DE2656573B1

DE2656573B1 - Verfahren zur Herstellung von Nsubstituierten 3-(6-Halogen-3-carbalkoxy-4-pyridylamino)-propionsaeureestern

Info

Publication number: DE2656573B1
Application number: DE19762656573
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Strehlke
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1976-12-10
Filing date: 1976-12-10
Publication date: 1978-05-11
Also published as: DE2656573C2

Description

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in an sich bekannter Weise entsprechend der DE-OS 23 38 325 zu 4-Oxo-3 -carbalkoxy - 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-naphthyridinen (A) cyclisiert werden, die wiederum durch Bromicrung und Dehydrobromicrung in Zwischenproduktc der allgemeinen Formel IV mit R,, R2 und R3 in den oben angegebenen Bedeutungen zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen 1,4 - Dihydro - 4 - oxo - 1,6- naphthyridin - 3 - carbonsäuren umgewandelt werden können.
Unter den genannten Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sollen geradkettige und verzweigte Gruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl und Neopentyl verstanden werden, wobei solche Gruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.
Der Rest R2 in den Verbindungen der allgemeinen Formeln 1, II und IV kann die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Jod unter besonderer Bevorzugung von Brom bedeuten.
Die 6-ilalogen-4-nitro-3-pyridincarbonsäureester der allgemeinen Formel II werden nach bekannten Verfahren dargestellt. Aus 2-Halogen-5-methylpyridinen erhält man durch Uberführung in das N-Oxid, Nitrierung und N-Oxid-Spaltung mit Phosphortrihalogenid 2 - Halogen -4 - nitro - 5 - methylpyridine, die durch Oxidation mit für derartige Oxidationen gebräuchlichen Oxydationsmitteln wie z. B. Kaliumpermanganat oder Chromtrioxid, vorzugsweise jedoch mit Kaliumdichromat in neutralem bis stark saurem Milieu, vorzugsweise in konzentrierter Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 500 C, vorzugsweise zwischen 0 und 25"C, in 6-Elalogen-4-nitro-3-pyridincarbonsäuren umgewandelt werden, die mit milden Veresterungsmitteln, wie z. B. Diazomethan, in die Ester der allgemeinen Formel II überführt werden.
Die p-Aminopropionsäureester der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können nach dem in J. Chem. Soc. 1949, S. 144ff. beschriebenen Verfahren aus Acrylsäureestern und dem entsprechenden primären Amin hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in alkalischem Medium, bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch, wobei als reine Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemischkomponenten z. B. aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, Alkohole, wie tert.-Butanol, Äther, wie Diäthyläther oder Äthylenglykoldimethyläther, oder polare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, in Frage kommen, bei Temperaturen oberhalb des Schmelzpunktes bis zum Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittels, vorzugsweise bei 20 bis 40° C, bei einer Reaktionszeit von 0,5 Stunden bis zu 7 Tagen, durchgeführt. Als alkalisches Medium verwendet man z B. 1 bis 10 Äquivalente an säurebindendem Mittel, wie tertiäre aliphatische Amine, tertiäre aromatische Amine oder wasserfreie anorganische Basen, vorzugsweise Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin oder Na2CO3, auf eingesetzte Pyridinverbindung II, insbesondere 1 bis 5 Äquivalente.
Das alkalische Medium kann auch durch einen bis zu Sfachen Uberschuß des ts-Aminopropionsäureesters III gebildet werden, wobei Medien mit bis zu 3fachem Uberschuß bevorzugt sind.
Die Isolierung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I kann durch fraktionierte Destillation oder durch Extraktion mit verdünnten Säuren oder durch Kombination beider Isolierungsmethoden erfolgen.
Die Cyclisierung der Verbindungen I zu den Verbindungen A erfolgt unter den üblichen Bedingungen der Dieckmann-Kondensation (vgl. Org. React., 15 t 1967], 5. 1), vorzugsweise mit Kalium- oder Natriumtert.-butylat in tert.-Butanol bei Raumtemperatur.
Die Dehydrierung zu den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel IV erfolgt mit oxidierenden Agentien, wie Sulfurylchlorid oder Thionylchlorid, oder durch Behandeln der Verbindungen A mit Brom in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Diäthyläther, anschließende Entfernung des gebildeten Bromwasserstoffs durch Waschen der Reaktionslösung mit Wasser und/oder schwach basischen Lösungen, wie Natriumbicarbonatlösung, und darauffolgende Behandlung des Rohprodukts mit einem halogenwasserstoffbindenden Mittel, z. B. einem tertiären aliphatischen oder aromatischen Amin oder einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise aliphatische Alkohole, bei Temperaturen zwischen 20 jnd 100"C, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels (vgl. dazu DE-OS 23 38 325).
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind somit wertvolle Ausgingsmaterialien zur Herstellung von substituierten 1,4 - Dihydro - 4 - oxo - 1,6 - naphthyridin - 3 - carbonsäuren bzw. deren Derivate mit antimikrobieller Wirkung(vgl. deutsche Patentanmeldung P 2656574.2).
