AT339326B

AT339326B - Verfahren zur herstellung von 1,8-naphthyridin -3- carbonsauren

Info

Publication number: AT339326B
Application number: AT1032474A
Authority: AT
Inventors: Zoltan Dr Chem Ing Meszaros; Istvan Chem Ing Hermecz; Lelle Vasvari; Agnes Chem Ing Horvath; Peter Rittli; Attila Chem Ing Mandi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1974-01-16
Filing date: 1974-12-27
Publication date: 1977-10-10
Also published as: ATA1032474A; PL95842B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-7-methyl-oxo-1,4-dihydro-1,8- naphthyridin-3-carbonsäuren, insbesondere der 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1, 8-naphthyridin-3- - carbonsäure.

Diese Verbindungen sind bekannte, wertvolle, in der Therapie anwendbare antibakterielle Mittel. Die 5 Herstellung dieser Verbindungen erfolgt durchAlkylierung und nachträgliche Hydrolyse von 7-Methyl-4-oxo- -3-alkoxycarbonyl-1,4-dihydro-1,8-naphthyridinen (brit. Patentschrift Nr. 1, 000, 892).

Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-7-methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-l, 8- -naphthyridin-3-carbonsäsuren der allgemeinen Formel
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) worin R eine C-C-Alkylgruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
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R1Y einen tertiären, stickstoffhaltigen, aromatischen, heteroeyelischen, durch das Stickstoffatom ver- bundenen Ring oder eine Trialkylaminogruppe darstellt, und
Z ein Anion bedeutet, hydrolysiert.

Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass die Endprodukte in reiner Form mit guter Ausbeute zu erhalten sind und als Ausgangsstoff Verbindungen eingesetzt werden, deren Reinigung keine Schwierigkeiten bietet.

Die Hydrolyse kann vorteilhaft in Gegenwart vonAlkalien durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können
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xyd), Ammoniumhydroxyd oder Alkalicarbonate oder-bicarbonate (z. B. Natriumhydrogencarbonat) eingesetzt werden.

Die Hydrolyse kann in neutralem oder saurem Medium ebenfalls verwirklicht werden.

Nach einer andernAusführungsform wird die Hydrolyse im wässerigen Medium in Gegenwart eines Tri- alkylamins durchgeführt. Zu diesem Zweck können niedere Trialkylamine z. B. Trimethylamin oder - vorteilhaft -Triäthylamin verwendet werden.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird der Ausgangsstoff der Formel (tri) mit einer wässerig-alkoholischen, vorteilhaft wässerig-äthanolischen Natriumhydroxydoder Kaliumhydroxydlösung behandelt. Die Reaktionstemperatur beträgt 20 bis 150 C, vorteilhaft 80 bis 120 C.

Die Verbindung der Formel (I) kann aus dem Reaktionsgemisch durch Ansäuern ausgeschieden werden.

Zu diesem Zweck können Mineralsäuren (z. B. Salzsäure) oder organische Säuren (z. B. Essigsäure oder Ameisensäure) eingesetzt werden.

Die N-Alkylgruppe in den Verbindungen der Formeln (I) oder (n) enthält 1 bis 6 Kohlenstoffatome und kann geradkettig oder verzweigt sein (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl).

Z bedeutet vorteilhaft ein Halogenid-Anion (z. B. Jodid, Bromid oder Chlorid) oder ein Sulfat, Phosphat,
Perchlorat oder Nitrat-Anion. Y bedeutet vorteilhaft einen 5- oder 6-gliedrigen, stickstoffhaltigen, monoi cyclische, aromatischen, heterocyclischen Ring oder einen bicyclischen, stickstoffhaltigen, heterocycli-
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Ring (z. B.Der in der Beschreibung verwendeteAusdruck"Alkylgruppe"betrifft Gruppen der Formel- (CH) m'CH (z. B. Äthyl, n-Propyl usw.). Unter dem Ausdruck"Aralkylgruppe*'sind Gruppen der Formel- (CHJ m-aryl zu verstehen. Der Ausdruck "Cycloalkyl" betrifft Gruppen der Formel- (CH2) p-cycloalkyl (z. B. Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl usw.). In diesen Formeln stehen m, n und p für die Ziffer 0 bis 5. Die Cyclo- alkylgruppen können 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Arylgruppen können gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen (z. B. Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen).

