ES2209104T3 - Procedimiento para producir compuestos de imidazol opticamente activos, intermedios en su sintesis y procedimiento de preparacion. - Google Patents

Procedimiento para producir compuestos de imidazol opticamente activos, intermedios en su sintesis y procedimiento de preparacion.

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ES2209104T3 ES98900397T ES98900397T ES2209104T3 ES 2209104 T3 ES2209104 T3 ES 2209104T3 ES 98900397 T ES98900397 T ES 98900397T ES 98900397 T ES98900397 T ES 98900397T ES 2209104 T3 ES2209104 T3 ES 2209104T3
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Abstract

La presente invención proporciona un procedimiento para la producción de un ácido 4-[{al}-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5- dimetilbenzoico ópticamente activo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que incluye someter un compuesto de fórmula (I) * fórmula * en la cual cada símbolo significa según se ha definido en la especificación, a resolución óptica mediante cristalización fracción para dar un compuesto ópticamente activo y se somete el compuesto a una reacción de hidrólisis. Según este procedimiento, puede obtenerse un procedimiento de resolución útil para producción industrial a gran escala del compuesto ácido 4-[{al}-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2- metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico ópticamente activo, que se utiliza como inhibidor de la tromboxano sintetasa y como agente para la profilaxis y tratamiento de complicaciones diabéticas.

Description

Procedimiento para producir compuestos de imidazol ópticamente activos, intermedios en su síntesis y su procedimiento.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto de imidazol ópticamente activo, a saber un ácido 4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico ópticamente activo, que es útil como inhibidor de la troboxano-sintetasa y agente para la prevención y tratamiento de complicaciones diabéticas, a un producto intermedio sintético para el mismo, y a un método para prepararlo.
Técnica de base
La publicación examinada de patente japonesa nº 41143/ 1993 describe que el ácido 4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico y las sales del mismo aceptables farmacológicamente tienen actividades farmacológicas tales como una potente acción inhibidora de la biosíntesis de TXA2, acción inhibidora de la agregación plaquetaria, y acción vasodilatadora, y que son útiles para la prevención y el tratamiento de la trombosis, la apoplejía cerebral, el infarto de miocardio, la muerte súbita, la angina de pecho, la hipertensión, el asma, la nefritis y similares. Además, se ha encontrado que el ácido 4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico, un compuesto ópticamente activo del mismo, y una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, son útiles para la prevención y el tratamiento de complicaciones diabéticas tales como neuropatía diabética, nefropatía, oftalmopatía y arterioesclerosis (solicitud de patente japonesa nº 340161/ 1995).
Este ácido 4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico tiene un átomo de carbono asimétrico en la estructura molecular. Cuando se desarrolla como agente farmacéutico un compuesto que tiene un carbono asimétrico, el correspondiente compuesto ópticamente activo se usa con miras a la provisión de un compuesto químicamente puro, refuerzo de la actividad farmacológica, eliminación de efectos secundarios, disminución de la toxicidad, simplificación de la absorción, del metabolismo, de la distribución y de la excreción, mejora de la solubilidad, y similares. Esto a su vez convierte a la resolución del isómero óptico en una cuestión importante para el desarrollo de un compuesto que tiene un carbono asimétrico, como agente farmacéutico.
Como método para resolver el isómero óptico del ácido 4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico, la publicación no examinada de patente japonesa nº 215771/1990 describe un método para resolver el isómero óptico del ácido 4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico que comprende unir en enlace éster un grupo hidroxilo unido al carbono asimétrico del 4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato y un compuesto de ácido carboxílico quiral ópticamente puro, para dar dos clases de diaestereómeros, y someter los diaestereómeros a cromatografía en columna y después a una reacción de hidrólisis.
Sin embargo, esta resolución óptica mediante cromatografía en columna requiere una gran cantidad de relleno, una gran cantidad de disolvente y un dispositivo de separación grande para la pequeña cantidad de sustancia a resolver. Este método es eficaz para la separación de una cantidad traza pero, cuanto se toman en consideración la operabilidad y el coste, es inadecuado para la producción en masa a escala industrial.
