CH623585A5 - Process for the preparation of hexahydroindolo[2,3-a]quinolizine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of hexahydroindolo[2,3-a]quinolizine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CH623585A5 CH623585A5 CH1208475A CH1208475A CH623585A5 CH 623585 A5 CH623585 A5 CH 623585A5 CH 1208475 A CH1208475 A CH 1208475A CH 1208475 A CH1208475 A CH 1208475A CH 623585 A5 CH623585 A5 CH 623585A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- indolo
- hexahydro
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, in der 1-Stellung zweifach substituierten Indolo-chinolizidin-derivaten. V j j ) Erfindungsgemäss werden neue, in der 1-Stellung durch eine Cyanoäthylgruppe substituierte Hexahydro-indolo-chino-30 lizin-derivate der allgemeinen Formel I The invention relates to the production of new indolo-quinolizidine derivatives which are substituted twice in the 1-position. V j j) According to the invention, new hexahydro-indolo-quino-30 lizine derivatives of the general formula I substituted in the 1-position by a cyanoethyl group
worin R die obige Bedeutung hat, mit Acrylnitril umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Hexahydro-indolo-chinolizin-base der allgemeinen Formel Ib wherein R has the above meaning, reacted with acrylonitrile and, if desired, the hexahydro-indolo-quinolizine base of the general formula Ib obtained
35 35
{Tb) {Tb)
nc-ch2-ch2 nc-ch2-ch2
50 50
worin R die obige Bedeutung hat, durch Behandeln mit einer Säure in das entsprechende Salz der allgemeinen Formel Ia wherein R has the above meaning, by treatment with an acid in the corresponding salt of the general formula Ia
( T (T
T-) T-)
nc-ch2-ch2 nc-ch2-ch2
worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, A für ein Wasserstoff atom und B für das Anion eines Säurerestes X", oder A für ein Elektronenpaar und B für H2O stehen, hergestellt. Die Verbindungen sind wichtige Ausgangsstoffe für die Herstellung von weiteren wertvollen, pharmakologisch aktiven, besonders vasodilatorische Wirkungen zeigenden Indolo-chinolizin-derivaten. where R stands for an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, A for a hydrogen atom and B for the anion of an acid residue X ", or A for an electron pair and B for H2O. The compounds are important starting materials for the production of further valuable , pharmacologically active, particularly vasodilatory effects indolo-quinolizine derivatives.
Gemäss der obigen Definition können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in zwei engere Gruppen, und zwar in jene der Salze der allgemeinen Formel Ia nc-ch2-ch2 According to the above definition, the compounds of the general formula I can be divided into two narrower groups, namely those of the salts of the general formula Ia nc-ch2-ch2
55 55
(+) x(-) (+) x (-)
(Ia) (Ia)
60 60
nc-ch2-ch2 nc-ch2-ch2
(+) x(~) (Ia) (+) x (~) (Ia)
65 65
worin X~ für das Anion eines Säurerestes steht und R die obige Bedeutung hat, überführt. where X ~ stands for the anion of an acid residue and R has the meaning given above.
worin R die obige Bedeutung hat und X- für das Anion einer Säure stehen, und in jene der Basen der allgemeinen Formel Ib in which R has the meaning given above and X- stands for the anion of an acid, and in those of the bases of the general formula Ib
3 3rd
623585 623585
worin R die obige Bedeutung hat; eingeteilt werden. where R has the above meaning; to be grouped.
Gewisse pharmakologisch wertvolle, in der l-Stellung zweifach substituierte Indolo-chinolizidin-derivate sind schon bekannt; es sind aus dieser Klasse der Verbindungen besonders das Vincamin und seine Derivate hervorzuheben. Es wurden auch schon Verfahren zur synthetischen Herstellung von solchen Verbindungen beschrieben, vgl. z.B.: E. Wenkert usw., J. Am. Chem. Soc. 87,1580 (1956); Szântay, Szabó u. Kaiaus, Tetrahedron Letters 1973,191. Es wurden aber bisher keine solchen Verbindungen von diesem Typ beschrieben, welche in der 1-Stellung neben der Alkylgruppe durch eine Cyanoäthylgruppe substituiert sind. Certain pharmacologically valuable indolo-quinolizidine derivatives which are substituted twice in the 1-position are already known; From this class of compounds, vincamine and its derivatives are particularly noteworthy. Processes for the synthetic production of such compounds have also been described, cf. e.g .: E. Wenkert etc., J. Am. Chem. Soc. 87.1580 (1956); Szântay, Szabó u. Kaiaus, Tetrahedron Letters 1973, 1991. However, no compounds of this type have so far been described which are substituted in the 1-position by a cyanoethyl group in addition to the alkyl group.
