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PATENTANSPRUCHE 1. Salze der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin R1 für eine Alkylgruppe, R2 für eine Alkoxycarbonylgruppe, Cyanogruppe oder
Carboxylgruppe und X(-) für ein Anion einer anorganischen oder organischen
Säure steht.
2. Arzneimittelpräparate mit gefässerweiternder Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass die Präparate als Wirkstoff Salze der allgemeinen Formel I enthalten, worin R1 für eine Alkylgruppe, R2 für eine Alkoxycarbonylgruppe, Cyanogruppe oder
Carboxylgruppe und X(-) für ein Anion einer anorganischen oder organischen
Säure steht.
3. Verfahren zur Herstellung von Salzen der allgemeinen Formel I
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worin R1 für eine Alkylgruppe, R2 für eine Alkoxycarbonylgruppe, Cyanogruppe oder
Carboxylgruppe und X < - > für ein Anion einer anorganischen oder organischen
Säure steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren freie Base
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worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
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worin Y für Halogen steht, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein anderes Salz der Formel I überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) im Reaktionsgemisch selbst zuerst mit einer Base umsetzt und dann die auf diese Weise hergestellte Base der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) zur Reaktion bringt.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (II) ein mit einer Halogenpersäure gebildetes Salz, vorzugsweise das Perchlorat, verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (III) einen Stoff verwendet, in welchem R2 für eine Cyanogruppe pe und Y für ein Chloratom steht.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (III) einen Stoff verwendet, in welchem R2 für eine Alkoxy-carbonylgruppe und Y für ein Bromatom steht.
8. Verfahren zur Herstellung von Salzen der allgemeinen Formel (I), worin X < -) für ein Säurerest-Anion steht, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 3 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese durch Umsetzen mit einer entsprechenden Säure in das gewünschte Salz überführt.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in denen R1 eine Alkylgruppe und X(-) ein Anion einer anorganischen oder. organischen Säure bedeutet und R2 eine Carboxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 3 eine Verbindung der Formel I, in der R2 eine Alkoxycarbonylgruppe ist, herstellt und diese verseift.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in denen R1 eine Alkylgruppe und X(-) ein Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet und R2 eine Carboxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, das man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 3 eine Verbindung der Formel (I), in der R2 eine Cyanogruppe ist, herstellt und diese hydrolysiert.
Die Erfindung betrifft quartäre Salze von Derivaten des Eburnamenins, sie enthaltende Arzneimittel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen handelt es sich um neue Indolo-pyrido-naphthyridin-Deri- vate.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Indolo-pyri do-naphthryridin-Derivate können auch als Derivate des Alkaloids Eburnamenin W. Org. Chem. 28, 2197/1963/1 aufgefasst werden und sollen deshalb im folgenden der Einfachheit halber als Eburnamenin-Derivate bezeichnet werden.
Von den Eburnamenin-Derivaten sind viele Verbindungen bekannt, die über wertvolle therapeutische Wirkungen verfügen, so zum Beispiel des Vincamin und seine Abkö.mm- linge.
Gegenstand der Erfindung bildet auch ein Verfahren zur Herstellung von neuen Eburnamenin-Derivaten, die der allgemeinen Formel (I) entsprechen.
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In der Formel (I) steht
Rt für eine Alkylgruppe, R2 für eine Alkoxycarbonylgruppe, Cyanogruppe oder
Carboxylgruppe und X < - > für ein Anion einer anorganischen oder organischen
Säure.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann die Alkylgruppe R1 eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette sein; vorzugsweise steht R1 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel für Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, i-Amyl- oder Hexyl-, insbesondere jedoch für die Äthylgruppe.
Für R2 kommen zu Beispiel Alkoxy-carbonylgruppen mit vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome enthaltendem, gerade oder verzweigtkettigem Alkoxyteil, so die Methoxycarbo nl-Äthoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, i-Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, n-Amyloxycarbonyl-, i-Amyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl- und i-Hexyloxycarbonylgruppe in Frage.
Der anionische Rest X(-) kann das Anion einer anorganischen oder organischen Säure sein, so zum Beispiel ein Halogenid-Anion, wie Fluorid-, Chlorid-, Bromid- oder Jodidanion, Sulfat-, Phosphat-Anion, ferner das Anion einer Halogenpersäure, zum Beispiel Perchlorat- oder Perbromat-Anion, Acetat-, Propionat-, Oxalat-, Citrat-, Benzoat-, Naphtoat-, Maleinat-, Succinat-, Salicylat-, p-Toluol -sulfonat-Anion usw.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen bevorzugt, in denen R1 für eine Niederalkylgruppe, R2 für eine Niederalkoxy-carbonylgruppe oder Cyanogruppe und X < -) für einen Säurerest steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen R, für Äthyl- oder n-Butylgruppe, R2 für Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Cyanogruppe und X'-) für Perchloratanion steht.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen hergestellt, indem man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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worin die Bedeutung von R, die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
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worin die Bedeutung von R2 die gleiche wie oben ist und Y für Halogen steht, umsetzt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X(-) für Halogenid- oder Perhalogenat-ion steht, kann gewünschtenfalls mit einer Säure umgesetzt und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R2 für eine Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe steht, kann hydrolisiert werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind neu.
