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PATENTANSPRUCHE 1. Salze der allgemeinen Formel I
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worin R1 für eine Alkylgruppe, R2 für eine Alkoxycarbonylgruppe, Cyanogruppe oder
Carboxylgruppe und X(-) für ein Anion einer anorganischen oder organischen
Säure steht.
2. Arzneimittelpräparate mit gefässerweiternder Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass die Präparate als Wirkstoff Salze der allgemeinen Formel I enthalten, worin R1 für eine Alkylgruppe, R2 für eine Alkoxycarbonylgruppe, Cyanogruppe oder
Carboxylgruppe und X(-) für ein Anion einer anorganischen oder organischen
Säure steht.
3. Verfahren zur Herstellung von Salzen der allgemeinen Formel I
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worin R1 für eine Alkylgruppe, R2 für eine Alkoxycarbonylgruppe, Cyanogruppe oder
Carboxylgruppe und X < - > für ein Anion einer anorganischen oder organischen
Säure steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren freie Base
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worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
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worin Y für Halogen steht, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein anderes Salz der Formel I überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) im Reaktionsgemisch selbst zuerst mit einer Base umsetzt und dann die auf diese Weise hergestellte Base der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) zur Reaktion bringt.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (II) ein mit einer Halogenpersäure gebildetes Salz, vorzugsweise das Perchlorat, verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (III) einen Stoff verwendet, in welchem R2 für eine Cyanogruppe pe und Y für ein Chloratom steht.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (III) einen Stoff verwendet, in welchem R2 für eine Alkoxy-carbonylgruppe und Y für ein Bromatom steht.
8. Verfahren zur Herstellung von Salzen der allgemeinen Formel (I), worin X < -) für ein Säurerest-Anion steht, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 3 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese durch Umsetzen mit einer entsprechenden Säure in das gewünschte Salz überführt.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in denen R1 eine Alkylgruppe und X(-) ein Anion einer anorganischen oder. organischen Säure bedeutet und R2 eine Carboxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 3 eine Verbindung der Formel I, in der R2 eine Alkoxycarbonylgruppe ist, herstellt und diese verseift.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in denen R1 eine Alkylgruppe und X(-) ein Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet und R2 eine Carboxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, das man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 3 eine Verbindung der Formel (I), in der R2 eine Cyanogruppe ist, herstellt und diese hydrolysiert.
Die Erfindung betrifft quartäre Salze von Derivaten des Eburnamenins, sie enthaltende Arzneimittel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen handelt es sich um neue Indolo-pyrido-naphthyridin-Deri- vate.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Indolo-pyri do-naphthryridin-Derivate können auch als Derivate des Alkaloids Eburnamenin W. Org. Chem. 28, 2197/1963/1 aufgefasst werden und sollen deshalb im folgenden der Einfachheit halber als Eburnamenin-Derivate bezeichnet werden.
Von den Eburnamenin-Derivaten sind viele Verbindungen bekannt, die über wertvolle therapeutische Wirkungen verfügen, so zum Beispiel des Vincamin und seine Abkö.mm- linge.
Gegenstand der Erfindung bildet auch ein Verfahren zur Herstellung von neuen Eburnamenin-Derivaten, die der allgemeinen Formel (I) entsprechen.
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In der Formel (I) steht
Rt für eine Alkylgruppe, R2 für eine Alkoxycarbonylgruppe, Cyanogruppe oder
Carboxylgruppe und X < - > für ein Anion einer anorganischen oder organischen
Säure.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann die Alkylgruppe R1 eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette sein; vorzugsweise steht R1 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel für Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, i-Amyl- oder Hexyl-, insbesondere jedoch für die Äthylgruppe.
Für R2 kommen zu Beispiel Alkoxy-carbonylgruppen mit vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome enthaltendem, gerade oder verzweigtkettigem Alkoxyteil, so die Methoxycarbo nl-Äthoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, i-Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, n-Amyloxycarbonyl-, i-Amyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl- und i-Hexyloxycarbonylgruppe in Frage.
