Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania po¬ chodnych 1,8-naftyrydyny,takich jak kwas l-etylo-7-metylo- -4-keto-l,4-dwuwodoro-l,8 -naftyrydynokarboksylowy-3 o- raz inne kwasy l-alkilo-7-metylo-4-keto-l,4-dwuwodoro- -1,8-naftyrydynokarboksylowe-3.Kwasy l-alkilo-7-metylo-4-keto-l,4-dwuwodoro-l,8-na- ftyrydynokarboksylowe-3 sa cennymi, dobrze znanymi 'srodkami przeciwbakteryjnymi, stosowanymi w terapii.Zwiazki te otrzymuje sie na drodze alkilowania i nastepnie hydrolizy 7-metylo-4-keto-3-alkoksykarbonylo-1,4-dwuwo- nr 1000892).Stwierdzono, ze kwasy l-alkilo-7-metylo-4-keto-l,4- • -dwuwodoro-l,8-naftyrydynokarboksylowe-3 o ogólnym wzorze 1 mozna wytwarzac sposobem wedlug wynalazku w stanie czystym i z dobrymi wydajnosciami.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1 polegana tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupy o wzorach -(CH2)m-CH3, (CH2)n-aryl lub -(CH2)p-cykloalkil, R2 oznacza grupy o wzorach -(CH2)m-CH3, -(CH2)n -aryl lub -(CH2)p-cykloalkil, Y oznacza aromatyczny, heterocykliczny pierscien zawierajacy trzeciorzedowy azot, przylaczony poprzez atom azotu lub grupe trójalkiloamino- wa, Z oznacza anion, n, m i p oznaczaja liczby calkowite O—5, poddaje sie hydrolizie.Zaleta tego sposobu jest stosowanie substancji wyjscio¬ wych, które mozna latwo oczyscic.Hydrolize korzystnie prowadzi sie w srodowisku alkalicz¬ nym. Jako alkaliczne srodki hydrolizujace mozna stosowac wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek potasowy lub sodowy, wodorotlenki metali ziem alkalicz¬ nych, takie jak wodorotlenek wapniowy albo wodorotlenek amonowy lub weglany. Hydrolize mozna równiez prowadzic w srodowisku obojetnym lub kwasnym, jak równiez w sro¬ dowisku wodnym, w obecnosci trójalkiloaminy. W tym celu stosuje sie nizsze trójalkiloaminy, takie jak trójmetyloarnina lub, korzystnie, trójetyloamina.Wkorzystnej postaciwykonania sposobu wedlug wynalaz¬ ku, zwiazek o ogólnym wzorze 2 traktuje sie wodno-alko- holowym, korzystnie etanolowym roztworem wodorotlenku sodowego lub potasowego. Hydrolize prowadzi sie w tem¬ peraturze 20—150 °C, korzystnie 80—120°C.Zwiazki o wzorze 1 mozna wytracac przez zakwaszenie mieszaniny reakcyjnej, korzystnie przez dodanie kwasu, takiego jak kwasy mineralne, np. kwas solny lub kwasy organiczne, np. kwas octowy, mrówkowy itp.W substratacho wzorze 2 podstawnikY oznacza korzystnie pierscien, pirydynowy, chinolinowy lub pirydynowy pod¬ stawiony alkilem, taki jak pikolinowy, lecz moze równiez oznaczac pierscien chinaldynowy, lepidynowy lub pirydy¬ nowy podstawiony innym nizszym alkilem. Podstawnik Y moze równiez oznaczac grupe trójalkiloaminowa np. trójmetylo-, trójetylo-, trójpropylo- lub trójizopropyloami- nowa. Anion w substracie moze byc anionem halogenkowym, np. jodkowym, bromkowym lub chlorkowym albo anionem siarczanowym, fosforanowym, nadchloranowym itp.Grupy N-alkilowe oznaczaja prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, izobutylowy itd. 95 84295 842 3 Uzyte w opisie okreslenie „alkil" oznacza rodnik-(CH2)m -CH3 np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, okres¬ lenie „cykloalkil" oznacza rodnik - (CH^p-cykloalkilowy np. rodnik cyklopentylowy, cykloheksylowy, cykloheksylo- metylowy itd. W powyzszych wzorach m, n i p leza w zakre¬ sie 0—5. Rodnik cykloalkilowy moze zawierac 3—6 atomów wegla. Grupy arylowe moga byc dowolnie podsta¬ wione jednym lub wiecej podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, rodnik alkilowy lub grupa alkoksylowa. Okres¬ lenie „aralkil" oznacza rodnik -(CH2) n-arylowy, np. ben¬ zylowy,fenyloetylowy.Jako wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 korzystnie stosuje sie nastepujace zwiazki: jodek l-etylo-7-metylo-4-keto-l,4-dwuwodoro-1,8-nafty- rydyno^-kar^%yR-|metylo-metylopirydyniowy), jodek l-etylo-7-^mltylo -4-keto -l,4-dwuwodoro-l,8-naf- ' tyrydyno-3-karbonylo- (etylo-metylopirydyniowy), jodel^ J*etyl0r7"mCtyl0"4-keto-l,4-dwuwodoro-l,8 -naf- tyrydyno-3-kaTbonyló- (propylo -metylopirydyniowy), jodek l-efylo-7 -metylo-4-keto-1,4- dwuwodoro-1,8-naf- tyrydyno-3-karbonylo- (fenylo-metylopirydyniowy), jodek l-etylo-7-metylo-4 -keto -l,4-dwuwodoro-l,8-naf- tyrydyno -3-karbonylo - (benzylo-metylopirydyniowy), jodek 1-etylo -7-metylo -4-keto-l,4-dwuwodoro-l,8-naf- tyrydyno-3-karbonylo- (cykloheksylo-metylopirydyniowy), jodek 1-etylo -7-metylo-4-keto-l,4-dwuwodoro-l,8-naf- tyrydyno -3-karbonylo - [(cykloheksylo-metylo) -metylo¬ pirydyniowy] , jodek l-etylo-7-metylo-4-keto-l,4-dwuwo- doro-1,8 -naftyrydyno -3-karbonylo-(dwumetylo-me- tylopirydyniowy), bromek l-etylo-7-metylo-4-keto-l,4-dwuwodoro -1,8-na- ftyrydyno -3-karboriylo - [ (dwumetylo-metylo)-trójetylo- amoniowy].Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa zwiazkami nowymi i mo¬ zna je wytworzyc w nastepujacy sposób: 2-amino-6-metylo- pirydyne lub jej sól addycyjna z kwasem kondensuje sie ze zwiazkiem o wzorze 3. Otrzymany zwiazek o wzorze 4 poddaje sie zamknieciu pierscienia, po czym ^otrzymane pochodne 1,8-naftyrydyny o wzorze 5 alkiluje sie przy atomie azotu. Otrzymane zwiazki o wzorze 6 poddaje sie reakcji z zasada heterocykliczna, zawierajaca trzeciorzedowy atom azotu lub z trójalkiloamina w obecnosci chlorowca, otrzymujac zwiazki wyjsciowe o wzorze 2. Anion moze byc zamieniony na inny anion.Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Mieszanine 1,22 g l-etylo-7-metylo- -3-propionylo-4-keto-l,4-dwuwodoro-1,8 -naftyrydyny, 10 ml pirydyny i 1,27 g jodu miesza sie w temperaturze 100 °C, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymany jodek l-etylo-7-metylo-4- -keto-1,4 -dwuwodoro -l,8-naftyrydyno-3-karbonylo-(me¬ tylo-metylopirydyniowy) miesza sie z 25 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego i ogrzewa sie do wrzenia. Otrzy¬ many klarowny roztwór oziebia sie, ekstrahuje chlorofor¬ mem, klaruje weglem aktywnym i saczy. Przesacz zakwasza sie kwasem solnym. Wytracone krysztaly odsacza sie i prze¬ mywa woda. Otrzymuje sie kwas l-etylo-7-metylo-4-keto- -1,4 -dwuwodoro -l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o tem¬ peraturze topnienia 224—226 °C. .Przyklad II. Mieszanine 1,29 g l-etylo-7-metylo-3- -butyrylo-4-keto -1,4 -dwuwodoro-l,8-naftyrydyny, 10 ml izochinoliny i 1,27 g jodu miesza sie w temperaturze 100 °C, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymany jodek l-etylo-7-metylo-4- 4 -keto -l,4-dwuwodoro-l,8 -naftyrydyno-3-karbonylo- (etylo- -metyloizochinoliniowy miesza sie z 25 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego i ogrzewa do wrzenia. Otrzymany klarowny roztwór oziebia sie, ekstrahuje chloroformem klaruje weglem aktywnym i saczy. Przesacz zakwasza sie kwasem solnym. Wytracone krysztaly odsacza sie i prze¬ mywa woda. Otrzymuje sie kwas l-etylo-7-metylo-4-keto- - 1,4-dwuwodoro -l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o tem¬ peraturze topnienia 225—227 °C. io Przyklad III. Mieszanine 1,36 g l-etylo-7-metylo- -3-waleroilo-4-keto -1,4-dwuwodoro -1,8-naftyrydyny, 10 ml pikoliny i 1,27 g jodu miesza sie w temperaturze 100 °C po czym mieszanine reakcyjna odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymany jodek l-etylo-7-metylo-4-keto- -lj4-dwuwodoro-l,8-naftyrydyno-3- karbonylo- (propylo- -metylopikoliniowy) miesza sie z 25 ml 10 % roztworu wo¬ dorotlenku sodowego i ogrzewa do wrzenia. Otrzymany klarowny roztwór oziebia sie, ekstrahuje chloroformem, klaruje weglem aktywnym i saczy. Przesacz zakwasza sie kwasem solnym. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemy¬ wa woda. Otrzymuje sie kwas l-etylo-7-metylo-4-keto- -1,4 -dwuwodoro -l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o tem¬ peraturze topnienia 223—225 °C.Przyklad IV. Mieszanine 1,53 g l-etylo-7-metylo-3- -fenacetylo -4-keto -1,4-dwuwodoro -1,8-naftyrydyny, 10 ml pirydyny i 1,27 g jodu miesza sie w temperaturze 100 °C po czym mieszanine reakcyjna odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymany jodek l-etylo-7-metylo-4-keto- -1,4 -dwuwodoro -1,8-naftyrydyno -3-karbonylo-(fenylo- -metylopirydyniowy) miesza sie z 25 ml 10 % roztworu wodorotlenku sodowego i ogrzewa do wrzenia. Otrzymany klarowny roztwór oziebia sie, ekstrahuje chloroformem, klaruje weglem aktywnym i saczy. Przesacz zakwasza sie kwasem solnym. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemy- wa woda. Otrzymuje sie kwas l-etylo-7-metylo-4-keto-l,4- -dwuwodoro-l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o tempera¬ turze topnienia 224—226 °C.Przyklad V. Mieszanine 1,60 g l-etylo-7-metylo-3- - (3-fenylopropionylo)-4-keto -1,4-dwuwodoro -1,8-naftyry- 40 dyny, 10 ml chinoliny i 1,27 g jodu miesza sie w tempera¬ turze 100 °C, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany jodek l-etylo-7-me- tylo -4-keto 1,4-dwuwodoro-1,8 -naftyrydyno-3-karbonylo- -(benzylo-metylochinoliniowy) miesza sie z 25 ml 10% 45 roztworu wodorotlenku sodowego i ogrzewa do wrzenia- Otrzymany klarowny roztwór oziebia sie, ekstrahuje chloro¬ formem, klaruje weglem aktywnym i saczy. Przesacz za¬ kwasza sie kwasem solnym. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa woda. Otrzymuje sie kwas l-etylo-7-metylo-4- 50 -keto -1,4-dwuwodoro -l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o< temperaturze topnienia 227—228 °C.Przyklad VI. Mieszanine 1,56 g l-etylo-7-metylo-3- -cykloheksyloacetylo-4-keto-1,4-dwuwodoro -1,8 -naftyry- dyny, 10 ml pirydyny i 1,27 g jodu miesza sie w tempera- 55 turze 100 °C, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje pod- zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany jodek l-etylo-7-me- tylo-4-keto-l,4 -dwuwodoro -l,8-naftyrydyno-3-karbonylo- - (cykloheksylo-metylopirydyniowy) miesza sie z 25 ml 10 % roztworu wodorotlenku sodowego i ogrzewa do wrzenia- 60 Otrzymany klarowny roztwór oziebia sie, ekstrahuje chloro¬ formem, klaruje weglem aktywnym i saczy. Przesacz zakwa¬ sza sie kwasem solnym. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa woda. Otrzymuje sie kwas l-etylo-7-metylo-4- -keto-1,4-dwuwodoro -l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o 65 temperaturze topnienia 226—228 °C.95 842 Przyklad VII. Mieszanine 1,63g l-etvlo-7-metylo -3 -cykloheksylopropionylo) -4-keto -1,4-dwuwodoro-1,8 -naftyrydyny, 10 ml pirydyny i 1,27 g jodu miesza sie w tem¬ peraturze 100 CC, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany jodek 1-etylo- -7-metylo-4-keto -1,4-dwuwodoro -1,8-naftyrydyno-3-kar- bonylo- [(cykloheksylometylo)-metylopirydyniowy] miesza sie z 25 ml 10 % roztworu wodorotlenku scdowego i ogrzewa do wrzenia. Otrzymany klarowny roztwór oziebia sie, ekstra¬ huje chloroformem, klaruje weglem aktywnym i saczy.Przesacz zakwasza sie kwasem solnym. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa woda. Otrzymuje sie kwas l-etylo-7- -metylo-4-keto -1,4-dwuwodoro -1,8-naftyrydynokarboksy- lowy-3 o temperaturze topnienia 221—223 °C.-Przyklad VIII. Mieszanine 1,29 g l-etylo-7-metylo- -3- (2 -metylopropionylo) -4-keto-i,4-dwuwodoro-l,8-naf- tyrydyny, 10 ml pirydyny i 1,27 g jodu miesza sie w tempe¬ raturze 100°C, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany jodek l-etylo-7- -metylo-4-keto-l,4-dwuwodoro -1,8-naftyrydyno -3-karbo- nylo- (dwumetylo-metylopirydyniowy) mieszat sie z 25 ml % roztworu wodorotlenku sodowego i ogrzewa do wrzenia.Otrzymany klarowny roztwór oziebia sie, ekstrahuje chloro¬ formem, klaruje weglem aktywnym i saczy. Przesacz zakwa¬ sza sie kwasem solnym. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa woda. Otrzymuje sie kwas l-etylo-7-metylo- -4-keto -1,4-dwuwodoro -l,8-naftyrydynokarboksylowy-r3 o temperaturze topnienia 226—228 °C.Przyklad IX. Mieszanine 1,69 g l-etylo-7-metylo-3- - (2-bromo-2-metylopropionylo -(4-keto -1,4-dwuwodoro -1,8-naftyrydyny i 50 ml pirydyny ogrzewa sie do wrzenia, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymany bromek l-etylo-7-metylo-4- -keto -1,4-dwuwodoro -l,8-naftyrydyno-3-karbonylo- (dwu¬ metylo-metylopirydyniowy) miesza sie z 25 ml 10% roz¬ tworu wodorotlenku sodowego i ogrzewa do wrzenia.Otrzymany klarowny roztwór oziebia sie, ekstrahuje chloro¬ formem, klaruje weglem aktywnym i saczy. Przesacz za¬ kwasza sie kwasem solnym. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa woda. Otrzymuje sie kwas l-etylo-7-metylo-4- -keto -1,4-dwuwodoro -l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o temperaturze topnienia 225—226 °C.Przyklad X. Mieszanine 1,69 g l-etylo-7-metylo-3- - (2-bromo-2-metylopropionylo) -4-keto -1,4-dwuwodoro- - 1,8-naftyrydyny ogrzewa sie do wrzenia w 100 ml trój- etyloaminy, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany bromek 1-etylo- -7-metylo-4-keto -1,4-dwuwodoro -l,8-naftyrydyno-3-kar- bonylo- [(-dwumetylo-metylo-) trójetyloamoniowy] miesza sie z 25 ml 10 % roztworu wodorotlenku sodowego i ogrzewa do wrzenia. Otrzymany klarowny roztwór oziebia sie, ekstrahuje chloroformem, klaruje weglem aktywnym i saczy.Przesacz zakwasza sie kwasem solnym. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa woda. Otrzymuje sie kwas 1-etylo- -7-metylo-4-keto -1,4-dwuwodoro -1,8-naftyrydynokarbok- sylowy-3 o temperaturze topnienia 226—227 °C.Przyklad XI. Mieszanine 2,11 g jodku 7-metylo-4- -keto -1,4-dwuwodoro -l,8-naftyrydyno-3-karbonylo- (me- tylo-metylopirydyniowego), 4355 g fosforanu trójetylu i 0,7 g weglanu potasowego ogrzewa sie do wrzenia. Mieszanine reakcyjna oziebia sie, wylewa do 10% roztworu wodorotlen¬ ku sodowego i wodna mieszanine reakcyjna ogrzewa do wrzenia. Roztwór oziebia sie, ekstrahuje chloroformem, klaruje weglem aktywnym i saczy. Przesacz zakwasza sie 6 % kwasem solnym. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie kwas l-etylo-7-me- tylo-4-keto -1,4-dwuwodoro -1,8-naftyrydynokarboksylowy- -3 o temperaturze topnienia 225—227 °C. PL PL PL PL PL PL PL PL