Die Ausgangs stoffe der allgemeinen Formel (II) können zum Teil hergestellt werden, indem man den aus Malonester leicht zugänglichen Äthyl-y-brompropyl-malonsäurediäthylester durch Kochen mit Bromwasserstoff hydrolysiert und decarboxyliert, den durch Verestern mit Diazomethan erhaltenen 2-Äthyl-5-brom-valeriansäuremethylester mit Tryptamin kondensiert und das erhaltene 1-(3-Indolyl -äthyl)-3-äthyl-piperidin-2-on mit Phosphoroxychlorid behandelt [JACS 87, 1580 (1965)]. Die Ausgangsstoffe der Formel (II) können weiterhin durch Umsetzen von a-Alkyl -6-hydroxy-pentanoyl-tryptamidon mit Phosphoroxychlorid hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III), d.h.
in a-Stellung halogensubstituierte Acrylsäure-Derivate sind nach J. Amer. Chem. Soc. 61, 3156 (1939) zugänglich.
In den Formel (II) und (III) ist die Bedeutung von R1 beziehungsweise R2 die gleiche wie bei der allgemeinen Formel (I) angegeben. In der Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann Y für ein beliebiges Halogenatom, so z.B.
für Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom stehen, bevorzugt steht Y jedoch für Chloratom.
In dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in Form ihrer Salze, und zwar als Säureadditionssalze eingesetzt. Bevorzugte Vertreter der Säureadditionssalze sind zum Beispiel die mit Halogenpersäuren gebildeten Salze wie Perchlorate und Perbromate. Die in Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden vor der Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (111) zweckmässig im Reaktionsgemisch selbst mittels einer Base aus ihren Salzen freigesetzt und in Form der freien Basen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zur Reaktion gebracht. Zum Freisetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wird zweckmässig die verdünnte, wässrige Lösung einer anorganischen Base eingesetzt.
Bevorzugt geeignet für diesen Zweck sind zum Beispiel die Alkalihydroxyde, so das Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw. Die Menge der Base kann die äquimolare Menge um ungefähr 20-40% überschreiten. Das Freisetzen der Base der allgemeinen Formel (II) aus ihren Salzen erfolgt zweckmässig in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel. Als solche kommen zum Beispiel Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichlor äthan, Trichloräthylen usw. in Frage. Das Freisetzen der Base wird ferner bevorzugt unter einer Schutzatmosphäre, zum Beispiel unter Stickstoff oder Argon, vorgenommen.
Da das Reaktionsgemisch zweiphasig ist, wird zweckmässig ständig gerührt. Die Base wird innerhalb kurzer Zeit, nach 5-20minütigem Rühren freigesetzt. Die Temperatur dieses Vorganges kann innerhalb eines breiten Bereiches variiert werden, zweckmässig wird jedoch bei Zimmertemperatur gearbeitet. Danach wird die organische Phase abgetrennt und getrocknet. Zu der getrockneten Lösungsmittelphase wird die Verbindung der allgemeinen Formel (III) gegeben.
Diese wird vorzugsweise im Überschuss eingesetzt. Auf 1 Mol Verbindung der allgemeinen Formel (II) setzt man im allgemeinen 2-8 Mol, vorzugsweise 4-5 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (III) ein. Reaktionszeit und Reaktionstemperatur sind für die Reaktion nicht von entscheidender Bedeutung, vorzugsweise wird jedoch bei Zimmertemperatur gearbeitet und das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur 1-4 Tage lang stehen gelassen.
Das Reaktionsgemisch wird zweckmässig nach den üblichen Methoden aufgearbeitet. Wird zum Beispiel nach Beendigung der Reaktion eine Lösung erhalten, so wird diese, vorzugsweise im Vakuum, eingedampft.
Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit den Verbindungen der allgemeinen FormeI (III) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, in denen Xc- > für ein Halogenidion steht. Diese Verbindungen können gewünschtenfalls mit einer anderen Säure umgesetzt werden. Diese Reaktion kann zweckmässig so durchgeführt werden, dass man ein bei der Reaktion von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III) erhaltenes Salz in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol wie zum Beispiel Methanol oder Äthanol, von der Löslichkeit des Salzes abhängend, kalt oder heiss löst und die entsprechende Säure dieser Lösung zusetzt.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann die entsprechende Base auf einfache Weise mittels einer Base freigesetzt werden. Als Base verwendet man zweckmässig die wässrige Lösung einer anorganischen Base, zum Beispiel die wässrige Lösung eines Alkalihydroxids, so die des Natriumhydroxyds. Vorzugsweise wird das Salz der allgemeinen Formel (I) in Wasser suspendiert, dann der Suspension ein inertes organisches Lösungsmittel, zum Beispiel ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, zugesetzt und unter Rühren und Kühlen und Anwendung einer Schutzgasatmosphäre dem Gemisch die Base zugesetzt.
Diejenigen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R2 für eine Alkoxycarbonylgruppe oder die Cyanogruppe steht, können gewünschtenfalls verseift werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entstehen, in denen R2 für Alkoxycarbonylgruppe steht.
