DE2656573C2 - Verfahren zur Herstellung von Nsubstituierten 3-(6-Halogen-3-carbalkoxy-4-pyridylamino)-propionsäureestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Nsubstituierten 3-(6-Halogen-3-carbalkoxy-4-pyridylamino)-propionsäureestern

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DE2656573C2 DE19762656573 DE2656573A DE2656573C2 DE 2656573 C2 DE2656573 C2 DE 2656573C2 DE 19762656573 DE19762656573 DE 19762656573 DE 2656573 A DE2656573 A DE 2656573A DE 2656573 C2 DE2656573 C2 DE 2656573C2
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Description

C-H, COOR.,
CH,
(III)
HN
R,
worin R1 und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R2 ein Halogenatom, R3 und R4 jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen 6-Halogen-4-nitro-3-pyridincarbonsiiureester der allgemeinen Formel II
COOR4
CH,—COOR3 (I) in i
CH2
worin R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem /f-Aminopropionsäureester der allgemeinen Formel III
4',
'.n
Die Eirfindunpt betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Pubstituierten 3 -(6 - Ilalogen - 3 -carbalkoxy-4-pyridy!amino)-propionsaureestern der allgemeinen Formel 1
COOR4
(\l2 COOR, (I)
CH2
worin R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Alköxygruppe mit COOR4
N'V/
XX
R1 NO,
worin R2 und R4 die obenangegebenen Bedeutungen haben, mit einem /f-Aminopropionsäureesier der allgemeinen Formel III
worin R1 eine Alkylgruppe mit I bis 5 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Alköxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R2 ein Halogenatom, R3 und R4 jeweils ία eine Alkylgruppe mit I bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen o-Halogen^nitro-S-pyridincarbonsäureester der allgemeinen Forme! II
CH1-COOR3
I
CH,
(III)
HN
R1
worin R1 und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
Die Verfahrensprodukte dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung von 1,6-Naphthyridindcrivaten, aus denen die antimikrobiell wirksamen 1,4-Dihydro-4-oxo-1.6-naphthyridin-3-carbonsäuren bzw. ihre Derivate (entsprechend der deutschen Patentanmeldung P 26 56 574.2) hergestellt werden.
Aus der DE-OS 23 38 325 ist die Kondensation von 4-Chlor-5-carbalhoxypyrimidinen mit N-subslituierlcn ,i-Aminopropionsäureälhylustcrn zu N-substituierten 3 - (5 - Carbäthoxy - 4 - pyrimidine lamino)-propionsiiure-äthylcstcrn bekannt. In »Pyridine and its derivatives« Suppl. II (F.ditor A. Wc issberge r. Intersciencc Publishers New York London, 1974) wird auf Seite 203 eine ähnliche Reaktion für Pyridinderivate beschrieben, und zwar reagiert 2-Brom-4-nitropyridin-1-oxid mit Diüthylamin in heißem Äthanol zu 2- Diäthylamino -4-nitropyridin -1 -oxid, d.h. bei Vorliegen eines Halogenatoms und einer Nitrogruppc im Pyridinring reagiert ausschließlich das Halogenatom.
Hber die Reaktivität von Halogennitropyridinen kann man demselben Standardwerk -uf Seite 4 des Suppl. Ill entnehmen, daß ganz allgemein eine Parallele i-vischcn den 2-Halogen-4-nilropyridincn und den entsprechenden I Oxiden bfsteht.
Auch für die Reaktion des 3-ChIor-4-nitropyridinl-oxids mit Aminen fand Talik (vgl. Suppl. III. S. 4| lediglich eine Substitution des Halogenatoms
Is war deshalb nicht /u erwarten, daß 6-IIalogen-4 - nitro - 3 - pyridincarbonsäurecster mit N-substituierten ,.'-Aminopropionsaurcestern über eine Substitution der Nitrogruppe zu N-substituierten 3-(6-HaIogen - 3 - carbalkoxy - 4 - pyndylarmno) - propionsaurccstcr reagieren.
