PL96854B1

PL96854B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych indolochinolizydyny

Info

Publication number: PL96854B1
Application number: PL1975183604A
Authority: PL
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt Te Boedapest
Priority date: 1974-09-27
Filing date: 1975-09-26
Publication date: 1978-01-31
Also published as: CH623585A5; CS186720B2; BE833894A; SU619106A3; DK138328B; FR2286139B3; AT345994B; DK138328C; ATA711275A; DD122820A5; IL48144A; AU497150B2; DE2541485C3; AU8501875A; NL7511284A; GB1473484A; BG30777A3; CA1067496A; DE2541485A1; SE7510784L

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwupodstawionych w pozycji 1 po¬ chodnych indolochinolizydyny, w szczególnosci pod¬ stawionych w pozycji 1 grupa cyjanoetylowa po¬ chodnych szesciowodoroindolochinolizyny o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilo¬ wa o 1—6 atomach wegla, A oznacza atom wodo¬ ru a B oznacza anion reszty kwasowej X-, lub A oznacza pare elektronów a B oznacza HsO.Zwiazki te sa waznymi substancjami wyjsciowy¬ mi do wytwarzania dalszych, wartosciowych, ak¬ tywnych farmakologicznie pochodnych indolochino- lizyny, szczególnie wykazujacych dzialanie rozsze¬ rzajace naczynia krwionosne.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna podzielic na dwie wezsze grupy, a mianowicie na sole o ogól¬ nym wzorze la, w którym R ma wyzej podane znaczenie i X- oznacza anion kwasowy i zasady o ogólnym wzorze Ib, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie.Pewne 1,1-dwupodstawione pochodne indolochi¬ nolizydyny, takie jak winkamina i jej pochodne sa znane jako zwiazki wykazujace cenne dzialanie lecznicze. Sposób wytwarzania znanych pochodnych indolochinolizydyny opisali E. Wenkert i wspól¬ pracownicy w J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 /1956/ oraz Szantay i wspólpracownicy w Tetrahedron Letters 1973, 191.Jednakze 1,1-dwupodstawione pochodne indolo¬ chinolizydyny zawierajace w polozeniu 1 grupe al* kilowa i cyjanoetylowa nie byly dotad opisane.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1, R oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym, korzystnie nizsza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla. Grupami tymi sa na przyklad gru¬ pa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, Illrz.-butylowa, amylo- wa, izoamylowa i n-heksylowa. Szczególnie korzy¬ stne sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe etylowa lub n-butylowa.Anion X- w ogólnym wzorze la moze stanowic anion dowolnego kwasu nieorganicznego lub orga¬ nicznego, na przyklad chlorowiec taki jak fluorek, chlorek, bromek lub jodek, siarczan, fosforan, nad¬ chloran, nadbromian, octan, propionian, szczawian cytrynian, benzoesan, naftenian, maleinian, bursz- tynian, salicylan, p-toluenosulfonian itd. Szczegól¬ nie korzystne sa zwiazki o ogólnym wzorze la, w którym w pozycji X- znajduje sie anion nadchlc- ranowy.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 /ewentualnie o ogólnych wzorach la i Ib/ sposobem wedlug wy¬ nalazku otrzymuje sie przez poddanie pochodnej indolochinolizyny o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla reakcji z akrylonitrylem i ewentualnie przeksztal¬ ca otrzymana zasade szesciowodoroindolochinolizy- nowa o ogólnym wzorze Ib, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie, przez potraktowanie kwasem w odpowiednia sól o ogólnym wzorze la, lub ewen- 96 85496 854 3 tualnie z otrzymanej soli o ogólnym wzorze la uwalnia sie zasade szesciowodoroindolochinolizyno- wa o