Werden bei der Verseifung die freien Basen der Verbindung der allgemeinen Formel (I) eingesetzt, so erhält man die als R2 eine Carboxylgruppe enthaltenden entsprechenden freien Basen. Die Verseifung wird zweckmässig in einem inerten, vorzugsweise einem protischen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol, wie zum Beispiel Äthanol, mit einer Base, vorzugsweise einer anorganischen Base vorgenommen. Als anorganische Base kann zum Beispiel ein Alkalihydroxyd, so Natriumhydroxyd verwendet werden.
Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische erfolgt zweckmässig nach den laboratoriumsüblichen Methoden, deren Wahl von den Ausgangsstoffen, den Endprodukten, den verwendeten Lösungsmitteln usw. abhängig ist. Scheidet sich das Reaktionsprodukt nach der Reaktion zum Beispiel ab, so wird es durch Filtrieren abgetrennt; bleibt es in Lösung, so wird die Lösung, vorzugsweise im Vakuum, zur Trockne eingedampft.
Bei der Aufarbeitung der bei den einzelnen Reaktionsschritten anfallenden Reaktionsgemische erhält man das Produkt meistens in kristalliner Form. In den Fällen, wo ein öl zurückbleibt, kann dieses mit den in der organischen Chemie dafür gewöhnlich verwendeten apolaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel Äthern, Petrol-äther usw. leicht zu einem amorphen Pulver verrieben werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls weiteren Reinigungsprozessen, zum Beispiel der Umkristallisation, unterzogen werden. Zur Umkristallisation sind als Lösungsmittel zum Beispiel die aliphatischen Alkohole wie Methanol und Äthanol, die Kotone wie Aceton, ferner aliphatische Ester, insbesondere die Alkancarbonsäurealkylester wie zum Beispiel Äthylacetat, schliesslich Nitrile wie Acetonitrile usw. geeignet.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in hoher Ausbeute und gut indentifizierbarer Form erhalten. Die Ergebnisse der Eelementaranalyse zeigen eine gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten, und der Ort der infrarot-spektroskopisch bestimmten Banden der charakteristischen Gruppe ist ein eindeutiger Beweis für die Identität der hergestellten Verbindungen mit den in den Formelzeichnungen dargestellten Strukturen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Intermediäre für die Herstellung zahlreicher, pharmakologisch wichtiger Eburnamenin-Derivate, und verfügen auch selbst über gefässerweiternde Wirkung. Die Erfindung wird anhand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert; falls nicht anders angegeben, bedutet R1 in den Endstoffen eine Äthylgruppe.
Beispiel 1
14-Methoxycarbonyl-3,4-dehyd ro-14,15-dihyclro-eburname- nin-perchlorat
3,2 g (9,1 mMol) 1-Äthyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H,12H-in dolo[2,3-ajchinolizinium-perchlorat werden in 32 ml Dichlor -methan suspendiert und der Suspension unter ständigem Rühren in einer Argonatmospräre 24 ml dest. Wasser und 6,4 ml 2n Natronlauge zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang gerührt, die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels lässt man in die Lösung 3,2 ml frisch destillierten oc-Bromacrylsäuremethyl- ester einfliessen. Nach Durchspühlen mit Argon wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Die Temperatur des Gemisches steigt sofort an, und die Farbe der Lösung hellt sich auf. Nach zweitägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der zurückbleibende ölartige Rückstand mehrmals mit Petroläther verrieben.
Das zu einem festen Salz erstarrte Produkt wird in 8 ml Methanol gelöst und mit 1,6 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Bei Ankratzen der Gefässwand beginnt die Kristallisation, die durch Stehengelassen im Kühlschrank vollständig gemacht werden kann. Die Kristalle werden abgesaugt und mit kaltem Methanol gewaschen. Die erhaltenen 3,8 g eines gelben Rohproduktes werden aus der achtfachen Menge Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,38 g (84,9%) 14-Methoxycarbonyl-3,4-dehydro-14,15-dihydro-eburname- nin-perchlorat in Form gelber Kristalle. Das Produkt schmilzt bei 187-189"C.
Analyse für C2lH25N206Cl (M = 436,88) ber.: C 57,73% H 5,76% N6,41% gef.: C 57,98% H 5,67 Clo N 6,53 % Charakteristische Banden des IR-Spektrums: (in KBr): 1748 cm-l
EMI3.1
1642 cm-l
EMI3.2
Beispiel 2 14-Äthoxycarhoiiyl-3,4-dehydm-14, 15-dllydro-ebznamenin- -percllomt
3, 2 g (9, 1 mMol) 1-Äthyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H,12H- -indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 32 ml Dichlormethan suspendiert und der Suspension unter ständigem Rühren in einer Argonatmosphäre 24 ml dest Wasser und 6,4 ml 2n Natronlauge zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang gerührt, die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels werden 3,2 ml frisch destillierter cr-Bromacrylsäureäthylester in die Lösung einfliessen gelassen. Das Gemisch wird mit Argon durchspült und dann bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach der Zugabe des Esters tritt sofort eine Erwärmung, und die Farbe der Lösung wird heller. Nach zweitägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende öl mit Petroläther mehrmals verrieben. Die zu einem Pulver zerfallende Substanz wird in der Siedehitze in Äthanol gelöst, und der Lösung werden in der Wärme, 1,6 ml 70%ige Perchlorsäure zugesetzt.