Die crfindungsgemüß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise entsprechend der DE-OS 23 38 325 zu 4-Oxo-3·^ carbalkoxy ^ 1,2,3,4·^ tetrahydro-1,6-naphthyridincn (A) cyclisiert werden, die wiederum durch ßromicrung Und Dchydrobromierung in Zwischenprodukte der
allgemeinen Formel IV
COORj
mit R1, R2 und R3 in den oben angegebenen Bedeutungen zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen 1,4- Dihydro - 4- oxo - 1,6 - naphthyridin - 3 - carbonsäuren umgewandelt werden können.
Unter den genannten Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sollen geradkettige und verzweigte Gruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl und Neopentyl verstanden werden, wobei solche Gruppen mn 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.
Der Rest R2 in den Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und IV kann die Halogenatome Fluor. Chlor, Brom und Jod unter besonderer Bevorzugung von Brom bedeuten.
Die ö-Halogen^nitro-.Vpyridinrarbonsäureesti r der allgemeinen Formel II werden nach bekannten Verfahren dargestellt. Aus 2-Halogcn-5-methylpyridinen erhält man durch überführung in das N-Oxid, Nitrierung und N-Oxid-Spaltung mit Phosphortrihalogenid 2-Halogt -^-nitro-S-methylpyridine. die durch Oxidation mit Tür derartige Oxidationen gebräuchlichen Oxydationsmitteln wie z. B. Kaliumpermanganat oder Chromtrioxid, vorzugsweise jedoch mit Kaliumdichromat in neutralem bis stark saurem Milieu, vorzugsweise in konzentrierter Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C. vorzugsweise zwischen 0 und 25 C, in 6-Halogcn-4-nitro-3-pyridincarhonsäuren umgewandelt werden, die mit milden Veresterungsmitteln, wie z. B. Diazomethan, in die Ester der allgemeinen Formel II überführt werden.
Die /(-Aminopropionsäureester der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können nach dem in J. Chem. Soc. 1949, S. 144(T. beschriebenen Verfahren aus Acrylsäureestern und dem entsprechenden primären Amin hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in alkalischem Medium, bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch, wobei als reine Lösungsmittel oder I.ösungsmittelgcmischkomponenten /. B. aliphutischc. cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, (yclohexan. Benzol oder Toluol. Alkohole, wie tert.-Butanol. Äther, wie Diäthyläther oder Äthylcnglykoldimcthyläther. oder polare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. in I rage kommen, bei Temperaturen oberhalb des Schmelzpunktes bis /um Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittels, vorzugsweise bei 20 bis 40 (_'. bei einet Reaktionszeit von 0.5 Stunden bis /u 7 Tagen, durchgeführt. Als alkalisches Medium verwendet man z. B. 1 bis 10 Äquivalente an säUrebindcndem Mittel, wie tertiäre aliphatische Amine, tertiäre aromatische Amine oder wasserfreie anorganische Basen, vorzugsweise Triäthylamin, N,N*Dimethylanilin oder Na2CO3, auf eingesetzte Pyridinverbindüng II, insbesondere I bis 5 Äquivalente.
Das alkalische Medium kann auch durch einen bis zu Sfachen Überschuß des /ϊ-Aminopropionsäureesters III gebildet werden, wobei Medien mit bis zu 3fachem Überschuß bevorzugt sind,
Die Isolierung der erfindungsgemäß hergestellten (IV) Verbindungen der allgemeinen Formel I kann durch
fraktionierte Destillation oder durch Extraktion mit verdünnten Säuren oder durch Kombination beider Isolierungsmethoden erfolgen.
to Die Cyclisierung der Verbindungen I zu den Verbindungen A erfolgt unter den üblichen Bedingungen der Dieckmann-Kondensation (vgl. Org. React., 15 [1967], S. I), vorzugsweise mit Kalium- oder Natriumtert.-butylat in tert.-Butanol bei Raumtemperatur.
