CH623585A5 - Process for the preparation of hexahydroindolo[2,3-a]quinolizine derivatives - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, in der 1-Stellung zweifach substituierten Indolo-chinolizidin-derivaten. V j j ) Erfindungsgemäss werden neue, in der 1-Stellung durch eine Cyanoäthylgruppe substituierte Hexahydro-indolo-chino-30 lizin-derivate der allgemeinen Formel I
worin R die obige Bedeutung hat, mit Acrylnitril umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Hexahydro-indolo-chinolizin-base der allgemeinen Formel Ib
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{Tb)
nc-ch2-ch2
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worin R die obige Bedeutung hat, durch Behandeln mit einer Säure in das entsprechende Salz der allgemeinen Formel Ia
( T
T-)
nc-ch2-ch2
worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, A für ein Wasserstoff atom und B für das Anion eines Säurerestes X", oder A für ein Elektronenpaar und B für H2O stehen, hergestellt. Die Verbindungen sind wichtige Ausgangsstoffe für die Herstellung von weiteren wertvollen, pharmakologisch aktiven, besonders vasodilatorische Wirkungen zeigenden Indolo-chinolizin-derivaten.
Gemäss der obigen Definition können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in zwei engere Gruppen, und zwar in jene der Salze der allgemeinen Formel Ia nc-ch2-ch2
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(+) x(-)
(Ia)
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nc-ch2-ch2
(+) x(~) (Ia)
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worin X~ für das Anion eines Säurerestes steht und R die obige Bedeutung hat, überführt.
worin R die obige Bedeutung hat und X- für das Anion einer Säure stehen, und in jene der Basen der allgemeinen Formel Ib
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worin R die obige Bedeutung hat; eingeteilt werden.
Gewisse pharmakologisch wertvolle, in der l-Stellung zweifach substituierte Indolo-chinolizidin-derivate sind schon bekannt; es sind aus dieser Klasse der Verbindungen besonders das Vincamin und seine Derivate hervorzuheben. Es wurden auch schon Verfahren zur synthetischen Herstellung von solchen Verbindungen beschrieben, vgl. z.B.: E. Wenkert usw., J. Am. Chem. Soc. 87,1580 (1956); Szântay, Szabó u. Kaiaus, Tetrahedron Letters 1973,191. Es wurden aber bisher keine solchen Verbindungen von diesem Typ beschrieben, welche in der 1-Stellung neben der Alkylgruppe durch eine Cyanoäthylgruppe substituiert sind.
In den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Alkylgruppe R eine gerade oder verzweigte, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe; als Beispiele solcher Gruppen können die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl- usw. Gruppen genannt werden. Besonders vorteilhaft werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, welche an der Stelle von R eine Äthyl- oder n-Butylgruppe enthalten.
Das Anion X" in der allgemeinen Formel Ia kann das Anion einer beliebigen anorganischen oder organischen Säure, z.B. ein Halogenid-, wie Fluorid-, Chlorid-, Bromid-, oder Jodid-, ferner Sulfat-, Phosphat-, Perchlorat-, Perbromat-, Acetat-, Propionat-, Oxalat-, Citrat-, Benzoat-, Naphthoat-, Maleinat-, Sukzinat-, Salicylat-, p-Toluolsulfonat- usw. Anion sein. Besonders vorteilhaft sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, welche an der Stelle von X- ein Perchlorat-Anion enthalten.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I (bzw. der engeren allgemeinen Formeln Ia und Ib) werden erfindungsgemäss so hergestellt, dass man ein Indolo-chinolizin-derivat der allgemeinen Formel II
worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit Acrylnitril umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Hexahydroindolo-chinolizinbase der allgemeinen Formel Ib, worin R die òbige Bedeutung hat, durch Behandeln mit einer Säure in das entsprechende Salz der allgemeinen Formel Ia überführt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können z.B. nach der von E. Wenkert u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965) beschriebenen Methode hergestellt werden, und zwar so, dass man das aus Malonester leicht herstellbare Äthyl-v-brompropyl-malonsäure-diäthylester durch Kochen mit Bromwasserstoffsäure hydrolysiert und decarboxyliert, das erhaltene 2-Äthyl-5-brom-valeriansäure mit Diazomethan verestert, den Methylester mit Tryptamin kondensiert und das in dieser Weise erhaltene l-(Indolyl-3-äthyl)-3-äthyl-piperidi-non-2 mit Phosphoroxychlorid behandelt. Andererseits können die Verbindungen der allgemeinen Formel II auch aus einem a-Alkyl-ô-hydroxy-pentanoyl-tryptamid durch Behandeln mit Phosphoroxychlorid hergestellt werden.