In den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Alkylgruppe R eine gerade oder verzweigte, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe; als Beispiele solcher Gruppen können die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl- usw. Gruppen genannt werden. Besonders vorteilhaft werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, welche an der Stelle von R eine Äthyl- oder n-Butylgruppe enthalten. In the compounds of the general formula I prepared according to the invention, the alkyl group R is a straight or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms; As examples of such groups, the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, amyl, isoamyl, n-hexyl, etc. groups can be mentioned. Those compounds of the general formula I which contain an ethyl or n-butyl group in the place of R are particularly advantageously prepared.
Das Anion X" in der allgemeinen Formel Ia kann das Anion einer beliebigen anorganischen oder organischen Säure, z.B. ein Halogenid-, wie Fluorid-, Chlorid-, Bromid-, oder Jodid-, ferner Sulfat-, Phosphat-, Perchlorat-, Perbromat-, Acetat-, Propionat-, Oxalat-, Citrat-, Benzoat-, Naphthoat-, Maleinat-, Sukzinat-, Salicylat-, p-Toluolsulfonat- usw. Anion sein. Besonders vorteilhaft sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, welche an der Stelle von X- ein Perchlorat-Anion enthalten. The anion X "in the general formula Ia can be the anion of any inorganic or organic acid, for example a halide, such as fluoride, chloride, bromide or iodide, furthermore sulfate, phosphate, perchlorate, perbromate, , Acetate, propionate, oxalate, citrate, benzoate, naphthoate, maleinate, succinate, salicylate, p-toluenesulfonate, etc. anion are particularly advantageous are those compounds of the general formula Ia which are based on the In place of X- contain a perchlorate anion.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I (bzw. der engeren allgemeinen Formeln Ia und Ib) werden erfindungsgemäss so hergestellt, dass man ein Indolo-chinolizin-derivat der allgemeinen Formel II The new compounds of the general formula I (or the narrower general formulas Ia and Ib) are prepared according to the invention in such a way that an indolo-quinolizine derivative of the general formula II
worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit Acrylnitril umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Hexahydroindolo-chinolizinbase der allgemeinen Formel Ib, worin R die òbige Bedeutung hat, durch Behandeln mit einer Säure in das entsprechende Salz der allgemeinen Formel Ia überführt. in which R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, reacted with acrylonitrile and, if desired, the hexahydroindolo-quinolizine base of the general formula Ib obtained, in which R is the same, converted into the corresponding salt of the general formula Ia by treatment with an acid.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können z.B. nach der von E. Wenkert u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965) beschriebenen Methode hergestellt werden, und zwar so, dass man das aus Malonester leicht herstellbare Äthyl-v-brompropyl-malonsäure-diäthylester durch Kochen mit Bromwasserstoffsäure hydrolysiert und decarboxyliert, das erhaltene 2-Äthyl-5-brom-valeriansäure mit Diazomethan verestert, den Methylester mit Tryptamin kondensiert und das in dieser Weise erhaltene l-(Indolyl-3-äthyl)-3-äthyl-piperidi-non-2 mit Phosphoroxychlorid behandelt. Andererseits können die Verbindungen der allgemeinen Formel II auch aus einem a-Alkyl-ô-hydroxy-pentanoyl-tryptamid durch Behandeln mit Phosphoroxychlorid hergestellt werden. The starting materials of general formula II can e.g. after that of E. Wenkert u. Coworker, J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965) can be prepared in such a way that the ethyl v-bromopropyl malonic acid diethyl ester, which is easily prepared from malonic ester, is hydrolyzed and decarboxylated by boiling with hydrobromic acid, the 2-ethyl-5-bromo-valeric acid obtained esterified with diazomethane, the methyl ester condensed with tryptamine and the l- (indolyl-3-ethyl) -3-ethyl-piperidi-non-2 thus obtained treated with phosphorus oxychloride. On the other hand, the compounds of general formula II can also be prepared from an a-alkyl-ô-hydroxy-pentanoyl-tryptamide by treatment with phosphorus oxychloride.