ogólnym wzorze Ib za pomoca potraktowa¬ nia silniejsza zasada. Substancje wyjsciowe o ogól¬ nym wzorze 2 mozna otrzymac sposobem opisa¬ nym na przyklad przez E. Wenkerta i wspólpra¬ cowników, J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 /1965/ tak, ze dajacy sie latwo otrzymac z estru malonowego ester dwuetylowy kwasu etylo-y-bromopropyloma- lonowego hydrolizuje sie i dekarboksyluje przez gotowanie z kwasem bromowodorowym, estryfiku¬ je sie otrzymany kwas 2-etylo-5-bromowaleriano- wy za pomoca dwuazometanu, kondensuje ester metylowy za pomoca tryptaminy i otrzymany tym sposobem l-/indolilo-3-etylo/-3-etylopiperydynon-2 traktuje tlenochlorkiem fosforu. Zwiazki o ogól¬ nym wzorze 2 mozna równiez wytworzyc z a-alki- lo-fi-hydroksypentanoilotryptamidu przez potrakto¬ wanie tlenochlorkiem fosforu.W sposobie wedlug wynalazku substancje wyj¬ sciowe o ogólnym wzorze 2 korzystnie stosuje sie w postaci soli, zwlaszcza soli addycyjnych z kwa¬ sami na przyklad nadchloranów, nastepnie z tych soli uwalnia sie zasady o ogólnym wzorze 2 bez¬ posrednio przez reakcje z akrylonitrylem przez po¬ traktowanie soli silniejsza zasada. Jako zasade do tego celu stosuje sie korzystnie wodne roztwory wodorotlenków metali alkalicznych, zwlaszcza z —40Ve nadmiarem, przy czym sole zwiazków sto¬ suje sie korzystnie rozpuszczone w rozpuszczalni¬ ku nie mieszajacym sie z woda na przyklad chlo¬ rowcowanym w weglowodorze jak na przyklad chloroformie, czterochlorku wegla, dwuchlorometa- nie, 1,2-dwuchloroetanie, trójchloroetylenie itd.Uwolnienie zasady korzystnie przeprowadza sie w atmosferze gazu obojetnego, na przyklad azo¬ tu lub argonu, przy czym dwufazowa mieszanine reakcyjna miesza sie bez przerwy. Uwalnianie za¬ sady o ogólnym wzorze 2 konczy sie po okolo 5— —20 minutach mieszania. Temperatura reakcji mo¬ ze sie wahac w szerokich granicach, korzystnie jednak pracuje sie w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji fazy rozdziela sie i do fazy organicznej po osuszeniu dodaje sie akrylonitryl, korzystnie w postaci swiezo przedestylowanej w nadmiarze, w ilosci 2—8 moli, korzystnie 5 moli na 1 mol zasady o ogólnym wzorze 2. Czas i tem¬ peratura reakcji maja podrzedne znaczenie, korzy¬ stnie mieszanine reakcyjna odstawia sie w tempe¬ raturze pokojowej na 1—4 dni. Po zakonczeniu re¬ akcji mieszanine reakcyjna przerabia sie w zwy¬ kly sposób na przyklad przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem.Zasady o ogólnym wzorze Ib otrzymano przez reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 2 z akrylo¬ nitrylem w postaci bezposrednich produktów re¬ akcji mozna ewentualnie przetworzyc w odpowie¬ dnie sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym, na przyklad solnym, bromowodoro¬ wym, fosforowym, octowym, propionowym, gliko- lowym, maleinowym, bursztynowym, winowym, cy¬ trynowym, salicylowym, benzoesowym, metanosul- fonowym, p-toluenosulfonowym itd.Tworzenie soli korzystnie przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie nizszym al- 4 koholu i na przyklad w metanolu. Zasade o ogól¬ nym wzorze la rozpuszcza sie przy tym w wymie¬ nionym rozpuszczalniku i nastepnie do roztworu dodaje sie odpowiedni kwas, az do slabo kwasnej reakcji /okolo pH=6/. Powstala sól jest najczes¬ ciej nierozpuszczalna w wymienionych rozpuszczal¬ nikach i moze byc wydzielona w prosty sposób.Z tak otrzymanych soli addycyjnych z kwasami o ogólnym wzorze la mozna ponownie uwolnic od¬ powiednia zasade o ogólnym wzorze Ib w prosty sposób przez potraktowanie