Ii Die Dehydrierung zu den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel IV erfolgt mit oxidierenden Agentien, wie Sulfurylchlorid oder Thionylchlorid, oder durch Behandeln der Verbindungen A mit Brom in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
2« Chloroform oder Diäthyläther, anschließende Entfernung des gebildeten Bromwassersioffs durch Waschen der Reaktionsiösung mit Wasser und/oder schwach basischen Lösungen, wie Natriumbiearbonatlösung. und darauffolgende Behandlung des Rohpro-
2'> dukls mit einem halogenwasserstoffbindenden Mittel. z. B. einem tertiären aliphatischen oder aromatischen Amin oder einer anorganischen Base. wL- Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise aliphatische Alkohole, bei Temperaluren
κι zwischen 20 und 100 C. vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels (vgl. dazu DE-OS 23 38 325).
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind somit wertvolle Ausgangsmalerialien zur Herstellung von substituierten
π 1.4 - Dihydro - 4 - oxo - 1.6 - naphthyridin - 3 - carbonsäuren bzw. deren Derivate mit anlimikrobicller Wirkunglvgl.deutsche Patentanmeldung P 2656574.2).
Beispiel I
a) 2-Bmm-5-melhylpyridin-N-oxid-HyiJroehIorid
500 g 2-Brom-5-methylpyridin (vgl. J. Amer. Chem. Soc. 6X [1946]. S. 2574) werden mit 940 g m-Chlorpcrbcnzoesäure in 9.5 I Chloroform 5 Tage bei Raum-
■r, temperatur gerührt. Die ausgefallene Chlorben/ocsäure wird abgesaugt, das Filtrat zur Trockne im Vakuiimeingcdampflundin5 1 Äther und 2.5 14 n-Salzsäurc verteilt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, die Ätherphase noch zweimal mit je 2.5 I Salzsäure ge-
V) waschen Die vereinigten Säurephasen werden noch zweimal mit Äther extrahiert und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird zweimal mit Ä'hanol abgeraucht (im Vakiiuml. dann in 250 ml eiskaltem Äthanol verteilt und abgesaugt Ausheule
-,i 572g(XX"'n). Schmelzpunkt 140 145 C.
hl 2-Brom-5-methvl-4-iiitropvndin-N-ii\id
372 g 2-Broiii-5-meih>lp>rulm-N-o\id. Hulioehlorid werden vorsichtig in 633 ml kon/rntrierte Schwefel-
bo säure eingetragen Dann wird ein (iemisch aus 633 ml konzentrierter Schwefelsäure und 950 ml lOO'Oiger Salpetersäure zugetropft. Die Temperatur steigt bis 90"C, und das Gemisch wird noch 1,5 Stunden bei 75"C gehallen, dann abgekühlt und auf 6 kg Eis gcgeben. Mit fester Soda wird nun ein pH-Wert von 6 eingestellt, und das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mehrfach mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 317g (82%), Schmelzpunkt 149 151 C.
c) 2-Brom-5-methy!-4-nitropyridin
2Og 2-Brom-5-methyl-4-nitropyridin-N-oxid werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst und langsam bei 3 C Innenlemperatur (Eiskühlung) mit 80 ml Phosphortribromid versetzt. Man rührt noch 40 Minuten bei 3 -5 C, gießt das Gemisch auf Eis, neutralisiert mit Tester Soda und trennt die organische Phase ab. Die wäßrige Phase wird nochmals mit Melhylenchlorid extrahiert. Dann vereinigt man die organischen Phasen, trocknet mit Na2SO4 und dampft im Vakuum ein. Der teilweise kristalline Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 40%iger Kalilauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen mit Na2SO4 und Eindampfen im Vakuum erhält man ein öliges Rohproduki,dasamKugelrohrbei80 90 C/0,04Torr destilliert wird. Ausbeute !6,7 g (90%).