Im erfindungsgemässen Verfahren werden die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II zweckmässig in der Form von Salzen, besonders von Säureadditionssalzen, z.B. von Perchloraten verwendet. Dann wird aus diesen Salzen die Base der allgemeinen Formel II unmittelbar vor der Reaktion mit Acrylnitril, durch Behandeln des Salzes mit einer stärkeren Base freigesetzt. Als Base können für diesen Zweck vorteilhaft wässrige Lösungen von Alkalihydroxiden, und zwar in etwa 20-40%igem Uberschuss verwendet werden, wobei die Salze der Verbindungen vorteilhaft in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorme-than, 1,2-Dichloräthan, Trichloräthylen, usw. gelöst eingesetzt werden. Die Freisetzung der Base wird vorteilhaft in einer inerten Gasatmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon durchgeführt, wobei das zweiphasische Reaktionsgemisch fortwährend gerührt wird. Das Freisetzen der Base der allgemeinen Formel II ist nach etwa 5 bis 20 Minuten Rühren beendet; die Reaktionstemperatur kann zwischen weiten Grenzen schwanken, vorteilhaft arbeitet man bei Raumtemperatur. Nach der Beendigung der Reaktion werden die Phasen getrennt und die organische Phase wird nach dem Trocknen mit dem Acrylnitril versetzt. Dabei wird das Acrylnitril zweckmässig in frisch destillierter Form und im Uberschuss, in Mengen von 2 bis 8 Mol, vorteilhaft etwa in 5 Mol auf 1 Mol Base der allgemeinen Formel II eingesetzt. Die Reaktionszeit und die Reaktionstemperatur sind von untergeordneter Bedeutung; zweckmässig wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1 bis 4 Tage lang stehen gelassen. Nach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise, z.B. durch Eindampfen im Vakuum aufgearbeitet. In the process according to the invention, the starting materials of the general formula II are expediently in the form of salts, in particular acid addition salts, e.g. used by perchlorates. Then the base of the general formula II is released from these salts immediately before the reaction with acrylonitrile, by treating the salt with a stronger base. As a base, aqueous solutions of alkali metal hydroxides can advantageously be used for this purpose, namely in an approximately 20-40% excess, the salts of the compounds advantageously in a water-immiscible solvent, e.g. dissolved in a halogenated hydrocarbon, such as chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene, etc. The release of the base is advantageously carried out in an inert gas atmosphere, e.g. carried out in nitrogen or argon, the two-phase reaction mixture being stirred continuously. The release of the base of the general formula II is complete after about 5 to 20 minutes of stirring; the reaction temperature can vary between wide limits, it is advantageous to work at room temperature. After the reaction has ended, the phases are separated and the acrylonitrile is added to the organic phase after drying. The acrylonitrile is expediently used in freshly distilled form and in excess, in amounts of 2 to 8 moles, advantageously in about 5 moles per 1 mole of base of the general formula II. The reaction time and the reaction temperature are of minor importance; The reaction mixture is expediently left to stand at room temperature for 1 to 4 days. After the reaction has ended, the reaction mixture is reacted in the usual manner, e.g. worked up by evaporation in vacuo.
Die durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Acrylnitril als unmittelbare Reaktionsprodukte erhaltenen Basen der allgemeinen Formel Ib können gewünschtenfalls durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Sali-cylsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-Tòluolsuìfon-säure usw. in die entsprechenden Säureadditionssalze der allgemeinen Formel Ia übergeführt werden. The bases of general formula Ib obtained by reacting the compounds of general formula II with acrylonitrile as immediate reaction products can, if desired, be reacted with an inorganic or organic acid, e.g. with hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., are converted into the corresponding acid addition salts of the general formula Ia.
Die Salzbildung wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, vorteilhaft in einem niederen Alkohol, z.B. in Methanol durchgeführt; dabei wird die Base der allgemeinen Formel Ia in dem erwähnten Lösungsmittel gelöst und dann wird die Lösung mit der gewünschten Säure bis zur schwach sauren Reaktion (etwa pH=6) versetzt. Das entstandene Salz ist in den erwähnten Lösungsmitteln meistens unlöslich und kann in einfacher Weise isoliert werden. Salt formation is conveniently carried out in an inert solvent, advantageously in a lower alcohol, e.g. performed in methanol; the base of the general formula Ia is dissolved in the solvent mentioned and then the desired acid is added to the solution until the reaction is weakly acidic (about pH = 6). The salt formed is mostly insoluble in the solvents mentioned and can be isolated in a simple manner.