Der anionische Rest X(-) kann das Anion einer anorganischen oder organischen Säure sein, so zum Beispiel ein Halogenid-Anion, wie Fluorid-, Chlorid-, Bromid- oder Jodidanion, Sulfat-, Phosphat-Anion, ferner das Anion einer Halogenpersäure, zum Beispiel Perchlorat- oder Perbromat-Anion, Acetat-, Propionat-, Oxalat-, Citrat-, Benzoat-, Naphtoat-, Maleinat-, Succinat-, Salicylat-, p-Toluol -sulfonat-Anion usw.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen bevorzugt, in denen R1 für eine Niederalkylgruppe, R2 für eine Niederalkoxy-carbonylgruppe oder Cyanogruppe und X < -) für einen Säurerest steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen R, für Äthyl- oder n-Butylgruppe, R2 für Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Cyanogruppe und X'-) für Perchloratanion steht.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen hergestellt, indem man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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worin die Bedeutung von R, die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
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worin die Bedeutung von R2 die gleiche wie oben ist und Y für Halogen steht, umsetzt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X(-) für Halogenid- oder Perhalogenat-ion steht, kann gewünschtenfalls mit einer Säure umgesetzt und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R2 für eine Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe steht, kann hydrolisiert werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind neu.
Die Ausgangs stoffe der allgemeinen Formel (II) können zum Teil hergestellt werden, indem man den aus Malonester leicht zugänglichen Äthyl-y-brompropyl-malonsäurediäthylester durch Kochen mit Bromwasserstoff hydrolysiert und decarboxyliert, den durch Verestern mit Diazomethan erhaltenen 2-Äthyl-5-brom-valeriansäuremethylester mit Tryptamin kondensiert und das erhaltene 1-(3-Indolyl -äthyl)-3-äthyl-piperidin-2-on mit Phosphoroxychlorid behandelt [JACS 87, 1580 (1965)]. Die Ausgangsstoffe der Formel (II) können weiterhin durch Umsetzen von a-Alkyl -6-hydroxy-pentanoyl-tryptamidon mit Phosphoroxychlorid hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III), d.h.
in a-Stellung halogensubstituierte Acrylsäure-Derivate sind nach J. Amer. Chem. Soc. 61, 3156 (1939) zugänglich.
In den Formel (II) und (III) ist die Bedeutung von R1 beziehungsweise R2 die gleiche wie bei der allgemeinen Formel (I) angegeben. In der Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann Y für ein beliebiges Halogenatom, so z.B.
für Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom stehen, bevorzugt steht Y jedoch für Chloratom.
In dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in Form ihrer Salze, und zwar als Säureadditionssalze eingesetzt. Bevorzugte Vertreter der Säureadditionssalze sind zum Beispiel die mit Halogenpersäuren gebildeten Salze wie Perchlorate und Perbromate. Die in Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden vor der Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (111) zweckmässig im Reaktionsgemisch selbst mittels einer Base aus ihren Salzen freigesetzt und in Form der freien Basen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zur Reaktion gebracht. Zum Freisetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wird zweckmässig die verdünnte, wässrige Lösung einer anorganischen Base eingesetzt.
Bevorzugt geeignet für diesen Zweck sind zum Beispiel die Alkalihydroxyde, so das Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw. Die Menge der Base kann die äquimolare Menge um ungefähr 20-40% überschreiten. Das Freisetzen der Base der allgemeinen Formel (II) aus ihren Salzen erfolgt zweckmässig in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel. Als solche kommen zum Beispiel Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichlor äthan, Trichloräthylen usw. in Frage. Das Freisetzen der Base wird ferner bevorzugt unter einer Schutzatmosphäre, zum Beispiel unter Stickstoff oder Argon, vorgenommen.
Da das Reaktionsgemisch zweiphasig ist, wird zweckmässig ständig gerührt. Die Base wird innerhalb kurzer Zeit, nach 5-20minütigem Rühren freigesetzt. Die Temperatur dieses Vorganges kann innerhalb eines breiten Bereiches variiert werden, zweckmässig wird jedoch bei Zimmertemperatur gearbeitet. Danach wird die organische Phase abgetrennt und getrocknet. Zu der getrockneten Lösungsmittelphase wird die Verbindung der allgemeinen Formel (III) gegeben.
Diese wird vorzugsweise im Überschuss eingesetzt. Auf 1 Mol Verbindung der allgemeinen Formel (II) setzt man im allgemeinen 2-8 Mol, vorzugsweise 4-5 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (III) ein. Reaktionszeit und Reaktionstemperatur sind für die Reaktion nicht von entscheidender Bedeutung, vorzugsweise wird jedoch bei Zimmertemperatur gearbeitet und das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur 1-4 Tage lang stehen gelassen.
