea werden auf diese Weise 7,30 g (79,4 % d.Th.) kristalline d-Athyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo/2,3-a7chinolizin-1-yl)~
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-propionitril (in Betain-Struktur) erhalten, F.: 122-123
Analyse für G20H25N5H2O (323,4-2); berechnet: 0 74,22, H 7,79, N 12,99 %, gefunden; G 74,05, H 7,87, N 12,92 %. IR-Spektrum (in EBr): 2280 cm"1 (-GN)
1662 cm"'1 und 1608 cm"1 (^0=N°< ) ÜY-Absorption N(in Methanol):
Xn '. 242-um (log £ = 4,0026)
ΤΠΗ. λ
254 nm (log L = 3,9777) 362 nm (log i. = 4,3944).
Beispiel 2
1~Athyl-1-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro- -12H-indolo/2,3~a7chinolizinium-perchlorat 1 g (1-Athyl-1,2,3,4,e^-hexahydro-indolo/^^-ftZchinolizin-1-yl)-propionitril wird in 20 ml heißem Methanol gelöst und die Lösung mit 70 %-iger Perchlorsäure bis pH * angesäuert. Die sich ausscheidenden gelben Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 1,05 g 1-ithyl- -1-( 2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo/2,3-a7chinolizinium-perchlorat erhalten, Ϊ.j 209-211 0O. Nach'Umkristallisieren aus Methanol erhält sich der Schmelzpunkt auf 211-212 0O. ..
Analyse für C20H24N5ClO4 (405,86): berechnet: · G 59,18, H 5,96, N 10,35%, gefunden: C 59,23, H 6,02, N 10,49 %. Ifl-Spektrum (in KBr)-: 3290 cm"1 (Indol J> NH)
2360 cm"1 (-CN) 1620 cm"1 (JO -1^O r
Beispiel 3
1-n-Butyl-1-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro- -12H-indolo/2,3-a7chinolizinium-perchlorat 5,0 g (13,3 mMol) 1-n-Butyl-2,3,4,6,7,12-
-hexahydro-indolo^^-a/chinolizinium-perchlorat werden in 50 ml Dichlormethan aufgeschlämmt und dann in Argon<-At- '
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_9_ 254H85
mosphäre, unter Rühren, langsam mit 50 ml destilliertem Wasser ixnd 10 ml 2N Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Ge-
misch wird weitere 10 Minuten gerührt, dann wird die organische Phase abgetrennt und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die abfiltrierte Lösung wird mit 5,0 ml (71 mMol) frisch destilliertem Acrylnitril versetzt, mit Argon durchgespült und bei Raumtemperatur drei Tage lang stehen gelassen. Das als Rückstand erhaltene rote öl wird in 5 ml Methanol gelöst und durch die Zugabe von 70 %-iger Perchlorsäure schwach (bis pH = 6) angesäuert· Die Kristallbildung wird durch Kratzen der Gefäßwand eingeleitet und dann wird das Gemisch in Kühlschrank gestellt. Nach Beendigung der Kristallisation werden die erhaltenen gelben Kristalle abgenutscht, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene rohe kristalline Produkt (4,20 g) schmilzt bei 215-220 0C. Nach Umkristallisieren aus fünffacher Menge Methanol werden 3,70 g (64,1 % d.Th.) 1-n-Butyl-1-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-i2H-indolo-/2>3-a7chinolizinium-perchlorat in der *lorm von bei 225-2260O schmelzenden gelben nadeiförmigen Kristallen erhalten.
Analyse für C22H28N5OlO4 (433,91): berechnet: C 60,87, H 6,50, N 9,68 %, gefunden· C 60,60, H 6,29, N 9,82 %. IR-Öpektrum (in KBr): 3328 cm"1 (indol *> NH)
2304 cm""1 (-CN) 1625 cm"1 und 1605 cm1 (^0#<)
Das als Ausgangsstoff eingesetzte 1-n-Butyl-1,2,3,4,bji>-hexahydro-12H-InUoIo^, 3-a7chinolizinium-perchlorat wird in der folgenden Weise hergestellt:
42,65 g (135 mMol) •c-n-Butyl-Z-hydroxy-pentanoyl·- -triptamid werden in 250 ml frisch destilliertem Phoaphorylchlorid gelöst und die Lösung 8 Stunden unter BückfluS gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum < ingedampffc und das als Rückstand erhaltene dunkelbraune öl in 300 ml Dichlor-
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methan gelöst. Die Lösung, wird mit 300 ml destilliertem Wasser versetzt und unter Kühlen mit Eiswasser, durch die Zugabe von 40 %-iger Natriumhydroxydlösung bis pH = 14-alkalisch gemacht. Das Gemischt wird gut geschüttelt, dan^ wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit je 100 ml Dichlormethan zweimal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene rote öl wird in wenig Methanol gelöst und die Lösung mit 70 %-iFer Perchlorsäure bis pH = 6 angesäuert. Zur Vervollständigung der sofort einsetzenden Kristallbildung wird die Lösung im Kühlschrank stehen gelassen, dann werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert und getrocknet. Es werden 29,90 g (61,7 % d.Th.) kristallines 1-n-Butyl~1,2,3,4,6,7-hexahydro-i2H-indolo/2,3r-a7chinoli?,iiiium-perchlorat erhalten, F.: 198-200 °0, Nach Umkristallisieren aus Methanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 201-202 0C.
Analyse für C^H31-N2Cl0^ (380,86): berechnet: C 59*91, H .6,61, N 7,35 #, gefunden: C 60,26, H 6,67, N 7,03 %. IR-Spektrum (in KBr): 3240 cm"1 (iridol '^. NH)
1629 cm"'1 (.^G- 1P.O UV-Absorption (in Methanol):
Xmax: 359 mn (log £ = 4,3598) - Beispiel 4
(1-Athyl-1,2,3,4,6,7-liexahydro-indolo/2", 3-a7-chi~ nolizin-1-yl)-propionitril
1,00 g 1-Athyl-1-(2-cyanoäthyl)--1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo/2,3-a7chinolizinium-perchlorat werden in 100 ml destilliertem Wasser auf ge schlämmt, mit 40 ml Dichlormethan versetzt und das Gemisch wird in Argon-Atmosphäre, unter Rühren und Kühlen, mit 40 %-iger Natriumhydroxydlösung bis pH 10-11 alkalisch gemacht. Es wird einige Minuten weiter gerührt, dann wird die rote organische
BAD ORlGiNAL 609816/1045
Phase abgetrennt, die wäßrige Phase mit 20 ml Dichlormethan ausgeschüttelt, die organische Phasen werden vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, das als Rückstand erhaltene rote Öl (0,75 g) mit 1 ml Methanol verrieben, worauf es zu orangeroten. Kristallen zerfällt. Diese werden abgenutscht
Il
und getrocknet. Es werden 0,72 g (1~Athyl-1, 2,3,4-,6,7--hexahydro-:indolo^,3-a/ch:Lnolizin-1-y■l)■-propionitril (in Betain-Struktur) als kristallines Pulver erhalten} F.; 122-123 °0,
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Claims (1)