Aus den so erhaltenen Säureadditionssalzen der allgemeinen Formel Ia kann die entsprechende Base der allgemeinen Formel Ib in einfacher Weise, durch Behandeln mit einer stärkeren Base, z.B. mit wässriger Natronlauge wieder freigesetzt werden. Das wird zweckmässig so durchgeführt, dass man das Säureadditionssalz in Wasser suspendiert, dann ein inertes, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, z.B. einen halogenierten Kohlenwasserstoff, zweckmässig Dichlormethan zusetzt und dann dieses zweiphasige Gemisch, unter Rühren in einer inerten Gasatmosphäre mit der Base behandelt. Aus der organischen Phase kann dann die Base in öliger Form isoliert werden. Wird dann dieses öl aus einem niederen aliphatischen s The corresponding base of the general formula Ib can be obtained in a simple manner from the acid addition salts of the general formula Ia thus obtained, by treatment with a stronger base, e.g. be released again with aqueous sodium hydroxide solution. This is conveniently carried out by suspending the acid addition salt in water, then an inert, water-immiscible solvent, e.g. a halogenated hydrocarbon, expediently adding dichloromethane and then treating this two-phase mixture with the base with stirring in an inert gas atmosphere. The base can then be isolated in an oily form from the organic phase. Then this oil from a lower aliphatic s
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
623 585 623 585
Alkohol, z.B. aus Methanol kristallisiert, dann wird ein der allgemeinen Formel Ib entsprechendes kristallines Produkt erhalten. Alcohol, e.g. crystallized from methanol, then a crystalline product corresponding to the general formula Ib is obtained.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können somit in razemischer und in optisch aktiver Form existieren. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Produkte in razemischer Form erhalten und können gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise, z.B. durch Bildung von diastereomeren Salzpaaren in die optischen Antipoden zerlegt werden. The compounds of the general formula I which can be prepared according to the invention contain an asymmetric carbon atom and can therefore exist in racemic and in optically active form. In the process according to the invention, the products are obtained in racemic form and, if desired, can be obtained in a manner known per se, e.g. be broken down into the optical antipodes by forming diastereomeric salt pairs.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschen-falls z.B. durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden. Als Lösungsmittel sind zu diesem Zweck z.B. aliphatische Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Ketone, wie Aceton, aliphatische Ester, besonders Alkansäurealkylester, wie Äthylacetat, ferner Acetonitril, sowie Lösungsmittelgemische, z.B. Äthyl-acetat/Äther geeignet. The compounds of the general formula I prepared by the process according to the invention can, if desired, e.g. can be further purified by recrystallization. For this purpose, e.g. aliphatic alcohols such as methanol or ethanol, ketones such as acetone, aliphatic esters, especially alkyl alkanoic acid esters such as ethyl acetate, also acetonitrile, and solvent mixtures, e.g. Ethyl acetate / ether suitable.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in hohen Ausbeuten und in reiner, gut identifizierbarer Form hergestellt werden; die Elementaranalysen der erhaltenen Produkte zeigen gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten; die in den IR-Spektren erhaltenen Absorptionswerte der charakteristischen Gruppen bestätigen eindeutig die angenommene und in der allgemeinen Formel I dargestellte Struktur dieser Verbindungen. The compounds of general formula I can be prepared in high yields and in pure, easily identifiable form by the process according to the invention; the elementary analyzes of the products obtained show good agreement with the calculated values; the absorption values of the characteristic groups obtained in the IR spectra clearly confirm the assumed structure of these compounds, which is shown in the general formula I.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht; es ist aber zu bemerken, dass die Erfindung in keiner Weise auf die in diesen Beispielen dargestellten konkreten Ausführungsformen des Verfahrens beschränkt ist. The process according to the invention is illustrated in more detail by the examples below; however, it should be noted that the invention is in no way limited to the specific embodiments of the method shown in these examples.
Beispiel 1 example 1
(l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]-chinolizm-l-yl)-propionitril (l-ethyl-l, 2,3,4,6,7-hexahydro-indolo [2,3-a] -quinolizm-l-yl) propionitrile
10,0 g (28,5 mMol) l-Äthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizimum-perchlorat werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, dann werden unter Rühren, in Argon-Atmosphäre 75 ml destilliertes Wasser und 20 ml 2N Natriumhydroxydlösung langsam zugesetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten weiter gerührt, die organische Phase wird abgetrennt, und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die abfiltrierte Lösung wird mit 10 ml (142 mMol) frisch destilliertem Acrylnitril versetzt, mit Argon durchgespült und bei Raumtemperatur zwei Tage lang stehen gelassen, wobei die Farbe der Lösung sich stark vertieft. Dann wird die Lösung in Argon-Atmosphäre, unter vermindertem Druck, bei höchstens 40 bis 50°C eingedampft. Das als Rückstand erhaltene dunkelrote öl wird mit Methanol verrieben, wobei es sofort zu orangeroten Kristallen zerfällt, welche dann abgenutscht werden. Das erhaltene, 8,10 g wiegende rohe kristalline Produkt wird aus 15-facher Menge Methanol umkristallisiert; es werden auf diese Weise 7,30 g (79,4% d.Th.) kristalline (1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-l-yl)-propioni-tril (in Betain-Struktur) erhalten, F.: 122-123°C. 10.0 g (28.5 mmol) of l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo [2,3-a] quinolizimum perchlorate are dissolved in 100 ml of dichloromethane, then are stirred , 75 ml of distilled water and 20 ml of 2N sodium hydroxide solution are slowly added in an argon atmosphere. The mixture is stirred for a further 10 minutes, the organic phase is separated off and dried with anhydrous potassium carbonate. The filtered solution is mixed with 10 ml (142 mmol) of freshly distilled acrylonitrile, flushed with argon and left at room temperature for two days, the color of the solution deepening considerably. Then the solution is evaporated in an argon atmosphere, under reduced pressure, at a maximum of 40 to 50 ° C. The dark red oil obtained as a residue is triturated with methanol, whereupon it immediately breaks down into orange-red crystals, which are then filtered off with suction. The crude crystalline product obtained, weighing 8.10 g, is recrystallized from 15 times the amount of methanol; 7.30 g (79.4% of theory) of crystalline (1-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo [2,3-a] quinolizine-1 -yl) -propioni-tril (in betaine structure) obtained, m .: 122-123 ° C.