Por consiguiente, existe una demanda de un método práctico y útil para la resolución del isómero óptico del ácido 4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico.
Descripción de la invención
Para resolver los problemas anteriormente mencionados, los presentes inventores han realizado diversos estudios de un método para la resolución óptica por cristalización fraccionada utilizando la diferencia de propiedades físicas entre dos tipos de diaestereómeros generados por unión éster de un grupo hidroxilo unido a un carbono asimétrico un compuesto de ácido carboxílico quiral ópticamente puro, en un intento de proporcionar un método para la producción industrial de un ácido 4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico ópticamente activo en grandes cantidades, y realizaron la presente invención.
En consecuencia, la presente invención proporciona lo siguiente:
(1) Un compuesto de fórmula (I)
1
en la que
R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo en el que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo fenilalquilo sustituido en el que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} es un alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
Ar es un fenilo, un fenilo sustituido, un naftilo o un naftilo sustituido, en donde los 1 a 3 sustituyentes del fenilaquilo sustituido, el fenilo sustituido y el naftilo sustituido se eligen entre el grupo formado por halógeno, un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y un alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono; y un átomo de carbono marcado con * indica (S)- o (R)-, un compuesto ópticamente activo del mismo o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
(2) Un método para preparar un ácido 4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico ópticamente activo de fórmula (II)
2
en la que un átomo de carbono marcado con * indica (S)- o (R)-, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, que comprende someter el compuesto de (1) a resolución óptica mediante cristalización fraccionada realizada en un disolvente para dar un compuesto ópticamente activo del mismo, y someter el compuesto ópticamente activo obtenido a una reacción de hidrólisis, y
(3) Un método para preparar el compuesto de (1), que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
3
en la que R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un fenilalquilo en el que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un fenilalquilo sustituido en el que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono y los 1 a 3 sustituyentes se eligen entre el grupo formado por halógeno, un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y un alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono; y un compuesto de fórmula (IV)
(IV)Ar---
\melm{\delm{\aster}{}}{C}{\uelm{\para}{R ^{2} }}
HCOOH
en la que
R^{2} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
\newpage
Ar es un fenilo, un fenilo sustituido, un naftilo o un naftilo sustituido, en donde los 1 a 3 sustituyentes del fenilo sustituido y el naftilo sustituido se eligen entre el grupo formado por halógeno, un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y un alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono; y un átomo de carbono marcado con * indica (S)- o (R)-, o un derivado reactivo del mismo.
De los compuestos de fórmula (I) en la presente invención es preferible (1) un compuesto en el que R^{1} es un alquilo inferior C_{1}-C_{4}, (2) un compuesto en el que Ar es un fenilo, un fenilo sustituido, un naftilo o un naftilo sustituido, en particular (3) un compuesto en el que R^{1} es un alquilo inferior C_{1}-C_{4}, R^{2} es un alquilo inferior C_{1}-C_{4}, un fenilalquilo o un fenilalquilo sustituido, Ar es un fenilo, un fenilo sustituido, un naftilo o un naftilo sustituido.
Específicamente, la presente invención se refiere al compuesto de (1) anterior, un compuesto del mismo ópticamente activo o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y al método de producción de (2)-(3) anterior en donde el compuesto de fórmula (I) es
(\pm)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo,
(S)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo
(R)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo.
En la presente memoria descriptiva, alquilo inferior en R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terbutilo, dándose preferencia al metilo.
Fenilalquilo en R^{1} es un fenilalquilo en el que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y 4-fenilbutilo.
El fenilalilo sustituido en R^{1} es fenilalquilo que tiene los mismos o distintos 1 a 3 sustituyentes elegidos entre halógeno (p. ej. flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo inferior (el mismo alquilo inferior que antes en R^{1}), alcoxi inferior (p. ej. metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y terc-butoxi), en el anillo de benceno, dándose preferencia al 2-clorobencilo.
Alquilo inferior en R^{2} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terbutilo, dándose preferencia al metilo.
El fenilo sustituido en Ar es fenilo que tiene los mismos o distintos 1 a 3 sustituyentes elegidos entre halógeno (p. ej. flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo inferior (el mismo alquilo inferior que antes en R^{1}), y alcoxi inferior (p. ej. metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y terc-butoxi), en el anillo de benceno, que se ejemplifica mediante el 4-clorofenilo y el 4-metilfenilo, dándose particular preferencia al 4-clorofenilo y al 4-metilfenilo.
Naftilo en Ar es 1-naftilo o 2-naftilo, dándose preferencia al 2-naftilo.
El naftilo sustituido en Ar es naftilo que tiene los mismos o distintos 1 a 3 sustituyentes elegidos entre halógeno (p. ej. flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo inferior (el mismo alquilo inferior que antes en R^{1}), y alcoxi inferior (p. ej. metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y terc-butoxi), en el anillo de naftaleno, dándose preferencia al 6-metoxi-2-naftilo.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente invención se ejemplifica mediante sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico, o ácidos orgánicos tales como ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido salicílico; sales con metales tales como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, zinc y aluminio, y sales con aminoácidos tales como lisina y ornitina.
Además, también están comprendidos los hidratos de los mismos (1/2 hidrato, monohidrato y dihidrato).
El método de la presente invención se explica con detalle en lo que sigue.
El diaestereómero de fórmula (I) puede ser sintetizado haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III)
4
\newpage
en la que R^{1} es como se definió anteriormente, que puede ser sistetizado por el método descrito, por ejemplo, en la publicación examinada de patente japonesa nº 41143/1993, y un compuesto de fórmula (IV)
(IV)Ar---
\melm{\delm{\aster}{}}{C}{\uelm{\para}{R ^{2} }}
HCOOH
en la que R^{2} y Ar son como se definieron anteriormente, o un derivado reactivo del mismo (p. ej. un haluro de ácido, un anhídrido de ácido, un anhídrido mixto de ácido, un éster activo).
El diaestereómero de fórmula (I) obtenido se resuelve en cada isómero óptico de fórmula (I) mediante cristalización fraccionada, y se somete a hidrólisis para dar el compuesto ácido 4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico de fórmula (II) ópticamente activo objetivo.
La reacción del compuesto de fórmula (III) y el compuesto de fórmula (IV) puede llevarse a cabo usando un reactivo de deshidratación utilizado para la síntesis de ésteres, tal como diciclohexilcarbodiimida (en caso necesario se añade también N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol, N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida y similares), carbonildiimidazol, reactivo de Vilsmeier, cloruro de tosilo-piridina, oxicloruro de fósforo, ácido polifosfórico, dimetilformamida dietil acetal, reactivo de Mukaiyama y reacción de Mitsunobu.
Desde un aspecto industrial, el compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar ventajosamente con cloruro de tionilo para dar un cloruro de ácido carboxílico del mismo y se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (III). El compuesto de fórmula (IV) puede ser llevado al correspondiente cloruro de ácido carboxílico por reacción con cloruro de tionilo a temperatura ambiente o bajo reflujo sin disolvente o en presencia de un disolvente tal como haloalcanos (p. ej. cloroformo, cloruro de metileno y dicloroetano), benceno y tolueno. Cuando el compuesto de fórmula (IV) es haluro de ácido, la reacción entre el compuesto de fórmula (III) y el compuesto de fórmula (IV) tiene lugar en un disolvente adecuado (p. ej. benceno, tolueno, cloruro de metileno, dicloroetano y dimetilformamida, o un disolvente mixto de los mismos) en presencia de una base (p. ej. carbonato potásico, trietilamina y piridina) a 0-40ºC durante 1 a 24 horas.