  1. . PATENTANSPRÜCHE , Hexahydroindolo/2\3-a/chinolizin-derivate der
    allgemeinen Formel I
    (D
    E für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, A für ein Wasserstoffatom und B für das Anion eines Säurerestes X~", oder
    A für ein Elektronenpaar und B für H2O stehen.
    2, 1-Ath.yl-1-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,6>7-h.exah.ydro- -12H-indolo/2,3~a7chinolizinium-perchlorat,
    3, 1 -n-Butyl-1-C 2-cyanoäthyl) -1,2,3 »4,6,7-hexah.ydro-12H-indolo/5,3-a7chinolizinium-perchlorat,
    4, Verfahren zur Herstellung von Hexahydroindolo-/2,3-a/chinolizin-derivaten der allgemeinen iOrmel I
    (D
    NO-OH2-CH2
    B für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, A für ein Wasserstoffatom und B für das Anion eines öäure-
    restes X"", oder '
    A für ein Elektronenpaar und:B für H2O stehen, dadurch ■ gekennzeichnet, daß man eine Verbin-
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    254U85
    dung der allgemeinen Formel II
    (II)
    worin R die obige Bedeutung hat, mit Acrylnitril umsetzt uijc gewunschtenfalls das erhaltene Hexahydroindolo-chinolizinba se der allgemeinen Formel Ib
    (Ib)
    NC-CH2-CH2
    worin R die obige Bedeutung hat, durch Behandeln mit einer Säure in das entsprechende Salz der allgemeinen Formel Ia
    (Ia)
    NC-CHo-CH
    worin X~ für das Anion eines Säurerestes steht und R die rhi ge Bedeutung hat, überführt, oder gewunschtenfalls aus einem erhaltenen Salz der allgemeinen Formel Ia durch Behandeln mi+: einer stärkeren Base die Hexahydroindolo-chinolizinbase der allgemeinen Formel Ib freisetzt.
    5. Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch g e k e η n-~
    609816/1045
    BAD
    254U85
    zeichnet , daß man den Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II in der Form eines Salzes einsetzt und daraus die Base der allgemeinen Formel II durch Behandeln mit einer stärkeren Base freisetzt und in-situ mit Acrylnitril umsetzt;.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß man den Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II in der Form von Perchloratsalz einsetzt.
    7· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch g e k e r> nzeichnet , daß man die Reaktion in der Gegenwart von einem inerten Lösungsmittel, vorteilhaft von einem halogenierten Kohlenwasserstoff durchführt.
    8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch g e k e η r>~ zeichnet , daß man das Acrylnitril in Überschuß einsetzt.
    9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch g e k e η n~ zeichnet , daß man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, welche an der Stelle von E eine Alkyl- oder n-Butylgruppe enthalten.
    10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß man Salze der allgemeinen Formel Ia herstellt, welche an der Stelle von X"" ein Perchlorät-Anion enthalten.
    ■/
    to
    609816/1045 . °%
DE2541485A 1974-09-27 1975-09-17 1-Alkyl-1-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo- [2,3-a] chinolizinderivate Expired DE2541485C3 (de)

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DE2757858A1 (de) * 1976-12-30 1978-07-13 Richter Gedeon Vegyeszet Neue octahydro-indolo-eckige klammer auf 2,3a eckige klammer zu -chinolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate

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