Analyse für C20H23N3H2O (323,42): Analysis for C20H23N3H2O (323.42):
C H N C H N
Berechnet: 74,22% 7,79% 12,99% Calculated: 74.22% 7.79% 12.99%
Gefunden: 74,05% 7,87% 12,92% Found: 74.05% 7.87% 12.92%
IR-Spektrum(inKBr): 2280 cm-1 (-CN) IR spectrum (inKBr): 2280 cm-1 (-CN)
1662 cm-1 und 1608 cm"1 ( ^C= N®<^ ) 1662 cm-1 and 1608 cm "1 (^ C = N® <^)
Beispiel 2 Example 2
l-Äthyl-l-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizimum-perchlorat 1 g (l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-1 -yl) -propionitril wird in 20 ml heissem Methanol gelöst und die Lösung mit 70%-iger Perchlorsäure bis pH = 6 angesäuert. Die sich ausscheidenden gelben Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 1,05 g l-Äthyl-l-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-per-chlorat erhalten, F.: 209-211°C. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 211—212° C. l-ethyl-l- (2-cyanoethyl) -l, 2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo [2,3-a] quinolizimum perchlorate 1 g (l-ethyl-l, 2, 3,4,6,7-hexahydro-indolo [2,3-a] quinolizin-1-yl) -propionitrile is dissolved in 20 ml of hot methanol and the solution is acidified to pH = 6 with 70% perchloric acid. The yellow crystals which separate out are filtered off and dried. 1.05 g of l-ethyl-l- (2-cyanoethyl) -1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo [2,3-a] quinolizinium per-chlorate are obtained, F .: 209-211 ° C. After recrystallization from methanol, the melting point rises to 211-212 ° C.
UV-Absorption N (in Methanol): UV absorption N (in methanol):
Xmax: 242 nm (log e = 4,0026) Xmax: 242 nm (log e = 4.0026)
254 nm (log e = 3,9777) 362 nm (log e = 4,3944). 254 nm (log e = 3.9777) 362 nm (log e = 4.3944).
Analyse für C20H24N3CIO4 (405,86): Analysis for C20H24N3CIO4 (405.86):
C H N C H N
Berechnet: 59,18% 5,96% 10,35% Calculated: 59.18% 5.96% 10.35%
Gefunden: 59,23% 6,02% 10,49% Found: 59.23% 6.02% 10.49%
IR-Spektrum (in KBr): 3290 cm-1 (Indol >NH) IR spectrum (in KBr): 3290 cm-1 (indole> NH)
2360 cm-1 (—CN) 2360 cm-1 (—CN)
1620 cm"1 ( = N®C ) 1620 cm "1 (= N®C)
Beispiel 3 Example 3
l-n-Butyl-l-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoIizinium-perchlorat 5,0 g (13,3 mMol) l-n-Butyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 50 ml Dichlormethan aufgeschlämmt und dann in Argon-Atmosphäre, unter Rühren, langsam mit 50 ml destilliertem Wasser und 10 ml 2N Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten gerührt, dann wird die organische Phase abgetrennt und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die abfiltrierte Lösung wird mit 5,0 ml (71 mMol) frisch destilliertem Acrylnitril versetzt, mit Argon durchgespült und bei Raumtemperatur drei Tage lang stehen gelassen. Das als Rückstand erhaltene rote Öl wird in 5 ml Methanol gelöst und durch die Zugabe von 70%-iger Perchlorsäure schwach (bis pH = 6) angesäuert. Die Kristallbildung wird durch Kratzen der Gefässwand eingeleitet und dann wird das Gemisch in den Kühlschrank gestellt. Nach Beendigung der Kristallisation werden die erhaltenen gelben Kristalle abgenutscht, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene rohe kristalline Produkt (4,20 g) schmilzt bei 215-220°C. Nach Umkristallisieren aus fünffacher Menge Methanol werden 3,70 g (64,1% d.Th.) l-n-ButyI-l-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-per-chlorat in der Form von bei 225-226°C schmelzenden gelben nadeiförmigen Kristallen erhalten. In-butyl-l- (2-cyanoethyl) -l, 2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo [2,3-a] quinoicinium perchlorate 5.0 g (13.3 mmol) ln -Butyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo [2,3-a] quinolizinium perchlorate are slurried in 50 ml of dichloromethane and then in an argon atmosphere, with stirring, slowly with 50 ml of distilled water and 10 ml of 2N sodium hydroxide solution were added. The mixture is stirred for a further 10 minutes, then the organic phase is separated off and dried with anhydrous potassium carbonate. The filtered solution is mixed with 5.0 ml (71 mmol) of freshly distilled acrylonitrile, flushed with argon and left at room temperature for three days. The red oil obtained as a residue is dissolved in 5 ml of methanol and weakly acidified (to pH = 6) by the addition of 70% perchloric acid. The crystal formation is initiated by scratching the vessel wall and then the mixture is placed in the refrigerator. After the crystallization has ended, the yellow crystals obtained are filtered off with suction, washed with cold methanol and dried. The crude crystalline product (4.20 g) thus obtained melts at 215-220 ° C. After recrystallization from five times the amount of methanol, 3.70 g (64.1% of theory) of In-ButyI-l- (2-cyanoethyl) -l, 2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo Obtained [2,3-a] quinolizinium per-chlorate in the form of yellow acicular crystals melting at 225-226 ° C.