Die Kristallisation beginnt sofort und wird durch Stehenlassen im Kühlschrank vollständig gemacht.
Die gelben Kristalle werden abgesaugt und mit kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 3,5 g Rohprodukt. Dieses wird aus Äthanol zweimal umkristallisiert. 2,4 g (58,8%) 14-Äthoxycarbonyl-3,4-dehydro-14, 15-dihydro-eburnamenin- -perchlorat werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 190-192"C.
Analyse für C22H,N,O6C1 (M = 450,91) ber.: C58,59% H6,03% N6,21% gef.: C 58,84% H 5,70% N 6,19% Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr): 1736 cm-1
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1643 cm-'
EMI4.2
Beispiel 3 14-Cyano-3,4-dehydro-14,15-dhydro eburnamenin-perchlorat
1,6 g (4,5 mMol) 1-Äthyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H,12H-in- dolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 16 ml Dichlormethan suspendiert und der Suspension unter ständigem Rühren in einer Argonatmosphäre 12 ml dest. Wasser und 3,2 ml 2n Natronlauge zugesetzt.
Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt, dann wird die organische Phase abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels lässt man 1,6 ml (22,0 Mol) a-Chloracrvlnitril in die Lösung einfliessen, spült mit Argon durch und lässt das Gemisch bei Zimmertemperatur stehen. Die Reaktionspartner treten sofort nach ihrem Zusammenbringen in exotherme Reaktion, wobei die Farbe der Lösung heller wird. Nach zwei- bis dreitätigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der feste Rückstand wird in 4,8 ml kochendem Methanol gelöst und die Lösung mit 70%iger Perchlorsäure versetzt. Sofort beginnen sich hellgelbe Kristalle auszuscheiden; die Kristallisation wird durch Stehenlassen im Kühlschrank vollständig gemacht.
Die Kristalle werden abgesaugt. Man erhält 1,80 g Rohprodukt, welches aus der dreifachen Menge Methanol umkristallisiert wird. 1,6 g (87,5%) 14-Cyano-3,4-dehydro-14,13-dihy- dro-eburnamenin-perchlorat werden erhalten. Das Produkt ist Kristallin, von hellgelber Farbe und schmilzt unter Zersetzung bei 238-240"C.
Analyse für C20H22N304C1 (M = 403,85) ber.: C 59,47 11 H 5,49% N 10,44% gef.: C 59,57% H 5,53% Nl0,21% Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr):
2325 cm-l (-CN) 1641 cm1
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Beispiel 4
14-Methoxycarbonyl-21-äthyl-3,4-dehydro-14, 15-dihydro- -eburnamenin-perchlorat
4,0 g (10,6 mMol) 1-n-Butyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H,12H- -indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 40 ml Dichlormethan suspendiert und zu der Suspension unter ständigem Rühren in einer Argonatmosphäre 32 ml dest. Wasser und 8 ml 2n Natronlauge getropft.
Nach 10minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch aufgetrennt und die organische Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels lässt man 4,0 ml frisch destillierten o:-Bromacrylsäuremethylester in die Lösung einfliessen, spült mit Argon durch und lässt die Lösung bei Zimmertemperatur stehen.
Nach dreitägigem Stehen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende rote öl in 8 ml Methanol heiss gelöst. Der filtrierten Lösung werden 1,85 ml 70%ige Perchlorsäure zugetropft. Beim Abkühlen scheidet sich aus der Lösung ein gelber kristalliner Stoff aus. Dieser wird abgesaugt und mit wenig Methanol gewaschen. Das Gewicht des Rohproduktes beträgt 3,79 g. Das Rohprodukt wird aus der 15fachen Menge Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,36 g (68,2%) 14-Methoxycarbo nyl-21-äthyl-3,4-dehydro- 14,15-dihydro-eburnamenin-per- chlorat in Form eines Kristallinen, bei 145-147"C schmelzenden Stoffes.
Analyse für C21H21N1O6C1 (M = 464,93) ber.: C59,41% H6,28% N6,02% gef.: C 59,32% 116,21% N 6,22% Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr): 1752 cm-l
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1648 cm-'
EMI4.5
Beispiel 5
14-Cyano-21-äthyl-3,4-dehydro-14, 15-dlltydrn-ebitniamenin- -perchlornt
4,0 g (10,6 mMol) 1-Butyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H,12H- -indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 40 ml Dichlormethan suspendiert und der Suspension unter ständigem Rühren in einer Argonatmosphäre 32 ml dest. Wasser und 8 ml 2n Natronlauge zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird einige Minuten lang gerührt und dann aufgetrennt.