Im erfindungsgemässen Verfahren werden die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II zweckmässig in der Form von Salzen, besonders von Säureadditionssalzen, z.B. von Perchloraten verwendet. Dann wird aus diesen Salzen die Base der allgemeinen Formel II unmittelbar vor der Reaktion mit Acrylnitril, durch Behandeln des Salzes mit einer stärkeren Base freigesetzt. Als Base können für diesen Zweck vorteilhaft wässrige Lösungen von Alkalihydroxiden, und zwar in etwa 20-40%igem Uberschuss verwendet werden, wobei die Salze der Verbindungen vorteilhaft in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorme-than, 1,2-Dichloräthan, Trichloräthylen, usw. gelöst eingesetzt werden. Die Freisetzung der Base wird vorteilhaft in einer inerten Gasatmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon durchgeführt, wobei das zweiphasische Reaktionsgemisch fortwährend gerührt wird. Das Freisetzen der Base der allgemeinen Formel II ist nach etwa 5 bis 20 Minuten Rühren beendet; die Reaktionstemperatur kann zwischen weiten Grenzen schwanken, vorteilhaft arbeitet man bei Raumtemperatur. Nach der Beendigung der Reaktion werden die Phasen getrennt und die organische Phase wird nach dem Trocknen mit dem Acrylnitril versetzt. Dabei wird das Acrylnitril zweckmässig in frisch destillierter Form und im Uberschuss, in Mengen von 2 bis 8 Mol, vorteilhaft etwa in 5 Mol auf 1 Mol Base der allgemeinen Formel II eingesetzt. Die Reaktionszeit und die Reaktionstemperatur sind von untergeordneter Bedeutung; zweckmässig wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1 bis 4 Tage lang stehen gelassen. Nach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise, z.B. durch Eindampfen im Vakuum aufgearbeitet.
Die durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Acrylnitril als unmittelbare Reaktionsprodukte erhaltenen Basen der allgemeinen Formel Ib können gewünschtenfalls durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Sali-cylsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-Tòluolsuìfon-säure usw. in die entsprechenden Säureadditionssalze der allgemeinen Formel Ia übergeführt werden.
Die Salzbildung wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, vorteilhaft in einem niederen Alkohol, z.B. in Methanol durchgeführt; dabei wird die Base der allgemeinen Formel Ia in dem erwähnten Lösungsmittel gelöst und dann wird die Lösung mit der gewünschten Säure bis zur schwach sauren Reaktion (etwa pH=6) versetzt. Das entstandene Salz ist in den erwähnten Lösungsmitteln meistens unlöslich und kann in einfacher Weise isoliert werden.
Aus den so erhaltenen Säureadditionssalzen der allgemeinen Formel Ia kann die entsprechende Base der allgemeinen Formel Ib in einfacher Weise, durch Behandeln mit einer stärkeren Base, z.B. mit wässriger Natronlauge wieder freigesetzt werden. Das wird zweckmässig so durchgeführt, dass man das Säureadditionssalz in Wasser suspendiert, dann ein inertes, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, z.B. einen halogenierten Kohlenwasserstoff, zweckmässig Dichlormethan zusetzt und dann dieses zweiphasige Gemisch, unter Rühren in einer inerten Gasatmosphäre mit der Base behandelt. Aus der organischen Phase kann dann die Base in öliger Form isoliert werden. Wird dann dieses öl aus einem niederen aliphatischen s
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Alkohol, z.B. aus Methanol kristallisiert, dann wird ein der allgemeinen Formel Ib entsprechendes kristallines Produkt erhalten.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können somit in razemischer und in optisch aktiver Form existieren. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Produkte in razemischer Form erhalten und können gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise, z.B. durch Bildung von diastereomeren Salzpaaren in die optischen Antipoden zerlegt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschen-falls z.B. durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden. Als Lösungsmittel sind zu diesem Zweck z.B. aliphatische Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Ketone, wie Aceton, aliphatische Ester, besonders Alkansäurealkylester, wie Äthylacetat, ferner Acetonitril, sowie Lösungsmittelgemische, z.B. Äthyl-acetat/Äther geeignet.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in hohen Ausbeuten und in reiner, gut identifizierbarer Form hergestellt werden; die Elementaranalysen der erhaltenen Produkte zeigen gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten; die in den IR-Spektren erhaltenen Absorptionswerte der charakteristischen Gruppen bestätigen eindeutig die angenommene und in der allgemeinen Formel I dargestellte Struktur dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht; es ist aber zu bemerken, dass die Erfindung in keiner Weise auf die in diesen Beispielen dargestellten konkreten Ausführungsformen des Verfahrens beschränkt ist.