Analyse für C22H28N3CIO4 (433,91): Analysis for C22H28N3CIO4 (433.91):
C H N C H N
Berechnet: 60,87% 6,50% 9,68% Calculated: 60.87% 6.50% 9.68%
Gefunden: 60,60% 6,29% 9,82% Found: 60.60% 6.29% 9.82%
IR-Spektrum (in KBr): 3328 cm-1 (Indol Ü^NH) IR spectrum (in KBr): 3328 cm-1 (indole Ü ^ NH)
2304 cm"1 (—CN) 2304 cm "1 (—CN)
4 4th
s s
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
623 585 623 585
1625 cm 1 und 1625 cm 1 and
1605 cm-1 ( J>C= N®=C ) 1605 cm-1 (J> C = N® = C)
Das als Ausgangsstoff eingesetzte l-n-Butyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat wird in s der folgenden Weise hergestellt: The 1-n-butyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo [2,3-a] quinolizinium perchlorate used as starting material is prepared in the following manner:
42,65 g (135 mMol) a-n-Butyl-ô-hydroxy-pentanoyl-tripta-mid werden in 250 ml frisch destilliertem Phosphorylchlorid gelöst und die Lösung 8 Stunden unter Riickfluss gekocht. Die io Lösung wird dann im Vakuum eingedampft und das als Rückstand erhaltene dunkelbraune Öl in 300 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösimg wird mit 300 ml destilliertem Wasser versetzt und unter Kühlen mit Eiswasser, durch die Zugabe von 40%-iger Natriumhydroxydlösung bis pH = 14 alkalisch is gemacht. Das Gemisch wird gut geschüttelt, dann wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit je 100 ml Dichlormethan zweimal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abde- 20 stilliert. Das als Rückstand erhaltene rote öl wird in wenig Methanol gelöst und die Lösung mit 70%-iger Perchlorsäure bis pH = 6 angesäuert. Zur Vervollständigung der sofort einsetzenden Kristallbildung wird die Lösung im Kühlschrank stehen gelassen, dann werden die erhaltenen Kristalle abfil- 2s triert und getrocknet. Es werden 29,90 g (61,7% d.Th.) kristallines l-n-Butyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-ajchinolizinium-perchlorat erhalten, F.: 198-200°C. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 201-202°C. 30 42.65 g (135 mmol) of a-n-butyl-ô-hydroxy-pentanoyl-tripta-mid are dissolved in 250 ml of freshly distilled phosphoryl chloride and the solution is boiled under reflux for 8 hours. The io solution is then evaporated in vacuo and the dark brown oil obtained as a residue is dissolved in 300 ml of dichloromethane. The solution is mixed with 300 ml of distilled water and made alkaline while cooling with ice water by adding 40% sodium hydroxide solution to pH = 14. The mixture is shaken well, then the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice with 100 ml of dichloromethane each time. The organic phases are combined and dried with anhydrous magnesium sulfate, then the solvent is distilled off in vacuo. The red oil obtained as a residue is dissolved in a little methanol and the solution acidified to pH = 6 with 70% perchloric acid. To complete the crystal formation which begins immediately, the solution is left to stand in the refrigerator, then the crystals obtained are filtered off and dried. 29.90 g (61.7% of theory) of crystalline in-butyl-l, 2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo [2,3-aquinolizinium perchlorate, F. : 198-200 ° C. After recrystallization from methanol, the melting point increases to 201-202 ° C. 30th
Analyse für C19H25N2CIO4 (380,86): Analysis for C19H25N2CIO4 (380.86):
C H N C H N
Berechnet: 59,91% 6,61% 7,35% Calculated: 59.91% 6.61% 7.35%
Gefunden: 60,26% 6,67% 7,03% Found: 60.26% 6.67% 7.03%
IR-Spektrum (in KBr): 3240 cm-1 (Indol 3^=NH) IR spectrum (in KBr): 3240 cm-1 (indole 3 ^ = NH)
1629 cm"10>C=N®0 UV-Absorption (in Methanol): 1629 cm "10> C = N®0 UV absorption (in methanol):
'kmax*. 359 nm (log e = 4,3598) 'kmax *. 359 nm (log e = 4.3598)
Beispiel 4 Example 4