Die organische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels werden der Lösung 4,0 ml (50,2 mMol) a-Chlor- acrylnitril zugesetzt. Durch die Lösung wird Argon geleitet pnd dann die Lösung bei Zimmertemperatur stehen gelassen. (Sofort nach dem Zusammengeben der Reaktionspartner ist eine Erwärmung zu beobachten, und die Farbe der Lösung hellt sich auf.)
Nach dreitägigem Stehen wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Salz wird kochend in
12 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 1,76 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Beim Abkühlen der Lösung beginnen sich gelbe Kristalle abzuscheiden. Die Kristallation wird durch Abstehen im Kühlschrank vollständig gemacht.
Nach dem Absaugen des Kristalls erhält man 2,82 g (61,2%) 14-Cyano-21 -äthyl-3,4-dehydro- 14, 1 5-dihydro-eburnamenin- -pechlorat, das bei 257-259"C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse für C2pH26NSO4Cl (M = 431,90) ber.: C 61,17% H 6,15% N 9,69% gef.: C 61,32% H 6,17% N 9,68% Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr):
2360 cm-Ú (-CN) 1648 cm1
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PATENT CLAIMS 1. Salts of the general formula I
EMI1.1
wherein R1 for an alkyl group, R2 for an alkoxycarbonyl group, cyano group or
Carboxyl group and X (-) for an anion of an inorganic or organic
Acid stands.
2. Pharmaceutical preparations with vasodilating effect, characterized in that the preparations contain as active ingredient salts of the general formula I, in which R1 for an alkyl group, R2 for an alkoxycarbonyl group, cyano group or
Carboxyl group and X (-) for an anion of an inorganic or organic
Acid stands.
3. Process for the preparation of salts of the general formula I
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wherein R1 for an alkyl group, R2 for an alkoxycarbonyl group, cyano group or
Carboxyl group and X <-> for an anion of an inorganic or organic
Acid stands, characterized in that an acid addition salt of a compound of general formula II or its free base
EMI1.3
wherein the meaning of R1 is the same as above, with a compound of general formula III
EMI1.4
wherein Y represents halogen, and optionally converting the compound obtained into another salt of formula I.
4. The method according to claim 3, characterized in that a salt of a compound of the general formula (II) in the reaction mixture itself is first reacted with a base and then the base of the general formula (II) prepared in this way with a compound of the general formula (III) brings about a reaction.
5. The method according to claim 3 or 4, characterized in that the salt of the compound of the general formula (II) is a salt formed with a haloperacid, preferably the perchlorate.
6. The method according to claim 3, characterized in that a substance is used as the starting material of the general formula (III) in which R2 stands for a cyano group pe and Y stands for a chlorine atom.
7. The method according to claim 3, characterized in that a substance is used as the starting material of the general formula (III) in which R2 stands for an alkoxy-carbonyl group and Y for a bromine atom.
8. A process for the preparation of salts of the general formula (I), in which X <-) stands for an acid residue anion, characterized in that a compound of the formula I is prepared by the process according to claim 3 and this is reacted with a corresponding one Acid is converted into the desired salt.
9. A process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 1, in which R1 is an alkyl group and X (-) is an anion of an inorganic or. means organic acid and R2 is a carboxyl group, characterized in that a compound of the formula I in which R2 is an alkoxycarbonyl group is prepared and saponified by the process according to claim 3.
10. A process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 1, in which R1 is an alkyl group and X (-) is an anion of an inorganic or organic acid and R2 is a carboxyl group, characterized in that the method according to claim 3 produces a compound of formula (I) in which R2 is a cyano group and hydrolyzes it.
The invention relates to quaternary salts of derivatives of eburnamenin, medicaments containing them and a process for their preparation.
The compounds produced according to the invention are new indolo-pyrido-naphthyridine derivatives.
The new indolo-pyrido-naphthhryridine derivatives produced according to the invention can also be regarded as derivatives of the alkaloid eburnamenin W. Org. Chem. 28, 2197/1963/1 and should therefore be referred to below as eburnamenin derivatives for the sake of simplicity.
Many compounds of the eburnamenin derivatives are known which have valuable therapeutic effects, for example vincamine and its derivatives.
The invention also provides a process for the preparation of new eburnamenin derivatives which correspond to the general formula (I).
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In formula (I) stands
Rt for an alkyl group, R2 for an alkoxycarbonyl group, cyano group or
Carboxyl group and X <-> for an anion of an inorganic or organic
Acid.
In the compounds of the general formula (I) the alkyl group R1 can be an alkyl group with a straight or branched carbon chain; R1 is preferably an alkyl group having 1-6 carbon atoms, such as, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert-butyl, amyl , i-amyl or hexyl, but especially for the ethyl group.
Examples of R2 include alkoxy-carbonyl groups with straight or branched-chain alkoxy moieties, preferably containing 1-6 carbon atoms, such as the methoxycarbonyl-ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, i-butoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, n-Amyloxycarbonyl, i-Amyloxycarbonyl, n-Hexyloxycarbonyl and i-Hexyloxycarbonylgruppe in question.