silniejsza zasada, na przyklad wodnym roztworem lugu sodowego. Ko¬ rzystnie wykonuje sie to tak, ze zawiesza sie sól -addycyjna w wodzie nastepnie dodaje sie obojet¬ ny, nie mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik, na przyklad chlorowcowany weglowodór, korzystnie dwuchloroetan i taka dwufazowa mieszanine, mie¬ szajac, traktuje sie zasada w atmosferze gazu obo¬ jetnego. Z fazy organicznej mozna wydzielic zasa¬ de w postaci oleistej. Jesli ten olej poddac krysta¬ lizacji z nizszego alkoholu alifatycznego na przy¬ klad z metanolu, to otrzymuje sie krystaliczny produkt odpowiadajacy ogólnemu wzorowi Ib.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku zawieraja jeden niesyme¬ tryczny atom wegla i moga wystepowac w postaci racemicznej i optycznie czynnej. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie produkty w postaci ra¬ cemicznej. Moga one ewentualnie byc rozdzielane znanymi sposobami, na przyklad przetworzenie par soli diastereomerów na antypody optyczne.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku mozna ewentualnie dalej oczyszczac przez przekrystalizowanie. Jako rozpusz¬ czalniki do tego celu korzystne sa alifatyczne al¬ kohole, jak ria przyklad metanol lub etanol, keto¬ ny na przyklad aceton, estry alifatyczne, zwlasz¬ cza ester alkilowy kwasu alkanowego, octan etylu, acetonitryl, oraz mieszaniny rozpuszczalników na przyklad octan etylu-eter.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac zwiazki o ogólnym wzorze 1 z wysokimi wydaj- ilosciami i w postaci czystej, latwej do identyfi¬ kacji. Analiza elementarna otrzymanych produk¬ tów wykazuje dobra zgodnosc z obliczonymi war¬ tosciami, zas wartosci absorpcyjne w widmie pod¬ czerwonym potwierdzaja jednoznacznie przyjeta w ogólnym wzorze 1 strukture tych zwiazków.Przyklad I. /l-etylo-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro- indolo[2,3-a]-chinolizynylo-l/-propionitryl. 10,0 g /28,5 mmola/ nadchloranu l-etylo-2,3,4,6,7,12-szes- ciowodoroindolo[2,3-a]^chinolizyny rozpuszcza sie w 100 ml dwuchlorometanu, nastepnie dodaje sie powoli mieszajac, w atmosferze argonu 75 ml wo¬ dy destylowanej i 20 ml 2n roztworu wodorotlen¬ ku sodu. Mieszanine miesza sie dalej w ciagu 10 minut, oddziela sie faze organiczna i suszy bez¬ wodnym weglanem potasu. Do odsaczonego roz¬ tworu dodaje sie 10 ml /142 mmole/. swiezo desty¬ lowanego akrylonitrylu, przeplukuje argonem i od¬ stawia na dwa dni do temperatury pokojowej, przy czym kolor roztworu silnie ciemnieje. Nastepnie roztwór odparowuje sie w atmosferze argonu przy obnizonym cisnieniu, w temperaturze co najwyzej 40—50°C. Pozostalosc w postaci ciemnoczerwonego96 854 6 oleju rozpuszcza sie metanolem, przy czym od razu wydzielaja sie pomaranczowoczerwone krysztaly, które odsacza sie na nuczy. Otrzymany, wazacy 8,10 g surowy produkt krystaliczny przekrystalizo- wuje sie z 15-krotnej ilosci metanolu. Otrzymuje sie tym sposobem 7,30 g /79r4% wydajnosci teore¬ tycznej/ krystalicznego /l-etylo-1,2,3,4,6,7-szescio- wodoroindolo[2,3-a]chinolizynylo-l/-propionitrylu /o strukturze betainowej/. o temperaturze topnienia 122—123°C.Analiza dla C20HaN,H2O /323, 42/.Obliczono: C 74,22% H 7,79% N 12,99% Otrzymano: C 74,05% H 7,87% N 12,92% Widmo podczerwone w /KBr/: 2280 cm-1 /—CN/ 1662 cm-1 i 1608 cm-1 /C=N© Absorpcja promieni nadfioletowych N /w metano¬ lu/ X max: 242 nm /log 8=4,0026/ 254 nm /log e=3,9777/ 362 nm /log e=4,3944/ Przyklad II. Nadchloran l-etyló-I-/2-cyjano- etylo/-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H-indolo-[2,3-a]chi- nolizyny. 