(l-ÄthyI-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin-l-yl)-propionitril 1,00 g l-Äthyl-l-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 100 ml • destilliertem Wasser aufgeschlämmt, mit 40 ml Dichlormethan versetzt und das Gemisch wird in Argon-Atmosphäre, unter Rühren und Kühlen, mit 40%-iger Natriumhydroxydlösung bis pH 10-11 alkalisch gemacht. Es wird einige Minuten weiter gerührt, dann wird die rote organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase mit 20 ml Dichlormethan ausgeschüttelt, die organischen Phasen werden vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, das als Rückstand erhaltene rote öl (0,75 g) mit 1 ml Methanol verrieben, worauf es zu orangeroten Kristallen zerfällt. Diese werden abgenutscht und getrocknet. Es werden 0,72 g (l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-l-yl)-propionitril (in Betain-Struktur) als kristallines Pulver erhalten; F.: 122-123°C. (l-ethyl-l, 2,3,4,6,7-hexahydro-indolo [2,3-a] -quinolizin-l-yl) -propionitrile 1.00 g l-ethyl-l- (2-cyanoethyl ) -l, 2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo [2,3-a] quinolizinium perchlorate are slurried in 100 ml of distilled water, mixed with 40 ml of dichloromethane and the mixture is dissolved in argon Atmosphere, with stirring and cooling, made alkaline with 40% sodium hydroxide solution to pH 10-11. The mixture is stirred for a few more minutes, then the red organic phase is separated off, the aqueous phase is shaken with 20 ml of dichloromethane, the organic phases are combined and dried with anhydrous magnesium sulfate. The solvent is evaporated in vacuo, the red oil (0.75 g) obtained as residue is triturated with 1 ml of methanol, whereupon it decomposes to orange-red crystals. These are filtered off and dried. There are 0.72 g (l-ethyl-l, 2,3,4,6,7-hexahydro-indolo [2,3-a] quinolizin-l-yl) propionitrile (in betaine structure) as a crystalline powder receive; F .: 122-123 ° C.
B B
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI544A HU170205B (en) | 1974-09-27 | 1974-09-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH623585A5 true CH623585A5 (en) | 1981-06-15 |
Family
ID=11000955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1208475A CH623585A5 (en) | 1974-09-27 | 1975-09-12 | Process for the preparation of hexahydroindolo[2,3-a]quinolizine derivatives |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5159897A (en) |
| AT (1) | AT345994B (en) |
| AU (1) | AU497150B2 (en) |
| BE (1) | BE833894A (en) |
| BG (1) | BG30777A3 (en) |
| CA (1) | CA1067496A (en) |
| CH (1) | CH623585A5 (en) |
| CS (1) | CS186720B2 (en) |
| DD (1) | DD122820A5 (en) |
| DE (1) | DE2541485C3 (en) |
| DK (1) | DK138328B (en) |
| FR (1) | FR2286139A1 (en) |
| GB (1) | GB1473484A (en) |
| HU (1) | HU170205B (en) |
| IL (1) | IL48144A (en) |
| NL (1) | NL7511284A (en) |
| PL (1) | PL96854B1 (en) |
| SE (1) | SE421207B (en) |
| SU (1) | SU619106A3 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU174502B (en) * | 1976-12-30 | 1980-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new octahydro-indolo/2,3-a/quinolizine derivatives |
-
1974
- 1974-09-27 HU HURI544A patent/HU170205B/hu unknown
-
1975
- 1975-09-12 CH CH1208475A patent/CH623585A5/en not_active IP Right Cessation
- 1975-09-17 DE DE2541485A patent/DE2541485C3/en not_active Expired
- 1975-09-17 AT AT711275A patent/AT345994B/en not_active IP Right Cessation
- 1975-09-19 AU AU85018/75A patent/AU497150B2/en not_active Expired
- 1975-09-19 IL IL48144A patent/IL48144A/en unknown
- 1975-09-23 CS CS7500006410A patent/CS186720B2/en unknown
- 1975-09-23 FR FR7529073A patent/FR2286139A1/en active Granted
- 1975-09-25 BG BG7531071A patent/BG30777A3/en unknown
- 1975-09-25 CA CA236,327A patent/CA1067496A/en not_active Expired
- 1975-09-25 NL NL7511284A patent/NL7511284A/en not_active Application Discontinuation
- 1975-09-25 DD DD188550A patent/DD122820A5/xx unknown
- 1975-09-25 GB GB3931375A patent/GB1473484A/en not_active Expired