Beispiel 1
(l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]-chinolizm-l-yl)-propionitril
10,0 g (28,5 mMol) l-Äthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizimum-perchlorat werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, dann werden unter Rühren, in Argon-Atmosphäre 75 ml destilliertes Wasser und 20 ml 2N Natriumhydroxydlösung langsam zugesetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten weiter gerührt, die organische Phase wird abgetrennt, und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die abfiltrierte Lösung wird mit 10 ml (142 mMol) frisch destilliertem Acrylnitril versetzt, mit Argon durchgespült und bei Raumtemperatur zwei Tage lang stehen gelassen, wobei die Farbe der Lösung sich stark vertieft. Dann wird die Lösung in Argon-Atmosphäre, unter vermindertem Druck, bei höchstens 40 bis 50°C eingedampft. Das als Rückstand erhaltene dunkelrote öl wird mit Methanol verrieben, wobei es sofort zu orangeroten Kristallen zerfällt, welche dann abgenutscht werden. Das erhaltene, 8,10 g wiegende rohe kristalline Produkt wird aus 15-facher Menge Methanol umkristallisiert; es werden auf diese Weise 7,30 g (79,4% d.Th.) kristalline (1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-l-yl)-propioni-tril (in Betain-Struktur) erhalten, F.: 122-123°C.
Analyse für C20H23N3H2O (323,42):
C H N
Berechnet: 74,22% 7,79% 12,99%
Gefunden: 74,05% 7,87% 12,92%
IR-Spektrum(inKBr): 2280 cm-1 (-CN)
1662 cm-1 und 1608 cm"1 ( ^C= N®<^ )
Beispiel 2
l-Äthyl-l-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizimum-perchlorat 1 g (l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-1 -yl) -propionitril wird in 20 ml heissem Methanol gelöst und die Lösung mit 70%-iger Perchlorsäure bis pH = 6 angesäuert. Die sich ausscheidenden gelben Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 1,05 g l-Äthyl-l-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-per-chlorat erhalten, F.: 209-211°C. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 211—212° C.
UV-Absorption N (in Methanol):
Xmax: 242 nm (log e = 4,0026)
254 nm (log e = 3,9777) 362 nm (log e = 4,3944).
Analyse für C20H24N3CIO4 (405,86):
C H N
Berechnet: 59,18% 5,96% 10,35%
Gefunden: 59,23% 6,02% 10,49%
IR-Spektrum (in KBr): 3290 cm-1 (Indol >NH)
2360 cm-1 (—CN)
1620 cm"1 ( = N®C )
Beispiel 3
l-n-Butyl-l-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoIizinium-perchlorat 5,0 g (13,3 mMol) l-n-Butyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 50 ml Dichlormethan aufgeschlämmt und dann in Argon-Atmosphäre, unter Rühren, langsam mit 50 ml destilliertem Wasser und 10 ml 2N Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten gerührt, dann wird die organische Phase abgetrennt und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die abfiltrierte Lösung wird mit 5,0 ml (71 mMol) frisch destilliertem Acrylnitril versetzt, mit Argon durchgespült und bei Raumtemperatur drei Tage lang stehen gelassen. Das als Rückstand erhaltene rote Öl wird in 5 ml Methanol gelöst und durch die Zugabe von 70%-iger Perchlorsäure schwach (bis pH = 6) angesäuert. Die Kristallbildung wird durch Kratzen der Gefässwand eingeleitet und dann wird das Gemisch in den Kühlschrank gestellt. Nach Beendigung der Kristallisation werden die erhaltenen gelben Kristalle abgenutscht, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene rohe kristalline Produkt (4,20 g) schmilzt bei 215-220°C. Nach Umkristallisieren aus fünffacher Menge Methanol werden 3,70 g (64,1% d.Th.) l-n-ButyI-l-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-per-chlorat in der Form von bei 225-226°C schmelzenden gelben nadeiförmigen Kristallen erhalten.