Beispiel I a) 2-Brom-5-methylpyridin-N-oxid-Hydrochlorid 5()() g 2-Brom-5-methylpyridin (vgl. J. Amer. Chem.
Soc., 68 [1946], S.2574) werden mit 940 g m-Chlorperbenzoesäure in 9,5 1 Chloroform 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallene Chlorbenzoesäure wird abgesaugt, das Filtrat zur Trockne im Vakuum eingedampft und in5 äther und 2,5 14 n-Salzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, die Atherphase noch zweimal mit je 2,5 1 Salzsäure gewaschen. Die vereinigten Säurephasen werden noch zweimal mit Äther extrahiert und dann im Vakuum zurTrockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit Äthanol abgeraucht (im Vakuum), dann in 250 ml eiskaltem Äthanol verteilt und abgesaugt. Ausbeute 572 g (88%), Schmelzpunkt 140 l45C.
b) 2-Brom-5-methyl-4-nitropyridin-N-oxid 372 g 2-Brom-5-methylpyridin-N-oxid, Hydrochlorid werden vorsichtig in 633 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Dann wird ein Gemisch aus 633 ml konzentrierter Schwefelsäure und 950 ml 100%der Salpetersäure zugetropft. Die Temperatur steigt bis 90;C, und das Gemisch wird noch 1,5 Stunden bei 75 C gehalten, dann abgekühlt und auf 6 kg Eis gegeben. Mit fester Soda wird nun ein pH-Wert von 6 eingestellt, und das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mehrfach mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 317g (82%), Schmelzpunkt 149-151"C.
c) 2-Brom-5-methyl-4-nitropyridin 20 g 2-Brom-5-methyl-4-nitropyridin-N-oxid werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst und langsam bei 3 C Innentemperatur (Eiskühlung) mit 80 ml Phosphcrtribrqmid versetzt. Man rührt noch 40 Minuten bei 3-5 C, gießt das Gemisch auf Eis, neutralisiert mit fester Soda und trennt die organische Phase ab. Die wäßrige Phase wird nochmals mit Methylenchlorid extrahiert. Dann vereinigt man die organischen Phasen, trocknet mit Na2SO4 und dampft im Vakuum ein. Der teilweise kristalline Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 40%iger Kalilauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen mit Na2SO4 und Eindampfen im Vakuum erhält man ein öliges Rohprodukt, das am Kugelrohr bei 8090 C/0,04Torr destilliert wird. Ausbeute 16,7 g (90%).
d) 2-Brom-4-nitro-5-pyridincarbonsäure 8,4 g 2-Brom-5-methyl-4-nitropyridin werden in 30 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 20 g Natriumbichromat in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure getropft, wobei die Innentemperatur zwischen 20 und 25"C gehalten wird. Man rührt noch 2 Stunden bei 15-200C, gießt auf Eis und äthert dreimal aus. Die vereinigten Ätherphasen werden einmal mit Wasser und dann dreimal mit gesättigter Sodalösung extrahiert. Die vereinigten Sodaphasen werden mit 5 n-H2SO4 angesäuert und ausgeäthert. Nach Trocknen der Atherphasen (Na2SO4) und Eindampfen im Vakuum erhält man 5,15g rohe Säure. Nach Umkristallisieren aus Wasser erhält man 4,7 g reines Produkt (C6H3BrNiO4 1,5 H2O). Schmelzpunkt 125 bis 127"C (unter Zersetzung), Ausbeute 46%.
e) 2-Brom-4-nitro-5-pyridincarbonsäuremethylester 2,7 g 2-Brom-4-nitro-5-pyridincarbonsäure (1,5 Mol Kristallwasser) werden in Methanol gelöst und mit einem Uberschuß einer destillierten Diazomethanlösung in Ather versetzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der kristalline Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute 2,43 g (910/o), Schmelzpunkt 93 95 C.
f) 3-[N-Äthyl-N-(6-brom-3-carbomethoxy pyridyl)-amino]-propionsäureäthylester I g 6-Brom-4-nitro-3-pyridincarbonsäuremethylester wird-in 10 ml Toluol gelöst und mit 1 ml 2-Athylamino-propionsäureäthylester (vgl. J. Chem. Soc.
1949, S. 144ff.) versetzt. Nach 3 Tagen Stehen bei Raumtemperatur setzt man dasselbe Volumen Essigester zu, extrahiert zunächst dreimal mit Wasser, dann fünfmal mit je 10ml 5 n-H2SO4, neutralisiert die vereinigten sauren wäßrigen Phasen mit fester Soda und äthert darauf dreimal aus. Nach Trocknen (Na2SO4) und Eindampfen im Vakuum verbleibt ein öliger Rückstand, der im Kugelrohr bei 160 bis 180 C/(),02 Torr destilliert wird. Ausbeute 770mg (55%).
Beispiel 2 3-[N-(6-Brom-3-carbomethoxy-4-pyridyl) N-(2-methoxyäthyl)-amino]-propionsäureäthylester 1 g 2 - Brom -4 - nitro - 5- pyridincarbonsäuremethylester werden in 10 ml Toluol und 10 ml tert.-Butanol gelöst und mit 1 ml 3-(2-Methoxyäthylamino)-propionsäureäthylester (hergestellt aus 100 g Acrylsäureäthylester und 75 g 2-Methoxyäthylamin nach J. Chem.
Soc. 1949, S.144ff., Siedepunkt 66-68'- C/0,l Torr) versetzt. Nach 24 Stunden Stehen bei Raumtemperatur setzt man erneut 1 ml der letztgenannten Verbindung zu und läßt noch 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann gießt man die Lösung auf Wasser, extrahiert mit Essigester und wäscht darauf die Essigesterphase fünfmal mit je 15 ml 5 n-H2SO4. Die sauren Phasen werden vereinigt, mit fester Soda neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen (Na2S 04) und Eindampfen des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt, das am Kugelrohr destilliert wird. Nach einem Vorlauf bis ca. 1200 C/0,0 15 Torr erhält man das gewünschte Produkt als hellgelbes Ol vom Siedepunkt l80-200"C/0,0l5 Torr. Ausbeute 920 mg (62%).