- 1975-09-25 SE SE7510784A patent/SE421207B/en not_active IP Right Cessation
- 1975-09-26 SU SU752176207A patent/SU619106A3/en active
- 1975-09-26 DK DK433175AA patent/DK138328B/en not_active IP Right Cessation
- 1975-09-26 BE BE160438A patent/BE833894A/en not_active IP Right Cessation
- 1975-09-26 JP JP50117084A patent/JPS5159897A/ja active Pending
- 1975-09-26 PL PL1975183604A patent/PL96854B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2541485B2 (en) | 1981-08-06 |
| FR2286139A1 (en) | 1976-04-23 |
| AT345994B (en) | 1978-10-10 |
| DK138328C (en) | 1979-01-22 |
| BG30777A3 (en) | 1981-08-14 |
| SE421207B (en) | 1981-12-07 |
| IL48144A0 (en) | 1975-11-25 |
| IL48144A (en) | 1979-07-25 |
| DK433175A (en) | 1976-03-28 |
| HU170205B (en) | 1977-04-28 |
| DE2541485A1 (en) | 1976-04-15 |
| DD122820A5 (en) | 1976-11-05 |
| DE2541485C3 (en) | 1982-05-13 |
| FR2286139B3 (en) | 1978-05-05 |
| AU8501875A (en) | 1977-03-24 |
| CS186720B2 (en) | 1978-12-29 |
| GB1473484A (en) | 1977-05-11 |
| JPS5159897A (en) | 1976-05-25 |
| SE7510784L (en) | 1976-03-29 |
| AU497150B2 (en) | 1978-12-07 |
| ATA711275A (en) | 1978-02-15 |
| NL7511284A (en) | 1976-03-30 |
| SU619106A3 (en) | 1978-08-05 |
| DK138328B (en) | 1978-08-14 |
| CA1067496A (en) | 1979-12-04 |
| BE833894A (en) | 1976-01-16 |
| PL96854B1 (en) | 1978-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0133530A2 (en) | 1,6-Naphthyridinone derivatives, process for their preparation, and medicaments containing them | |
| CH649295A5 (en) | OPTICALLY ACTIVE OR RAZEMIC BROM E-HOMO-EBURAN DERIVATIVES. | |
| DE3240448A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING EBURNAMONINE DERIVATIVES | |
| DE3925496C2 (en) | ||
| DE69932938T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING A NAPHTHYRIDINE CARBOXYLENE DERIVATE (METHANSULFONATE SESQUIYDRATE) | |
| DE2414751A1 (en) | NEW 4H PYRIDO SQUARE CLAMP ON 1.2A SQUARE CLAMP FOR PYRIMIDINE DERIVATIVES AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME | |
| DE2345068C2 (en) | Process for the preparation of indolo [2,3-a] quinolizines | |
| CH654007A5 (en) | 9-BROMINE INDOLOCHINOLIZIN DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. | |
| CH623585A5 (en) | Process for the preparation of hexahydroindolo[2,3-a]quinolizine derivatives | |
| DE2539867C2 (en) | 14,15-dihydro-3? , 16? -eburnamenine derivatives | |
| DE1967178C2 (en) | Process for the preparation of quinuclidinyl-4-quinoline methanol derivatives | |
| CH645110A5 (en) | RACEMICAL OR OPTICALLY ACTIVE OXYAMINOEBURNANE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. | |
| CH623578A5 (en) | ||
| DE2813015C2 (en) | Process for the preparation of apovincaminic acid esters | |
| DE60120398T2 (en) | Imidazopyridine-8-ONE | |
| DE2539866C2 (en) | 3,4-dehydro-14,15-dihydro-eburnamenine derivatives | |
| AT384221B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW 3-SUBSTITUTED TETRAHYDRO-PYRROLO (1,2-A) PYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR ACID ADDITIONAL AND QUATERNAUS SALTS | |
| CH652127A5 (en) | Halovincaminic acid derivatives, a process for their preparation and drugs containing these compounds | |
| AT339326B (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 1,8-NAPHTHYRIDINE -3- CARBONIC ACIDS | |
| AT269151B (en) | Process for the preparation of new oxazine compounds | |
| DE1493567C3 (en) | Esters of alpha-alkylthyroxine derivatives and process for their preparation | |
| DE2144569C3 (en) | Process for the preparation of 1-phenyl-2-methyl-5-alkyl- or -alkoxyindole-3-acetic acids or their esters | |
| DE2222186C3 (en) | Process for the preparation of vincamine and analogous compounds | |
| CH651562A5 (en) | Quaternary salts of derivatives of eburnamenines, drugs containing them and a process for their preparation | |
| DE2404924A1 (en) | ERGOLINE DERIVATIVES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |