DE2541485B2 - 1-Alkyl-1-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo- [2,3-a] chinolizinderivate - Google Patents
1-Alkyl-1-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo- [2,3-a] chinolizinderivateInfo
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Description
R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
A für ein Wasserstoffatom und B für das Anion X- einer Säure oder A für ein Elektronenpaar
und B für H2O stehen.
2. 1 -Äthyl-1 -(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-
^H-indolo-p.S-aJchinolizinium-perchlorat.
3. 1 -n-Butyl-1 (2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]ehinolizinium-perchlorat.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
setzt und gegebenenfalls die erhaltene Base der allgemeinen Formel Ib
H2O (Ib)
NC-CH2-CH
worin R die obige Bedeutung hat, durch Behandeln mit einer Säure in das entsprechende Salz der allgemeinen
Formel Ia
Χθ
da)
worin R die obige Bedeutung hat, mit Acrylnitril um-
NC-CH2-CH2
worin X- für das Anion eines Säurerestes steht und
R die obige Bedeutung hat, überführt, oder gegebenenfalls aus einem erhaltenen Salz der allgemeinen
Formel Ia durch Behandeln mit einer stärkeren Base die Base der allgemeinen Formel Ib freisetzt.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wichtige Ausgangsstoffe für die Herstellung
von weiteren wertvollen, pharmakologisch aktiven, besonders vasodilatorische Wirkungen zeigenden
a- Alkyl- 10-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,120-octahydroindolo[2,3-a]-chinolizinen
der allgemeinen Formel A
(A)
NC-CH2-CH2
durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit einem chemischen Reduktionsmittel oder
mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff.
Zwei der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Reduktion mit einem
chemischen Reduktionsmittel oder mit katalytisch wirksamem Wasserstoff erhältlichen Verbindungen der alleemeinen
Formel A (DE-OS 25 41484), nämlich die Verbindungen mit R = C2Hs und n-G»H9, wurden pharmakologisch
an mit Chloralose-urethan narkotisierten Hunden untersucht Die Durchblutung der Extremitäten
wurde an der arteria femoralis gemessen, die Gehirndurchblutung wurde durch die Messung des Blutstromes
in der arteria carotis interna ermittelt, während die Blutgefäßwiderstände aus den entsprechenden Werten
des Blutdrucks und der Durchblutung berechnet wurden.
Die zu prüfenden Verbindungen wurden intravenös, in Dosen von 1 mg/kg den Tieren verabreicht. Die auftretenden
Veränderungen wurden prozentuell ausgewertet und die Durchschnitte der an je 6 Tieren erhaltenen
Werte wurden in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt.
Zum Vergleich wurden auch die mit der bisher als wirksamsten gefundenen verwandten Verbindung, dem Apovincaminsäure-äthylester (ungarische Patentschrift 1 63 434) in derselben Weise erhaltenen Untersuchungsergebnisse angegeben.
Zum Vergleich wurden auch die mit der bisher als wirksamsten gefundenen verwandten Verbindung, dem Apovincaminsäure-äthylester (ungarische Patentschrift 1 63 434) in derselben Weise erhaltenen Untersuchungsergebnisse angegeben.
Die mit den Ziffern 1 bis 6 bezeichneten Spalten der Tabelle haben die folgenden Bedeutungen:
1: Extremitätsdurchblutung
2: Kreislauf-Widerstand in den Extremitäten,
3: Gehirndurchblutung,
4: Kreislauf-Widerstand im Gehirn,
5: Blutdruck,
6: Herzfrequenz.
In der Tabelle sind ferner die an Mäusen (L p.) ermittelten LDso-Werte der untersuchten Verbindungen
angegeben, wobei die Werte der Verbindungen der allgemeinen Formel A günstiger liegen.
| Verbindung | 1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. | LD50 an Mäusen (mg/kg), i. p. |
|
Apovincaminsäureäthylester
Formel A, R=C2H5 Formel A, R=H-C4H9 |
+58
+533 + 76,8 |
-35
-38,4 -49,5 |
+ 16
+56,2 +44,9 |
-20
-44,4 -30,2 |
-28
-43,5 -11,1 |
+ 14
+43,5 +33,1 |
161
540 800 |
Aus den in der Tabelle angegebenen Werten ist ersichtlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel
A den Blutkreislauf in den Extremitäten ebenso stark bzw. um etwa 50% stärker und den Gehirnblutkreislauf
mehr als dreifach so stark steigern wie die bekannte Vergleichsverbindung.
Die wirksamen Dosen der neuen Verbindungen sind zwischen etwa 03 mg/kg und 1 —2 mg/kg bei intravenöser und bei oraler Verabreichung; die in gegebenen
Fällen erforderlichen Dosen können aufgrund der Natur der Erkrankung, des Zustandes des Patienten und
der Erfahrungen des Arztes bestimmt werden.
Gemäß der obigen Definition können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in die Salze der allgemeinen Formel Ia
Xe
NC-CH2-CH
worin R die obige Bedeutung hat und X fur das Anion einer Säure stehen und in die Basen der allgemeinen Formel Ib,
H2O
NC-CH2-CH2
worin R die obige Bedeutung hat, eingeteilt werden.
Gewisse pharmakologisch wertvolle, in der 1-Stellung zweifach substituierte Indolo-chinolizidin-derivate
sind schon bekannt; es sind aus dieser Klasse von Verbindungen besonders das Vincamin und seine Derivate
hervorzuheben. Es wurden auch schon Verfahren zur synthetischen Herstellung von solchen Verbindungen
beschrieben, vgl. z. B.: E. Wenkert usw., J. Am. Chem.
Soc. 87, 1580 (1956); Szäntay, Szabo u. Kaiaus, Tetrahedron Letters 1973, 191. Es wurden aber bisher keine
solche Verbindungen von diesem Typ beschrieben, welche in der 1-Stellung neben der Alkylgruppe durch
eine Cyanäthylgruppe substituiert sind.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Alkylgruppe R eine gerade oder
verzweigte, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe; als Beispiele solcher Gruppen können die
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Iso
butyl-, teit-Butyl-, Amyl-, Isoamyl- und n-Hexylgruppe
genannt wsrden. Besonders vorteilhaft werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt,
welche als Rest R eine Äthyl- oder n-Butylgruppe enthalten.
Das Anion X~ in der allgemeinen Formel Ia kann das
Anion einer beliebigen anorganischen oder organischen Säure, z. B. ein Halogenid-, wie Fluorid-, Chlorid-, Bromid-, oder Jodid-, ferner Sulfat-, Phosphat-, Perchlorat-,
Perbromat-, Acetat-, Propionat-, Oxalat-, Citrat-,
Benzoat-, Naphthoat-, Maleinat-, Succinat-, Salicylat-, p-Toluolsulfonat-Anion sein. Besonders vorteilhaft sind
diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, (|a) welche als Rest X- das Perchlorat-Anion enthalten.
nen z. B. nach der von E. Wenkert u. Mitarb., Journ.
Am. Chem. Soc. 87,1580 (1965) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II zweckmäßig in
der Form von Salzen, besonders von Säureadditionssalzen, z. B. von Perchloraten verwendet Dann wird aus
diesen Salzen die Base der allgemeinen Formel II unmittelbar vor der Reaktion mit Acrylnitril, durch Behandlung des Salzes mit einer stärkeren Base freige-
setzt Als Base können für diesen Zweck vorteilhaft wäßrige Lösungen von Aikalihydroxiden, und zwar in
etwa 20—40%igem Überschuß verwendet werden, wobei die Salze der Verbindungen vorteilhaft in einem
mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. in
einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Trichlorethylen, gelöst eingesetzt werden.
Die Freisetzung der Base wird vorteilhaft in einer inerten Gasatmosphäre, z. B. in Stickstoff oder Argon
durchgeführt wobei das zweiphasische Reaktionsgemisch fortwährend gerührt wird. Das Freisetzen der
Base der allgemeinen Formel II ist nach etwa 5 bis 20 Minuten Rühren beendet; die Reaktionstemperatur
kann zwischen weiten Grenzen schwanken, vorteilhaft
f>5 arbeitet man bei Raumtemperatur. Nach der Beendigung der Reaktion werden die Phasen getrennt und die
organische Phase wird nach dem Trocknen mit dem Acrylnitril versetzt. Dabei wird das Acrylnitril zweck-
(Ib)
mäßig in frisch destillierter Form und im Überschuß, in Mengen von 2 bis 8 Mol, vorteilhaft etwa 5 Mol auf
1 Mol Base der allgemeinen Formel II eingesetzt Die Reaktionszeit und die Reaktionstenperatur sind von
untergeordneter Bedeutung; zweckmäßig wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1 bis 4 Tage
lang stehen gelassen. Nach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise,
z. B. durch Eindampfen im Vakuum aufgearbeitet.
Die durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Acrylnitril als unmittelbare Reaktionsprodukte erhaltenen Basen der allgemeinen
Formel Ib können gewünschtenfalls durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, z. B.
mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure,
Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure in die entsprechenden Säureadditionssalze der
allgemeinen Formel Ia übergeführt werden.
Die Salzbildung wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, vorteilhaft in einem niederen Alkohol,
z. B. in Methanol durchgeführt; dabei wird die Base der allgemeinen Formel Ia in dem erwähnten Lösungsmittel
gelöst und dann wird die Lösung mit der gewünschten Säure bis zur schwachsauren Reaktion versetzt (pH-Wert etwa 6). Das entstandene Salz ist in den erwähnten Lösungsmitteln meistens unlöslich und kann in einfachster Weise isoliert werden.
Aus den so erhaltenen Säureadditionssalzen der allgemeinen Formel Ia kann die entsprechende 3ase der
allgemeinen Formel Ib in einfacher Weise, durch Behandeln mit einer stärkeren Base, z. B. mit wäßriger Natronlauge wieder freigesetzt werden. Das wird zweckmäßig so durchgeführt, daß man das Säureadditionssalz
in Wasser suspendiert, dann ein inertes, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, z. B. einen halogenierten Kohlenwasserstoff, zweckmäßig Dichlormethan zusetzt und dann dieses zweiphasische Gemisch, unter
Rühren in einer inerten Gasatmosphäre mit der Base behandelt Aus der organischen Phase kann dann die
Base in öliger Form isoliert werden. Wird dann dieses öl aus einem niederen aliphatischen Alkohol, z. B. aus
Methanol kristallisiert, dann wird ein der allgemeinen Formel Ib entsprechendes kristallines Produkt erhalten.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom und können somit in racemischer und in optisch aktiver Form existieren. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Produkte in racemischer Form erhalten und können gewünschtenfalls in an
sich bekannter Weise, z. B. durqh Bildung von diastereomeren Salzpaaren in die optischen Antipoden zerlegt
werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel 1
können gewünschtenfalls z. B. durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden. Als Lösungsmittel sind zu diesem Zweck z. B. aliphatische Alkohole, wie Methanol
oder Äthanol, Ketone, wie Aceton, aliphatische Ester, besonders Alkansäurealkylester, wie Äthylacetat, ferner
Acetonitril, sowie Lösungsmittelgemische, ζ. Β. Äthylacetat/Äther geeignet.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in hohen Ausbeuten und in reiner, gut identifizierbarer Form hergestellt werden; die Elementaranalysen der erhaltenen
Produkte zeigt/i gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten; die in den IR-Spsktren erhaltenen