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur iIcrstcllung von 3-(6-ilalogen-3-carbalkoxy-4-pyridylamino)-propionsäureestern der allgemeinen Formel I worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die endsaindig durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R2 ein Halogenatom, R3 und R4 jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 6-Halogen-4-nitro-3-pyridincarbonsiiureester der allgemeinen Formel II worin R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem ,l-Aminopropionsiiureester der allgemeinen Formel llt worin R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3 - (6 - Halogen - 3 - carbalkoxy-4-pyridylamino)-propionsäureestern der allgemeinen Formel I worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die cndstiindig durch eine Alkoxygruppc mit I his 5 KohlenstolEItomcn subsliluicrt scin kann, R, ein Ilalogenatom, R, und R4jeweils eine Alkylgruppe mit I bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen 6-llalogen-4-nitro-3-pyridincarbonsiiurccstcr der allgemeinen Formel 11 worin R2 und R4 die obenangegebenen Bcdeutungen haben, mit einem I;-Aminopropionsiiurccstcr der allgemeinden Formel III worin R, und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

Die Verfahrensprodukte dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung von l,6-Naphthyridinderivaten, aus denen die antimikrobicll wirksamen 1,4-Dihydro-4-oxo-l,6-naphthyridin-3-carbonsäuren bzw. ihre Derivate (entsprechend der deutschen Patentanmeldung P 26 56 574.2) hergestellt werden.

Aus der DE-OS 23 38 325 ist die Kondensation von 4-Chlor-5-carbäthoxypyrimidinen mit N-substituierten l-Aminopropionsäureäthylestern zu N-substituierten 3-(c, -Carbäthoxy-4- pyrimidinylamino)-propionsäure-äthylestern bekannt. In »Pyridine and its derivatives(( Suppl. II (Editor A. We i ss berge r, Interscience Publishers New York/London, 1974) wird auf Seite 203 eine ähnliche Reaktion für Pyridinderivate beschrieben, und zwar reagiert 2-Brom-nitropyridin-l-oxid mit Diäthylamin in heißem Äthanol zu 2- Diäthylamino-4-nitropyridin-1-oxid, d. h.

bei Vorliegen eines Halogenatoms und einer Nitrogruppe im Pyridinring reagiert ausschließlich das Halogenatom.

Uber die Reaktivität von Halogennitropyridinen kann man demselben Standardwerk auf Seite 4 des Suppl. III entnehmen, daß ganz allgemein eine Parallele zwischen den 2-Halogen-4-nitropyridinen und den cntsprechenden l-Oxiden besteht.

Auch für die Reaktion des 3-Chlor-4-nitropyridin-I-oxids mit Aminen fand Talik (vgl. Suppl. III, S. 4) lediglich eine Substitution des Halogenatoms.

Es war deshalb nicht zu erwarten, daß 6-Halogen-4 - nitro - 3 - pyridincarbonsäureester mit N-substituierten Il-Aminopropionsäureestern über eine Substitution der Nitrogruppe zu N-substituierten 3-(6-Halogen- 3 - carbalkoxy - 4 - pyridylamino) - propionsäureester reagieren.