1 g /l-etylo-l,2,3,4,6,7-szesciowodoroindo- lo-<[2,3-a]-chinolizynylo-l/-propionitrylu rozpuszcza sie w 20 ml goracego metanolu i roztwór zakwa¬ sza sie 70°/o kwasem nadchlorowym do wartosci pH=6. Wydzielajace sie zólte krysztaly saczy sie i suszy. Otrzymuje sie 1,05 g nadchloranu 1-etylo- -l-/2-cyjanoetylo/-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H-in- dolo[2,3-a]chinolizyny o temperaturze topnienia 209—211°C. Po przekrystalizowaniu z metanolu temperatura topnienia wynosi 211—212°C.Analiza dla CjoH^NjCK^ /405, 86/.Obliczono: C 59,18% H 5,96% N 10,35% Otrzymano: C 59,23% H 6,02% N 10,49% Widmo w podczerwieni /w KBr/: 3290 cm-1 /indol NH/ 2360 cm-1 /—CN/ 1620 cm-1 /C=N0 Przyklad III. Nadchloran l-n-butylo-l-/2-cy- janoetylo/-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H-indolo[2,3- -a]-chinolizyny. 5,0 g /13,3 mmola/ nadchloranu 1- -n-butylo-2,3,4,6,7,12-szesciowodoroindolo(2,3-a]chi- nolizyny zawiesza sie w 50 ml dwuchlorometanu i nastepnie, mieszajac, w atmosferze argonu doda¬ je sie powoli 50 ml destylowanej wody i 10 ml 2n roztworu wodorotlenku sodu. Mieszanine mie¬ sza sie przez dalsze 10 minut, nastepnie oddziela sie faze organiczna i suszy bezwodnym weglanem potasu. Do odsaczonego roztworu dodaje sie 5,0 ml /71 mmoli/ swiezo destylowanego akrylonitrylu, przeplukuje argonem i odstawia na trzy dni w temperaturze pokojowej.Czerwony olej otrzymany jako pozostalosc roz¬ puszcza sie w 5 ml metanolu i slabo /do wartosci pH=6/ zakwasza dodatkiem 70% kwasu nadchlo¬ rowego. Tworzenie krysztalów zapoczatkowuje sie drapaniem sciany naczynia, po czym mieszanine odstawia sie do szafy chlodniczej. Po zakonczeniu krystalizacji otrzymane zólte krysztaly odsacza sie na nuczy, myje zimnym metanolem i suszy. Otrzy- many w ten sposób surowy produkt krystaliczny /4,20 g/ ma temperature topnienia 215—220°C. Po przekrystalizowaniu z pieciokrotnej ilosci metano¬ lu otrzymuje sie 3,70 g /64,1% wydajnosci teore¬ tycznej/ nadchloranu l-n-butyló-l-/2-cyjanoetylo/- -l,2,3;4,6,7-szesciowodoro-12H-indolo-{2,3-a]-chinoli- zyny, w postaci zóltych igielkoksztaltnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 225—226°C.Analiza dla C^HjgNjC^ /433, 31/.Obliczono: C 60,87% H 6,50% Otrzymano: 60 N 9,68% C 60,60% H 6,29% N 9,82% Widmo podczerwone w /KBr/: 3328 cm-1 /Indol NH/ 2304 cm-1 /—CN/ 1625 cm-1 i 1605 cm-1 /C=N© Stosowany jako substancja wyjsciowa nadchlo- ran l-n-butylo-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H-indo- lo[2,3-a]chinolizyny wytwarza sie w nastepujacy sposób: 42,65 g /165 mmola/ a-n-butylo-o-hydroksy- pentanoilotryptamidu rozpuszcza sie w 250 ml swie¬ zo destylowanego tlenochlorku fosforu i roztwór 34 gotuje sie w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna.Roztwór odparowuje sie nastepnie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc w postaci ciemno¬ brazowego oleju rozpuszcza sie w 300 ml dwuchlo¬ rometanu. Do roztworu dodaje sie 300 ml wody destylowanej i chlodzac woda z lodem alkalizuje sie przez dodanie 40% roztworu wodorotlenku so¬ du do wartosci pH=14. Mieszanine wstrzasa sie dobrze, nastepnie oddziela sie faze organiczna, a faze wodna ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami 40 po 100 ml dwuchlorometanu.Fazy organiczne laczy sie i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ many jako pozostalosc czerwony olej rozpuszcza 45 sie w niewielkiej ilosci metanolu i zakwasza roz¬ twór do wartosci pH=6, za pomoca 70% kwasu nadchlorowego. Do zakonczenia