Als Ausgangsstoff der Formel (II) können vorteilhaft die folgenden Verbindungen verwendet werden :
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4-dihydro-1, 8-naphthyridin-3-earbonyl- (methylmethyl)-pyridiniumjodid ;um]-jodid ; 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1, 8-naphthyridin-3-earbonyl- (dimethylmethylpyridinium)-jodid ; und die entsprechenden 1- Methyl- oder 1- Propylderivate.

Die Ausgangsstoffe der Formel (I) sind neue Verbindungen und können dadurch hergestellt werden, dass man 2-Amino-6-methylpyridin oder dessen Säureadditionssalze mit einer Verbindung der Formel
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kondensiert, das erhaltene Produkt der Formel
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cyclisiert, die cyclisierte Verbindung der Formel

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N-alkyliert und die erhaltene Verbindung der Formel
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mit einem Halogen und einer tertiären, stickstoffhaltigen aromatischen, heterocyclischen Base oder einem Trialkylamin umsetzt. Das Anion kann gegen ein anderes Anion ersetzt werden.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf die Beispiele einzuschränken.

Beispiel1 :1,22g1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-3-propionyl-1,4-dihydro-1,8-naphthyridinwerdenin 10 ml Pyridin in Gegenwart von 1, 27 g Jod bei 100 C erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt wird. Das erhaltene l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l, 4-dihydro-l, 8-naphthyridin-3-car- bonyl- (methylmethylpyridinium)-jodid wird mit 25 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung vermischt und zum Sieden erhitzt. Die entstandene klare Lösung wird abgekühlt, mit Chloroform extrahiert, mit Aktivkohle geklärt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen.

Der Schmelzpunkt der so erhaltenen 1- Äthyl-7-methyl-4-oxo- -1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure beträgt 224 bis 2260C, Ausbeute 93%.
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Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt, mit Chloroform extrahiert, mit Aktivkohle geklärt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l, 4-dihydro-1, 8-
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zum Sieden erhitzt. Die entstandene Lösung wird abgekühlt, mit Chloroform extrahiert, mit Aktivkohle geklärt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen.

Der Schmelzpunkt der so erhaltenen l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l, 4-dihy- dro-l, 8-naphthyridin-3-carbonsäure beträgt 223 bis 225 C, Ausbeute 40 bis 50%.

Beispiel 4 : 1, 53 g 1-Äthyl-7-methyl-3-phenacetyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin werden in 10 ml Pyridin in Gegenwart von 1, 27 g Jod bei 1000C erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch unter vermin-
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zum Sieden erhitzt. Die entstandene Lösung wird abgekühlt, mit Chloroform extrahiert, mit Aktivkohle geklärt und abfiltriert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure beträgt 224 bis 226 C, Ausbeute 35%. beispiel5 :1,60g1-Äthyl-7-methyl-3-(3-phenylpropionyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin

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27mischt und zum Sieden erhitzt.

Die entstandene Lösung wird abgekühlt, mit Chloroform extrahiert, mit Ak- ) tivkohle geklärt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo- -1, 4-dihydro-l, 8-naphthyridin-3-carbonsäure beträgt 227 bis 228 C, Ausbeute 45%.

Beispiel 6 : 1,56 g 1-Äthyl-7-methyl-3-(cyclohexylacetyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin werden in 10 ml Pyridin in Gegenwart von 12, 7 g Jod bei 1000C erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch unter ) vermindertem Druck eingeengt wird. Das erhaltene 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin- - 3-carbonyl- (cyclohexylmethylpyridinium)-jodid wird mit 25 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung ver- mischt und zum Sieden erhitzt. Die entstandene Lösung wird abgekühlt, mit Chloroform extrahiert, mit Ak- tivkohle geklärt, und abfiltriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo- -1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure beträgt 223 bis 2250C, Ausbeute 40 bis 50%.

Beispiel 7 : 1, 63 g l-Äthyl-7-methyl-3- (3-cyclohexylpropionyl)-4-oxo-1, 4-dihydro-1, 8-naphthyri- din werden in 10 ml Pyridin in Gegenwart von 1, 27 g Jod bei 1000C erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt wird. Das erhaltene 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1, 8-naphthy- ridin-3-carbonyl-(cyclohexylmethylmethyl)-pyridiniumjodid wird mit 25 mleiner 10% gen Natriumhydroxyd- ) lösung vermischt und zum Sieden erhitzt. Die entstandene Lösung wird abgekühlt, mit Chloroform extra- hiert, mit Aktivkohle geklärt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiede- nen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen.

Der Schmelzpunkt der so erhaltenen 1-Äthyl-7-me- thyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure beträgt 221 bis 223 C, Ausbeute zwischen 40 und
50%.

Beispiel 8 : 1, 29 g 1-Äthyl-7-methyl-3-(2-methylpropionyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin werden in 10 ml Pyridin in Gegenwart von 1, 27 g Jod bei 1000C erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch unter
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mischt und zum Sieden erhitzt. Die entstandene Lösung wird abgekühlt, mit Chloroform extrahiert, mit Aktivkohle geklärt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo- -1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure beträgt 226 bis 228 C, Ausbeute 38%.

Beispiel9 :1,69g1-Äthyl-7-methyl-3-(2-brom-2-methylpropionyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin werden in 50 ml Pyridin zum Sieden erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt wird. Das erhaltene 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonyl- - (dimethylmethylpyridinium)-bromid wird mit 25 ml einer 10% lgen Natriumhydroxydiösung vermischt und zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt, mit Chloroform extrahiert, mit Aktivkohle geklärt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer 20% gen Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Der Schmelzpunkt der so erhaltenen 1-Äthyl- -7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure beträgt 225 bis 226 C, Ausbeute 40 bis 50%.

Beispiel 10 : 1, 69 g 1-Äthyl-7-methyl-3-(2-brom-2-methylpropionyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8- - naphthyridin werden in 100 ml Triäthylamin zum Sieden erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch unter ver-
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sung vermischt und zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt, mit Chloroform extrahiert, mit Aktivkohle geklärt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer 20% eigen Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure beträgt 226 bis 227 C, Ausbeute zwischen 40 und 50%.

Beispiel11 :2,11g7-Methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonyl-(methylmethylpyri- dinium)-jodid werden in 4, 55 g Triäthylphosphat in Gegenwart von 0, 7 g Kaliumcarbonat zum Sieden erhitzt.

Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in eine 10% i. ge Natriumhydroxydiösung gegossen und zum Sieden erhitzt. Die entstandene Lösung wird abgekühlt, mit Chloroform extrahiert, mit Aktivkohle geklärt und abfil- triert. Das Filtrat wird mit einer 20% eigen Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo- -1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure beträgt 225 bis 227 C, Ausbeute 58%.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-7-methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsä7ren der allgemeinen Formel EMI5.1 worin Ra eine C1 -C6 -Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R1 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel- (CH2)m-CH3, gegebenenfalls substituiertes -(CH2)n- aryl oder- (CH) p-cycloalkyl ist, EMI5.3 R2- cycloalkyl ist, wobei n, m und p 0 bis 5 bedeuten, R obige Bedeutung hat, Y einen tertiären, stickstoffhaltigen, aromatischen, heterocyclischen, durch das Stickstoffatom ver- bundenen Ring oder eine Trialkylaminogruppe darstellt, und Z ein Anion bedeutet, hydrolysiert. (Priorität Österreich).

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.4 worin R.R,R und Z die obige Bedeutung haben und Y einen tertiären, stickstoffhaltigen, aromatischen, heterocyclischen, durch das Stickstoffatom verbunden Ring darstellt, hydrolysiert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin R,R,R und Z die obige Bedeutung haben und Y eine Trialkylaminogruppe darstellt, hydrolysiert.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart von Alkalien oder eines Trialkylamins durchfuhrt. EMI6.2 von Alkalien, vorzugsweise Ammonium-, Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxyd,-carbonat oder-hy- drocarbonat durchführt.

6. Verfahren nachAnspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in wässerigem Medium mit einem Trialkylamin, vorzugsweise Triäthylamin, durchführt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass mandie Hydrolyse bei 20 bis 150 C, vorzugsweise bei 80 bis 1500C durchführt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs- EMI6.3 oder 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1, 8-naphthyridin-3-carbonylmethylchinoliniumjodid verwendet.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 3 und 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der Formeln (H) bzw. (IIb) EMI6.4