The anionic radical X (-) can be the anion of an inorganic or organic acid, for example a halide anion, such as fluoride, chloride, bromide or iodide anion, sulfate, phosphate anion, furthermore the anion of a haloperacid, for example perchlorate or perbromate anion, acetate, propionate, oxalate, citrate, benzoate, naphthoate, maleinate, succinate, salicylate, p-toluene sulfonate anion, etc.
Preferred compounds of the general formula (I) are those in which R1 represents a lower alkyl group, R2 represents a lower alkoxycarbonyl group or cyano group and X <-) represents an acid residue.
Compounds of the general formula (1) are particularly preferred in which R represents ethyl or n-butyl group, R2 represents methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or cyano group and X'-) represents perchlorate anion.
According to the invention, the compounds are prepared by adding an acid addition salt of a compound of general formula II
EMI2.2
wherein the meaning of R is the same as above with a compound of general formula III
EMI2.3
wherein the meaning of R2 is the same as above and Y is halogen. The compound of the general formula (I) in which X (-) represents halide or perhalogenate ion can, if desired, be reacted with an acid and / or a compound of the general formula (I) in which R 2 is an alkoxycarbonyl or cyano group stands, can be hydrolyzed.
The compounds produced according to the invention are new.
Some of the starting materials of the general formula (II) can be prepared by hydrolyzing and decarboxylating the ethyl y-bromopropyl malonate, which is easily accessible from malonic ester, by boiling with hydrogen bromide and decarboxylating the 2-ethyl-5-bromo obtained by esterification with diazomethane methyl valerate condensed with tryptamine and the resulting 1- (3-indolyl-ethyl) -3-ethyl-piperidin-2-one treated with phosphorus oxychloride [JACS 87, 1580 (1965)]. The starting materials of the formula (II) can also be prepared by reacting α-alkyl-6-hydroxy-pentanoyl-tryptamidon with phosphorus oxychloride.
The starting materials of the general formula (III), i.e.
Halogen-substituted acrylic acid derivatives in the a position are, according to J. Amer. Chem. Soc. 61, 3156 (1939).
In the formulas (II) and (III), the meaning of R1 and R2 is the same as that given for the general formula (I). In the compound of general formula (III), Y can represent any halogen atom, e.g.
represent fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, but Y is preferably chlorine atom.
In the process according to the invention, the compounds of the general formula (II) are used in the form of their salts, specifically as acid addition salts. Preferred representatives of the acid addition salts are, for example, the salts formed with haloperacids, such as perchlorates and perbromates. The compounds of the general formula (II) used in the form of their acid addition salts are expediently released from their salts in the reaction mixture themselves using a base before the reaction with the compounds of the general formula (III) and in the form of the free bases with the compounds of the general formula ( III) brought to reaction. To release the compounds of the general formula (II), the dilute, aqueous solution of an inorganic base is expediently used.
For example, the alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., are preferably suitable for this purpose. The amount of the base can exceed the equimolar amount by approximately 20-40%. The base of the general formula (II) is expediently released from its salts in an inert, water-immiscible organic solvent. As such, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene, etc. come into question. The base is also preferably released under a protective atmosphere, for example under nitrogen or argon.
Since the reaction mixture is two-phase, it is expedient to stir continuously. The base is released within a short time after stirring for 5-20 minutes. The temperature of this process can be varied within a wide range, but it is advisable to work at room temperature. The organic phase is then separated off and dried. The compound of the general formula (III) is added to the dried solvent phase.
This is preferably used in excess. In general, 2-8 mol, preferably 4-5 mol, of the compound of general formula (III) are used per mole of compound of general formula (II). The reaction time and reaction temperature are not of critical importance for the reaction, but it is preferred to work at room temperature and to leave the reaction mixture at this temperature for 1-4 days.
The reaction mixture is expediently worked up by the customary methods. If, for example, a solution is obtained after the reaction has ended, it is evaporated, preferably in vacuo.
When the compounds of the general formula (II) are reacted with the compounds of the general formula (III), compounds of the general formula (I) are obtained in which Xc-> represents a halide ion. If desired, these compounds can be reacted with another acid. This reaction can expediently be carried out by solubility of a salt obtained in the reaction of compounds of the formula (II) with compounds of the formula (III) in an inert solvent, preferably in an aliphatic alcohol such as, for example, methanol or ethanol depending on the salt, dissolves cold or hot and adds the corresponding acid to this solution.
The corresponding base can be released in a simple manner from the compounds of the general formula (I) by means of a base. The base used is advantageously the aqueous solution of an inorganic base, for example the aqueous solution of an alkali metal hydroxide, such as that of sodium hydroxide. The salt of the general formula (I) is preferably suspended in water, then an inert organic solvent, for example a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, is added to the suspension, and the base is added to the mixture while stirring and cooling and using a protective gas atmosphere.
Those of the compounds of the general formula (I) in which R2 represents an alkoxycarbonyl group or the cyano group can, if desired, be saponified to give compounds of the general formula (I) in which R2 represents alkoxycarbonyl group.
If the free bases of the compound of the general formula (I) are used in the hydrolysis, the corresponding free bases which contain a carboxyl group as R2 are obtained. The saponification is expediently carried out in an inert, preferably a protic, organic solvent, preferably in an aliphatic alcohol, such as, for example, ethanol, with a base, preferably an inorganic base. For example, an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide, can be used as the inorganic base.