natychmiast roz¬ poczynajacego tworzenia sie krysztalów roztwór od¬ stawia sie do szafy chlodniczej, a nastepnie saczy 50 sie i suszy otrzymane krysztaly. Otrzymuje sie 29,90 g /61,7% wydajnosci teoretycznej/ krystalicz¬ nego nadchloranu l-n-butylo-l,2,3,4,6,7-szesciowodo- ro-12H-indolo(2,3-a]chinolizyny o temperaturze top¬ nienia 198—200°C. Po przekrystalizowaniu z meta- 55 nolu temperatura topnienia wzrasta do 201—202°C.Analiza dla ClsHj5N2C104 /380, 86/.Obliczono: C 59,91% H 6,61% N 7,35% Otrzymano: C 60,26% H 6,67% N 7,03% Widmo w podczerwieni /w KBr/: 3240 cm"1 /Indol NH/ 1629 cm-1 /C=N0 Absorpcja promieni nadfioletowych /w metanolu/ X max: 359 nm /log e=4,3598/7 96 854 8 Przyklad IV. /l-etylo-l,2,3,4,6,7-szesciowodo- roindolo{2,3-a]-chinolizynylo-l/-propionitryl. 1,00 g nadchloranu l-etylo-l-/2-cyjanoetylo/-l,2,3, 4,6,7-szesciowodoro-12H-indolo[2,3-a]chinolizyny za¬ wiesza sie w 100 ml destylowanej wody, dodaje 40 ml dwuchlorometanu i mieszanine w atmosfe¬ rze argonu, mieszajac i chlodzac alkalizuje sie 40°/t roztworem wodorotlenku sodu do wartosci pH^10—11. Kilka minut miesza sie dalej a nastep¬ nie oddziela sie czerwona faze organiczna, zas fa¬ ze wodna wytrzasa sie z 20 ml dwuchloroetanu.Fazy organiczne laczy sie i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje sie w prózni, a otrzymany jako pozostalosc czer¬ wony olej /0,75 g/ miesza sie z 1 ml metanolu, skutkiem czego wydzielaja sie pomaranczowoczer- wone krysztaly. Krysztaly te odsacza sie na nuczy i suszy. Otrzymuje sie 0,72 g /l-etylo-1,2,3,4,6,7- -szesciowodoroindolo[2,3-a]chinolizynylo-l/-propioni- trylu /o strukturze betainowej/ jako proszek kry¬ staliczny o temperaturze topnienia 122—123°C. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- dolochinolizydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, A oznacza atom wodoru a B oznacza anion reszty kwasowej X~, lub A oznacza pare elektronów a B — H20, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie poddaje sie reakcji z akrylonitrylem i ewem- 10 15 20 25 30 tualnie otrzymana zasade szesciowodoroindolochi- nolizyny o ogólnym wzorze Ib, w którym R ma wyzej podane znaczenie przetwarza przez potrak¬ towanie kwasem w odpowiednia sól o ogólnym wzorze la, w którym X™" oznacza anion reszty kwasowej i R ma wyzej podane znaczenie lub e- wentualnie z otrzymanej soli o ogólnym wzorze la uwalnia sie zasade szesciowodoroindolochinolizyno- wa o ogólnym wzorze Ib przez potraktowanie sil¬ niejsza zasada.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze substancje wyjsciowa o ogólnym wzorze 2 stosu¬ je sie w postaci soli, z której uwalnia sie zasade o ogólnym wzorze 2 przez potraktowanie silniejsza zasada i in situ poddaje reakcji z akrylonitrylem.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze substancje wyjsciowa o ogólnym wzorze 2 stosuje sie w postaci soli nadchloranowej.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika, korzystnie chlorowcowanego weglo¬ wodoru.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze akrylonitryl stosuje sie w nadmiarze.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przez odpowiedni wybór substancji wyjsciowych wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, które jako podstawnik R zawieraja grupe etylowa lub n-butylowa.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie sole o ogólnym wzorze la, które w pozycji X^ maja anion nadchloranowy. NC-CH2-CH2 R Wzór 1 H NC-CH2-CH£ \R Wzór 1b NC-CH2-CH2 R Wzór 1 a Wzór 2 Bltk 512/78 r. 105 egz. A4 Cena 45 zl PL