Das Reaktionsgemisch wird zweckmässig nach den üblichen Methoden aufgearbeitet. Wird zum Beispiel nach Beendigung der Reaktion eine Lösung erhalten, so wird diese, vorzugsweise im Vakuum, eingedampft.
Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit den Verbindungen der allgemeinen FormeI (III) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, in denen Xc- > für ein Halogenidion steht. Diese Verbindungen können gewünschtenfalls mit einer anderen Säure umgesetzt werden. Diese Reaktion kann zweckmässig so durchgeführt werden, dass man ein bei der Reaktion von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III) erhaltenes Salz in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol wie zum Beispiel Methanol oder Äthanol, von der Löslichkeit des Salzes abhängend, kalt oder heiss löst und die entsprechende Säure dieser Lösung zusetzt.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann die entsprechende Base auf einfache Weise mittels einer Base freigesetzt werden. Als Base verwendet man zweckmässig die wässrige Lösung einer anorganischen Base, zum Beispiel die wässrige Lösung eines Alkalihydroxids, so die des Natriumhydroxyds. Vorzugsweise wird das Salz der allgemeinen Formel (I) in Wasser suspendiert, dann der Suspension ein inertes organisches Lösungsmittel, zum Beispiel ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, zugesetzt und unter Rühren und Kühlen und Anwendung einer Schutzgasatmosphäre dem Gemisch die Base zugesetzt.
Diejenigen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R2 für eine Alkoxycarbonylgruppe oder die Cyanogruppe steht, können gewünschtenfalls verseift werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entstehen, in denen R2 für Alkoxycarbonylgruppe steht.
Werden bei der Verseifung die freien Basen der Verbindung der allgemeinen Formel (I) eingesetzt, so erhält man die als R2 eine Carboxylgruppe enthaltenden entsprechenden freien Basen. Die Verseifung wird zweckmässig in einem inerten, vorzugsweise einem protischen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol, wie zum Beispiel Äthanol, mit einer Base, vorzugsweise einer anorganischen Base vorgenommen. Als anorganische Base kann zum Beispiel ein Alkalihydroxyd, so Natriumhydroxyd verwendet werden.
Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische erfolgt zweckmässig nach den laboratoriumsüblichen Methoden, deren Wahl von den Ausgangsstoffen, den Endprodukten, den verwendeten Lösungsmitteln usw. abhängig ist. Scheidet sich das Reaktionsprodukt nach der Reaktion zum Beispiel ab, so wird es durch Filtrieren abgetrennt; bleibt es in Lösung, so wird die Lösung, vorzugsweise im Vakuum, zur Trockne eingedampft.
Bei der Aufarbeitung der bei den einzelnen Reaktionsschritten anfallenden Reaktionsgemische erhält man das Produkt meistens in kristalliner Form. In den Fällen, wo ein öl zurückbleibt, kann dieses mit den in der organischen Chemie dafür gewöhnlich verwendeten apolaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel Äthern, Petrol-äther usw. leicht zu einem amorphen Pulver verrieben werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls weiteren Reinigungsprozessen, zum Beispiel der Umkristallisation, unterzogen werden. Zur Umkristallisation sind als Lösungsmittel zum Beispiel die aliphatischen Alkohole wie Methanol und Äthanol, die Kotone wie Aceton, ferner aliphatische Ester, insbesondere die Alkancarbonsäurealkylester wie zum Beispiel Äthylacetat, schliesslich Nitrile wie Acetonitrile usw. geeignet.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in hoher Ausbeute und gut indentifizierbarer Form erhalten. Die Ergebnisse der Eelementaranalyse zeigen eine gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten, und der Ort der infrarot-spektroskopisch bestimmten Banden der charakteristischen Gruppe ist ein eindeutiger Beweis für die Identität der hergestellten Verbindungen mit den in den Formelzeichnungen dargestellten Strukturen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Intermediäre für die Herstellung zahlreicher, pharmakologisch wichtiger Eburnamenin-Derivate, und verfügen auch selbst über gefässerweiternde Wirkung. Die Erfindung wird anhand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert; falls nicht anders angegeben, bedutet R1 in den Endstoffen eine Äthylgruppe.