The reaction mixtures are expediently worked up according to the methods customary in the laboratory, the choice of which depends on the starting materials, the end products, the solvents used, etc. If the reaction product separates after the reaction, for example, it is separated off by filtration; if it remains in solution, the solution is evaporated to dryness, preferably in vacuo.
When the reaction mixtures obtained in the individual reaction steps are worked up, the product is usually obtained in crystalline form. In cases where an oil remains, it can easily be ground to an amorphous powder with the apolar solvents commonly used for this in organic chemistry, such as ether, petroleum ether, etc.
If desired, the compounds of the general formula (I) obtained according to the invention can be subjected to further purification processes, for example recrystallization. Suitable solvents for recrystallization are, for example, the aliphatic alcohols such as methanol and ethanol, the cotones such as acetone, furthermore aliphatic esters, in particular the alkane carboxylic acid alkyl esters such as ethyl acetate, finally nitriles such as acetonitrile, etc.
With the process according to the invention, the compounds of the general formula (I) are obtained in high yield and in a readily identifiable form. The results of the elementary analysis show a good agreement with the calculated values, and the location of the bands of the characteristic group determined by infrared spectroscopy is clear evidence of the identity of the compounds produced with the structures shown in the formula drawings.
The compounds of the general formula (I) prepared according to the invention are valuable intermediates for the preparation of numerous, pharmacologically important eburnamenin derivatives and also have a vasodilatory effect themselves. The invention is explained in more detail using the following exemplary embodiments; unless otherwise stated, R1 means an ethyl group in the end products.
example 1
14-methoxycarbonyl-3,4-dehydro-14,15-dihyclro-eburnaminine perchlorate
3.2 g (9.1 mmol) of 1-ethyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H, 12H-in dolo [2,3-aquinolizinium perchlorate are suspended in 32 ml of dichloromethane and the suspension under constant stirring in an argon atmosphere 24 ml dist. Water and 6.4 ml of 2N sodium hydroxide solution were added. The reaction mixture is stirred for 10 minutes, the organic phase is separated off and dried over anhydrous potassium carbonate. After filtering off the desiccant, 3.2 ml of freshly distilled methyl oc-bromoacrylic acid are allowed to flow into the solution. After flushing with argon, the reaction mixture is left to stand at room temperature.
The temperature of the mixture rises immediately and the color of the solution lightens. After standing at room temperature for two days, the solution is evaporated in vacuo and the remaining oil-like residue is triturated several times with petroleum ether.
The solidified product is dissolved in 8 ml of methanol and mixed with 1.6 ml of 70% perchloric acid. When the vessel wall is scratched, the crystallization begins, which can be completed by leaving it in the refrigerator. The crystals are filtered off and washed with cold methanol. The 3.8 g of a yellow crude product obtained are recrystallized from eight times the amount of methanol. 3.38 g (84.9%) of 14-methoxycarbonyl-3,4-dehydro-14,15-dihydro-eburnaminine perchlorate are obtained in the form of yellow crystals. The product melts at 187-189 "C.
Analysis for C2lH25N206Cl (M = 436.88) calc .: C 57.73% H 5.76% N6.41% found: C 57.98% H 5.67 Clo N 6.53% Characteristic bands of the IR Spectrum: (in KBr): 1748 cm-l
EMI3.1
1642 cm-l
EMI3.2
Example 2 14-Ethoxycarhoiiyl-3,4-dehydm-14, 15-dllydro-ebznamenin- -percllomt
3.2 g (9.1 mmol) of 1-ethyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H, 12H-indolo [2,3-a] quinolizinium perchlorate are suspended in 32 ml of dichloromethane and the suspension is added constant stirring in an argon atmosphere, 24 ml of distilled water and 6.4 ml of 2N sodium hydroxide solution were added.
The reaction mixture is stirred for 10 minutes, the organic phase is separated off and dried over anhydrous potassium carbonate. After filtering off the desiccant, 3.2 ml of freshly distilled ethyl cr-bromoacrylic acid are allowed to flow into the solution. The mixture is flushed with argon and then left to stand at room temperature. After the addition of the ester, heating occurs immediately and the color of the solution becomes lighter. After standing at room temperature for two days, the solution is evaporated in vacuo and the remaining oil is triturated with petroleum ether several times. The substance which disintegrates into a powder is dissolved at the boiling point in ethanol, and 1.6 ml of 70% perchloric acid are added to the solution while hot.
Crystallization begins immediately and is completed by standing in the refrigerator.
The yellow crystals are filtered off and washed with cold ethanol. 3.5 g of crude product are obtained. This is recrystallized twice from ethanol. 2.4 g (58.8%) of 14-ethoxycarbonyl-3,4-dehydro-14, 15-dihydro-eburnamenin -perchlorate are obtained. The product melts at 190-192 "C.