Absorptionswerte der charakteristischen Gruppen bestätigen eindeutig die die angenommene und in der allgemeinen Formel I dargestellte Struktur dieser Verbindüngen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht
a)(l-ÄthyI-l,23,4,6,7-hexahydro-indoIo[23-al·
chinolizin-1 -yl)-propionitril
10,0g(28,5 Mol) l-Äthyl^/W.U-hexahydroindolo-[23-a]-chinolizin-perchlorat werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, dann werden unter Rühren, in Argon-Atmosphäre 75 ml destilliertes Wasser und 20 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung langsam zugesetzt Das Ge-
misch wird 10 Minuten weiter gerührt, die organische Phase wird abgetrennt, und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet Die abfiltrierte Lösung wird mit
10 ml (142mMol) frisch destilliertem Acrylnitril versetzt, mit Argon durchgespült und bei Raumtemperatur
zwei Tage lang stehen gelasssen, wobei die Farbe der Lösung sich stark vertieft Dann wird die Lösung in Argon-Atmosphäre, unter vermindertem Druck, bei
höchstens 40 bis 50° C eingedampft Das als Rückstand erhaltene dunkelrote öl wird mit Methanol verrieben,
wobei es sofort zu orangeroten Kristallen zerfällt, welche dann abgenutscht werden. Das erhaltene, 8,10 g
wiegende rohe kristalline Produkt wird aus 15facher Menge Methanol umkristallisiert; es werden auf diese
Weise 730 g (79,4% der Theorie) kristallines (1-Äthyl-
j5 l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-l-yl)-propionitril (in Betain-Struktur) erhalten, F.: 122—123° C.
Berechnet: C 74,22, H 7,79, N 12,99%;
gefunden: C 74,05, H 7,87, N 12,92%.
IR-Spektrum (in KBr):
2280 cm-'
1662 cm-1
1608 cm-'
(-CN)
und
UV-Absorption N (in Methanol):
XmMx-. 242 nm (log e=4,0026),
254 nm (log ε = 3,9777),
362 nm (löge=4,3944).
b)l-Äthyl-l-(2-cyanäthyl)-U3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]chinoIizinium-perchlorat
1 g (l-ÄthyI-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[23-a]chinolizin-l-yl)-propionitril wird in 20 ml heißem Methanol
gelöst und die Lösung mit 70%iger Perchlorsäure bis zum pH-Wert 6 angesäuert. Die sich ausscheidenden
gelben Kristalle werden abfillriert und getrocknet Es
werden 1,05 g l-Äthyl-l-(2-cyanäthyI)-lA3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[23-a]chinolizinium-perchlorat erhalten, F.: 209—21 TC. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 211—212°C.
bj Analyse für C20H24N3CIO4 (405,86):
Berechnet: C 59,18, H 5,96, N 1035%;
gefunden: C 59,23, H 6,02, N 10,49%.
\
lndol Nil
lndol Nil
IR-Spektrum (in KBr):
3290 cm '
2360 cm '
3290 cm '
2360 cm '
1620 cm-
c) (1 -Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin-1
-yl)-propionitril
1,00 g l-Äthyl-l-(2-cyanäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchIorat
werden in 100 ml destilliertem Wasser aufgeschlämmt, mit 40 ml Dichiormethan versetzt und das Gemisch wird in Argon-Atmosphäre,
unter Rühren und Kühlen, mit 40%iger Natriumhydroxydlösung bis zum pH-Wert 10—11 alkalisch gemacht. Es wird einige Minuten
weiter gerührt, dann wird die rote organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase mit 20 ml Dichiormethan
ausgeschüttelt, die organischen Phasen werden vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, das als Rückstand erhaltene rote öl (0,75 g) mit 1 ml Methanol
verrieben, worauf es zu orangeroten Kristallen zerfällt. Diese werden abgenutscht und getrocknet. Es
werden 0,72 g (1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-l-yl)-propionitril
(in Betain-Struktur) als kristallines Pulver erhalten; F.: 122—123°C.
l-n-Butyl-l-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]-chinolizinium-perchlorat
gelben nadeiförmigen Kristallen erhalten.
Analyse für C22H28N3CIO4 (433,91):
Berechnet: C 60,87, H 6,50, N 9,68%;
gefunden: C 60,60, H 6,29, N 9,82%.