Beispiel 1
14-Methoxycarbonyl-3,4-dehyd ro-14,15-dihyclro-eburname- nin-perchlorat
3,2 g (9,1 mMol) 1-Äthyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H,12H-in dolo[2,3-ajchinolizinium-perchlorat werden in 32 ml Dichlor -methan suspendiert und der Suspension unter ständigem Rühren in einer Argonatmospräre 24 ml dest. Wasser und 6,4 ml 2n Natronlauge zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang gerührt, die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels lässt man in die Lösung 3,2 ml frisch destillierten oc-Bromacrylsäuremethyl- ester einfliessen. Nach Durchspühlen mit Argon wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Die Temperatur des Gemisches steigt sofort an, und die Farbe der Lösung hellt sich auf. Nach zweitägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der zurückbleibende ölartige Rückstand mehrmals mit Petroläther verrieben.
Das zu einem festen Salz erstarrte Produkt wird in 8 ml Methanol gelöst und mit 1,6 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Bei Ankratzen der Gefässwand beginnt die Kristallisation, die durch Stehengelassen im Kühlschrank vollständig gemacht werden kann. Die Kristalle werden abgesaugt und mit kaltem Methanol gewaschen. Die erhaltenen 3,8 g eines gelben Rohproduktes werden aus der achtfachen Menge Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,38 g (84,9%) 14-Methoxycarbonyl-3,4-dehydro-14,15-dihydro-eburname- nin-perchlorat in Form gelber Kristalle. Das Produkt schmilzt bei 187-189"C.
Analyse für C2lH25N206Cl (M = 436,88) ber.: C 57,73% H 5,76% N6,41% gef.: C 57,98% H 5,67 Clo N 6,53 % Charakteristische Banden des IR-Spektrums: (in KBr): 1748 cm-l
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1642 cm-l
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Beispiel 2 14-Äthoxycarhoiiyl-3,4-dehydm-14, 15-dllydro-ebznamenin- -percllomt
3, 2 g (9, 1 mMol) 1-Äthyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H,12H- -indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 32 ml Dichlormethan suspendiert und der Suspension unter ständigem Rühren in einer Argonatmosphäre 24 ml dest Wasser und 6,4 ml 2n Natronlauge zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang gerührt, die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels werden 3,2 ml frisch destillierter cr-Bromacrylsäureäthylester in die Lösung einfliessen gelassen. Das Gemisch wird mit Argon durchspült und dann bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach der Zugabe des Esters tritt sofort eine Erwärmung, und die Farbe der Lösung wird heller. Nach zweitägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende öl mit Petroläther mehrmals verrieben. Die zu einem Pulver zerfallende Substanz wird in der Siedehitze in Äthanol gelöst, und der Lösung werden in der Wärme, 1,6 ml 70%ige Perchlorsäure zugesetzt.
Die Kristallisation beginnt sofort und wird durch Stehenlassen im Kühlschrank vollständig gemacht.
Die gelben Kristalle werden abgesaugt und mit kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 3,5 g Rohprodukt. Dieses wird aus Äthanol zweimal umkristallisiert. 2,4 g (58,8%) 14-Äthoxycarbonyl-3,4-dehydro-14, 15-dihydro-eburnamenin- -perchlorat werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 190-192"C.
Analyse für C22H,N,O6C1 (M = 450,91) ber.: C58,59% H6,03% N6,21% gef.: C 58,84% H 5,70% N 6,19% Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr): 1736 cm-1
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1643 cm-'
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Beispiel 3 14-Cyano-3,4-dehydro-14,15-dhydro eburnamenin-perchlorat
1,6 g (4,5 mMol) 1-Äthyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H,12H-in- dolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 16 ml Dichlormethan suspendiert und der Suspension unter ständigem Rühren in einer Argonatmosphäre 12 ml dest. Wasser und 3,2 ml 2n Natronlauge zugesetzt.
Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt, dann wird die organische Phase abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels lässt man 1,6 ml (22,0 Mol) a-Chloracrvlnitril in die Lösung einfliessen, spült mit Argon durch und lässt das Gemisch bei Zimmertemperatur stehen. Die Reaktionspartner treten sofort nach ihrem Zusammenbringen in exotherme Reaktion, wobei die Farbe der Lösung heller wird. Nach zwei- bis dreitätigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der feste Rückstand wird in 4,8 ml kochendem Methanol gelöst und die Lösung mit 70%iger Perchlorsäure versetzt. Sofort beginnen sich hellgelbe Kristalle auszuscheiden; die Kristallisation wird durch Stehenlassen im Kühlschrank vollständig gemacht.
Die Kristalle werden abgesaugt. Man erhält 1,80 g Rohprodukt, welches aus der dreifachen Menge Methanol umkristallisiert wird. 1,6 g (87,5%) 14-Cyano-3,4-dehydro-14,13-dihy- dro-eburnamenin-perchlorat werden erhalten. Das Produkt ist Kristallin, von hellgelber Farbe und schmilzt unter Zersetzung bei 238-240"C.
Analyse für C20H22N304C1 (M = 403,85) ber.: C 59,47 11 H 5,49% N 10,44% gef.: C 59,57% H 5,53% Nl0,21% Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr):
2325 cm-l (-CN) 1641 cm1
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Beispiel 4
14-Methoxycarbonyl-21-äthyl-3,4-dehydro-14, 15-dihydro- -eburnamenin-perchlorat
4,0 g (10,6 mMol) 1-n-Butyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H,12H- -indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 40 ml Dichlormethan suspendiert und zu der Suspension unter ständigem Rühren in einer Argonatmosphäre 32 ml dest. Wasser und 8 ml 2n Natronlauge getropft.
Nach 10minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch aufgetrennt und die organische Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels lässt man 4,0 ml frisch destillierten o:-Bromacrylsäuremethylester in die Lösung einfliessen, spült mit Argon durch und lässt die Lösung bei Zimmertemperatur stehen.
Nach dreitägigem Stehen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende rote öl in 8 ml Methanol heiss gelöst. Der filtrierten Lösung werden 1,85 ml 70%ige Perchlorsäure zugetropft. Beim Abkühlen scheidet sich aus der Lösung ein gelber kristalliner Stoff aus. Dieser wird abgesaugt und mit wenig Methanol gewaschen. Das Gewicht des Rohproduktes beträgt 3,79 g. Das Rohprodukt wird aus der 15fachen Menge Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,36 g (68,2%) 14-Methoxycarbo nyl-21-äthyl-3,4-dehydro- 14,15-dihydro-eburnamenin-per- chlorat in Form eines Kristallinen, bei 145-147"C schmelzenden Stoffes.
Analyse für C21H21N1O6C1 (M = 464,93) ber.: C59,41% H6,28% N6,02% gef.: C 59,32% 116,21% N 6,22% Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr): 1752 cm-l
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1648 cm-'
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Beispiel 5
14-Cyano-21-äthyl-3,4-dehydro-14, 15-dlltydrn-ebitniamenin- -perchlornt
4,0 g (10,6 mMol) 1-Butyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H,12H- -indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 40 ml Dichlormethan suspendiert und der Suspension unter ständigem Rühren in einer Argonatmosphäre 32 ml dest. Wasser und 8 ml 2n Natronlauge zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird einige Minuten lang gerührt und dann aufgetrennt.
Die organische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels werden der Lösung 4,0 ml (50,2 mMol) a-Chlor- acrylnitril zugesetzt. Durch die Lösung wird Argon geleitet pnd dann die Lösung bei Zimmertemperatur stehen gelassen. (Sofort nach dem Zusammengeben der Reaktionspartner ist eine Erwärmung zu beobachten, und die Farbe der Lösung hellt sich auf.)
Nach dreitägigem Stehen wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Salz wird kochend in
12 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 1,76 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Beim Abkühlen der Lösung beginnen sich gelbe Kristalle abzuscheiden. Die Kristallation wird durch Abstehen im Kühlschrank vollständig gemacht.
Nach dem Absaugen des Kristalls erhält man 2,82 g (61,2%) 14-Cyano-21 -äthyl-3,4-dehydro- 14, 1 5-dihydro-eburnamenin- -pechlorat, das bei 257-259"C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse für C2pH26NSO4Cl (M = 431,90) ber.: C 61,17% H 6,15% N 9,69% gef.: C 61,32% H 6,17% N 9,68% Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr):
2360 cm-Ú (-CN) 1648 cm1
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