Analysis for C22H, N, O6C1 (M = 450.91) calc .: C58.59% H6.03% N6.21% found: C 58.84% H 5.70% N 6.19% Characteristic bands of the IR spectrum (in KBr): 1736 cm-1
EMI4.1
1643 cm- '
EMI4.2
Example 3 14-Cyano-3,4-dehydro-14,15-dhydro eburnamenin perchlorate
1.6 g (4.5 mmol) of 1-ethyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H, 12H-indolo [2,3-a] quinolizinium perchlorate are suspended in 16 ml of dichloromethane and the suspension with constant stirring in an argon atmosphere, 12 ml of dist. Water and 3.2 ml of 2N sodium hydroxide solution were added.
The mixture is stirred for 10 minutes, then the organic phase is separated and dried over anhydrous potassium carbonate. After the desiccant has been filtered off, 1.6 ml (22.0 mol) of a-chloracrylonitrile are allowed to flow into the solution, flushed with argon and the mixture is left to stand at room temperature. The reactants exotherm immediately after they are brought together, the color of the solution becoming lighter. After standing for two to three days at room temperature, the reaction mixture is evaporated in vacuo, the solid residue is dissolved in 4.8 ml of boiling methanol and the solution is mixed with 70% perchloric acid. Light yellow crystals begin to separate immediately; the crystallization is completed by standing in the refrigerator.
The crystals are suctioned off. 1.80 g of crude product are obtained, which is recrystallized from three times the amount of methanol. 1.6 g (87.5%) of 14-cyano-3,4-dehydro-14,13-dihydro-eburnamenin perchlorate are obtained. The product is crystalline, light yellow in color and melts with decomposition at 238-240 "C.
Analysis for C20H22N304C1 (M = 403.85) calc .: C 59.47 11 H 5.49% N 10.44% found: C 59.57% H 5.53% Nl 0.21% Characteristic bands of the IR Spectrum (in KBr):
2325 cm-l (-CN) 1641 cm1
EMI4.3
Example 4
14-methoxycarbonyl-21-ethyl-3,4-dehydro-14, 15-dihydro-burnamenin perchlorate
4.0 g (10.6 mmol) of 1-n-butyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H, 12H-indolo [2,3-a] quinolizinium perchlorate are suspended in 40 ml of dichloromethane and added the suspension with constant stirring in an argon atmosphere 32 ml of dist. Water and 8 ml of 2N sodium hydroxide solution were added dropwise.
After stirring for 10 minutes, the reaction mixture is separated and the organic phase is dried over anhydrous potassium carbonate. After filtering off the desiccant, 4.0 ml of freshly distilled methyl o: bromoacrylic acid are allowed to flow into the solution, flushed with argon and left to stand at room temperature.
After standing for three days, the reaction mixture is evaporated in vacuo and the remaining red oil is hotly dissolved in 8 ml of methanol. 1.85 ml of 70% perchloric acid are added dropwise to the filtered solution. When cooling, a yellow crystalline substance separates out of the solution. This is suctioned off and washed with a little methanol. The weight of the raw product is 3.79 g. The crude product is recrystallized from 15 times the amount of methanol. 3.36 g (68.2%) of 14-methoxycarbonyl-21-ethyl-3,4-dehydro-14,15-dihydro-eburnamenin perchlorate are obtained in the form of a crystalline, melting at 145-147 ° C. Fabric.
Analysis for C21H21N1O6C1 (M = 464.93) calc .: C59.41% H6.28% N6.02% found: C 59.32% 116.21% N 6.22% Characteristic bands of the IR spectrum (in KBr): 1752 cm-l
EMI4.4
1648 cm- '
EMI4.5
Example 5
14-cyano-21-ethyl-3,4-dehydro-14, 15-dlltydrn-ebitniamenin- -perchlorinated
4.0 g (10.6 mmol) of 1-butyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H, 12H- -indolo [2,3-a] quinolizinium perchlorate are suspended in 40 ml of dichloromethane and the suspension is added constant stirring in an argon atmosphere 32 ml dist. Water and 8 ml of 2N sodium hydroxide solution are added. The reaction mixture is stirred for a few minutes and then separated.
The organic phase is dried over anhydrous potassium carbonate. After filtering off the drying agent, 4.0 ml (50.2 mmol) of a-chloroacrylonitrile are added to the solution. Argon is passed through the solution and the solution is then left to stand at room temperature. (Immediately after the reactants have been brought together, heating is observed and the color of the solution lightens.)
After standing for three days, the solution is evaporated in vacuo. The remaining salt becomes boiling in
Dissolved 12 ml of methanol and added 1.76 ml of 70% perchloric acid to the solution. When the solution cools, yellow crystals begin to separate out. The crystallization is completed by standing in the refrigerator.
After the crystal has been filtered off with suction, 2.82 g (61.2%) of 14-cyano-21-ethyl-3,4-dehydro-14, 1 5-dihydro-eburnamenin -pechlorate, which is at 257-259 "C. melts under decomposition.
Analysis for C2pH26NSO4Cl (M = 431.90) calc .: C 61.17% H 6.15% N 9.69% found: C 61.32% H 6.17% N 9.68% Characteristic bands of the IR Spectrum (in KBr):
2360 cm-Ú (-CN) 1648 cm1
EMI4.6