Berechnet: C 60,87, H 6,50, N 9,68%;
gefunden: C 60,60, H 6,29, N 9,82%.
IR-Spektrum (in KBr):
3328 cm'
2304 cm '
1625 cm-1
3328 cm'
2304 cm '
1625 cm-1
1605 cm-'
5,0 g (13,3 mMol) 1-indolo[2,3-a]-chinolizin-perchlorat
werden in 50 ml Dichiormethan aufgeschlämmt und dann in Argon-Atmosphäre, unter Rühren, langsam mit 50 ml destilliertem
Wasser und 10 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten gerührt,
dann wird die organische Phase abgetrennt und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die abfiltrierte
Lösung wird mit 5,0 ml (71 mMol) frisch destilliertem Acrylnitril versetzt, mit Argon durchgespült und
bei Raumtemperatur drei Tage lang stehen gelassen. Das als Rückstand erhaltene rote öl wird in 5 ml Methanol
gelöst und durch die Zugabe von 70%iger Perchlorsäure schwach (bis zum pH-Wert 6) angesäuert.
Die Kristallbildung wird durch das Kratzen der Gefäßwand eingeleitet und dann wird das Gemisch in den
Kühlschrank gestellt. Nach Beendigung der Kristallisation werden die erhaltenen gelben Kristalle abgenutscht.
mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene rohe kristalline Produkt (4,20 g) schmilzt bei 215-220"C Nach Umkristallisieren aus fünffacher Menge Methanol werden 3,70 g
(64,1% der Theorie) l-n-Butyl-l-(2-cyanäthyl)-1,23,4,6,
7-hexahydro-12H-indolo-[23-a]chinolizinium
chlorat in Form von bei 225—225°C schmelzenden \
lndol NH
lndol NH
(-CN)
und
und
C = Ne
\
\
Das als Ausgangsstoff eingesetzte l-n-Butyl-2,3,4,6,7-,
12-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-perchlorat (Formel H) wird in der folgenden Weise hergestellt:
42,65 g (135 mMol) a-n-Butyl-d-hydroxy-pentanoyltryptamid
werden in 250 ml frisch destilliertem Phosphorylchlorid gelöst und die Lösung 8 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum eingedampft und das als Rückstand erhaltene dunkelbraune
öl in 300 ml Dichiormethan gelöst. Die Lösung wird mit 300 ml destilliertem Wasser versetzt und unter
Kühlen mit Eiswasser, durch die Zugabe von 40%iger Natriumhydroxydlösung bis zum pH-Wert 14 alkalisch
gemacht. Das Gemisch wird gut geschüttelt, dann wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase
mit je 100 ml Dichiormethan zweimal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Rückstand
erhaltene rote öl wird in wenig Methanol gelöst und die Lösung mit 70%iger Perchlorsäure bis zum pH-Wert 6
angesäuert. Zur Vervollständigung der sofort einsetzenden Kristallbildung wird die Lösung im Kühlschrank
stehen gelassen, dann werden die erhaltenen Kristalle abfil iriert und getrocknet. Es werden 29,90 g (61,7% der
Theorie) kristallines 1 n-Butyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindoio[2,3-a]chinoiizin-perchlorat
erhalten. F.: 198 bis 200° C. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhöht
sich der Schmelzpunkt auf 201—2020C.
Analyse für Ci9H25N2ClO4 (380.86):
Berechnet: C 59,91, H 6,61, N 7,35%:
gefunden: C 60,26, H 6.67, N 7,03%.
gefunden: C 60,26, H 6.67, N 7,03%.
,ο IR-Spektrum (in KBr):
3240 cm-1
3240 cm-1
1629 cm-
\
Indol NII
Indol NII
UV-Absorption (in Methanol):
Am„: 359 nm (log 6 = 43598).
Claims (1)
1. 1 -Alkyl-1 -(2-cyanäthyl)-l .2.3,4,6,7-hexahydroindolo-[23-a]chinolizinderivate
der allgemeinen Formel I
NC-CH2-CH2
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