d) 2-Brom-4-nitro-5-pyridincarbonsäure
8,4 g 2-Brom-5-melhyl-4-nitropyridin werden in 30 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 20 g Natriumbichromat in 50 ml konzentrierter Scnwefelsäure getropft, wobei die Innentemperatur zwischen 20 und 25 C gehalten wird. Man rührt noch 2 Stunden bei 15 20 C, gießt auf Eis und älhert dreimal aus. Die vereinigten Älherphasen werden einmal mit Wasser und dann dreimal mit gesättigter Sodalösung extrahiert. Die vereinigten Sodaphasen werden mit Sn-H2SO4 angesäuert und ausgeäthert. Nach Trocknen der Ätherphasen (Na2SO4) und Eindampfen im Vakuum erhält man 5.15 g rohe Säure. Nach Umkristallisieren aus Wasser erhält man 4.7 ii reines Produkt (CH3BrN2O4- 1,5H2O). Schmelzpunkt 125 bis 127 C (unter Zersetzung). Ausbeute 46°o.
e) 2-Brom-4-nitro-5-pyridincarbonsäuremethylesler
2.7 g 2-Brom-4-nitro-5-pyridincarbonsäure (1.5 Mol Kristallwasser) werden in Methanol gelöst und mit einem Überschuß einer destillierten Diazomethan-Iösung in Äther versetzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der kristalline Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute 2,43 g (91%), Schmelzpunkt 93- 95 C.
Γ) 3-[N-Äthyl-N-(6-brom-3-carbomethoxypyridyl)-amino]-propionsäureäthylester
1 g o-Brom^-nitroO-pyridincarbonsäuremeihylester wird in IQ ml Toluol gelöst und mil I ml 2-Äthylamino-propionsäureäthylester (vgl. J. Chem. Soe. 1949, S. 144(T.) versetzt. Nach 3 Tagen Stehen bei
ίο Raumtemperatur setzt man dasselbe Volumen Essigester zu, extrahiert zunächst dreimal mit Wasser, dann fünfmal mit je 10 ml 5n-H2SO4, neutralisiert die vereinigten sauren wäßrigen Phasen mit fester Soda und äthert darauf dreimal aus. Nach Trocknen (Na2SO4) und Eindampfen im Vakuum verbleibt ein öliger Rückstand, der im Kugelrohr bei 160 bis 180 C/0,02Torr destilliert wird. Ausbeule 770 mii (55%).
B e i s ρ i e I 2
3-[N-(6-Brom-3-carbomt-ihoxv-4-pyridyll-N-(2-melhoxyäthyI)-amino]-propionsäureäthylester
1 g 2-Brom-4-nitro-5-pyridincarbonsäuremethylester werden in 10 ml Toluol und 10 ml tert.-Butanol geostundmil 1 ml3-(2-Methoxyäthylamino)-propionsäureäthylester (hergestellt aus K)O g Acrylsäureäthylester und 75 α 2-Methoxyäthylamin nach J. Chem. Soc. 1949. SJ44IT.. Siedepunkt 66 68 C/0,1 Torr)
jo versetzt. Nach 24 Stunden Stehen bei Raumtemperatur selzl man erneut 1 ml der letztgenannten Verbindung zu und läßt noch 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann gießt man die Lösung auf Wasser, extrahiert mit Essigester und wäscht darauf die Essigesler-
j5 phase fünfmal mit je 15 ml 5n-H2SO4. Die sauren Phasen werden vereinigt, mit fesler Soda neutralisiert und mit Essigesler extrahiert. Nach Trocknen (Na2SO4) und Eindampfen des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt, das am Kugelrohr destilliert wird. Nach einem Vorlauf bis ca. 120 C/0.015 Torr erhält man das gewünschte Produkt als hellgelbes öl vom Siedepunkt 180 200 C(U)I 5 Torr. Ausbeute 920 mg (62%).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3-(6-HaIogen-3-carbaIkoxy-4-pyridylamino)-propionsäureestern der allgemeinen Formel I
    COOR4
    A/.
    R, NO,
    (II)
DE19762656573 1976-12-10 1976-12-10 Verfahren zur Herstellung von Nsubstituierten 3-(6-Halogen-3-carbalkoxy-4-pyridylamino)-propionsäureestern Expired DE2656573C2 (de)

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