Analyse für C22H28N3CIO4 (433,91):
C H N
Berechnet: 60,87% 6,50% 9,68%
Gefunden: 60,60% 6,29% 9,82%
IR-Spektrum (in KBr): 3328 cm-1 (Indol Ü^NH)
2304 cm"1 (—CN)
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1625 cm 1 und
1605 cm-1 ( J>C= N®=C )
Das als Ausgangsstoff eingesetzte l-n-Butyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat wird in s der folgenden Weise hergestellt:
42,65 g (135 mMol) a-n-Butyl-ô-hydroxy-pentanoyl-tripta-mid werden in 250 ml frisch destilliertem Phosphorylchlorid gelöst und die Lösung 8 Stunden unter Riickfluss gekocht. Die io Lösung wird dann im Vakuum eingedampft und das als Rückstand erhaltene dunkelbraune Öl in 300 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösimg wird mit 300 ml destilliertem Wasser versetzt und unter Kühlen mit Eiswasser, durch die Zugabe von 40%-iger Natriumhydroxydlösung bis pH = 14 alkalisch is gemacht. Das Gemisch wird gut geschüttelt, dann wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit je 100 ml Dichlormethan zweimal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abde- 20 stilliert. Das als Rückstand erhaltene rote öl wird in wenig Methanol gelöst und die Lösung mit 70%-iger Perchlorsäure bis pH = 6 angesäuert. Zur Vervollständigung der sofort einsetzenden Kristallbildung wird die Lösung im Kühlschrank stehen gelassen, dann werden die erhaltenen Kristalle abfil- 2s triert und getrocknet. Es werden 29,90 g (61,7% d.Th.) kristallines l-n-Butyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-ajchinolizinium-perchlorat erhalten, F.: 198-200°C. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 201-202°C. 30
Analyse für C19H25N2CIO4 (380,86):
C H N
Berechnet: 59,91% 6,61% 7,35%
Gefunden: 60,26% 6,67% 7,03%
IR-Spektrum (in KBr): 3240 cm-1 (Indol 3^=NH)
1629 cm"10>C=N®0 UV-Absorption (in Methanol):
'kmax*. 359 nm (log e = 4,3598)
Beispiel 4
(l-ÄthyI-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin-l-yl)-propionitril 1,00 g l-Äthyl-l-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 100 ml • destilliertem Wasser aufgeschlämmt, mit 40 ml Dichlormethan versetzt und das Gemisch wird in Argon-Atmosphäre, unter Rühren und Kühlen, mit 40%-iger Natriumhydroxydlösung bis pH 10-11 alkalisch gemacht. Es wird einige Minuten weiter gerührt, dann wird die rote organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase mit 20 ml Dichlormethan ausgeschüttelt, die organischen Phasen werden vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, das als Rückstand erhaltene rote öl (0,75 g) mit 1 ml Methanol verrieben, worauf es zu orangeroten Kristallen zerfällt. Diese werden abgenutscht und getrocknet. Es werden 0,72 g (l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-l-yl)-propionitril (in Betain-Struktur) als kristallines Pulver erhalten; F.: 122-123°C.
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Claims (7)
- 623 585PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-indolo[2,3-ajchinolizin-derivaten der allgemeinen Formel Icd nc-ch2-ch2worinR für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,A für ein Wasserstoffatom und B für das Anion eines Säurerestes X", oderA für ein Elektronenpaar und B für H2O stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindimg der allgemeinen Formel II101520
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II in der Form eines Salzes einsetzt und daraus die Base der allgemeinen Formel II durch Behandeln mit einer stärkeren Base freisetzt und in situ mit Acrylnitril umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II in der Form des Perchloratsalzes einsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorteilhaft eines halogenierten Kohlenwasserstoffes durchführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Acrylnitril im Überschuss einsetzt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, welche an Stelle von R eine Äthyl- oder n-Butylgruppe enthalten.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Salze der allgemeinen Formel Ia herstellt, welche an Stelle von X" ein Perchlorat-Anion enthalten.25
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