El diaestereómero de fórmula (I) obtenido se resuelve en cada isómero óptico de fórmula (I) mediante cristaliación fraccionada. La cristalización fraccionada puede realizarse en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, tolueno, acetato de etilo, hexano, isopropil-éter, acetonitrilo, dioxano y acetona, o un disolvente mixto de los mismos, dependiendo del isómero objetivo y el tipo de sustituyentes del mismo. La hidrólisis de cada isómero óptico de fórmula (I) obtenido por la cristalización fraccionada anteriormente mencionada tiene lugar bajo unas condiciones cualesquiera siempre y cuando no ocurra epimerización. Preferentemente, tiene lugar en un disolvente adecuado (p. ej. agua, metanol, etanol y dioxano, o una disolvente mixto de los mismos) en presencia de un hidróxido de metal alcalino (p. ej. hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio) o una sal de metal alcalino (p. ej. carbonato sódico, carbonato potásico) a una temperatura entre la temperatura ambiente y una temperatura no superior al punto de ebullición del disolvente usado. También tiene lugar bajo condiciones ácidas usando ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico.
El compuesto de fórmula (I) así obtenido y un ácido 4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico ópticamente activo pueden ser aislados y purificados por un método conveniente tal como recristalización y un método similar. Además, las sales correspondientes pueden obtenerse tratando con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico; un ácido orgánico tal como ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido salicílico; un hidróxido metálico tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido cálcico, hidróxido magnésico, hidróxido de zinc e hidróxido de aluminio; o un aminoácido tal como lisina y ornitina.
En particular, cuando se va a preparar una sal de calcio, una sal de magnesio, una sal de zinc o una sal de aluminio, el compuesto se convierte una vez en la correspondiente sal mediante tratamiento con hidróxido sódico o hidróxido potásico y se le somete a intercambio salino usando un cloruro metálico tal como cloruro de calcio, cloruro de magnesio, cloruro de zinc y cloruro de aluminio, y similares, para dar la sal correspondiente.
El compuesto de fórmula (I) así obtenido se ejemplifica mediante los compuestos que siguen. La presente invención comprende cada uno de estos diaestereómeros y mezclas diaestereómeras de los mismos.
(1) 4-[5-(1-Imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo [Ejem-plos 1 y 5: compuesto (S) y mezcla diaestereómera del mismo, Ejemplo 3: compuesto (R)]
5
(2) 4-[5-(1-Imidazolil)-2-metil-\alpha-{(S)-2-fenilpropioniloxi}bencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo
6
(3) 4-[5-(1-Imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de 2-clorobencilo
7
El compuesto de fórmula (IV), que es un agente de resolución óptica en la presente invención, puede ser un compuesto disponible comercialmente (por ejemplo ácido (S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico o similar).
De acuerdo con el método de la presente invención descrito en lo que antecede, el ácido 4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico ópticamente activo objetivo puede ser preparado eficientemente en grandes cantidades sin adolecer de los problemas de los métodos convencionales.
La presente invención se explica con detalle en lo que sigue, a título de ejemplo, sin que los ejemplos limiten la presente invención.
Ejemplo 1
Se suspendió (\pm)-4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo (70 g) en dimetilformamida (350 ml) y piridina (23,7 ml) y se añadió a la suspensión, gota a gota, una solución de cloruro de (S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionilo (59,7 g) en tolueno (250 ml) durante 10 minutos y con agitación, enfriando con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en agua (1400 ml). La sustancia oleosa precipitada se extrajo con tolueno y se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 5%, carbonato potásico al 5% y agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar 113 g de (\pm)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propioniloxi)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo en forma de un aceite amarillo pálido. Este se cristalizó en acetato de etilo (330 ml) e isopropil-éter (1300 ml) y los cristales obtenidos se recristalizaron en alcohol isopropílico (300 ml) para dar 47 g de (S)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propioniloxi)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo en forma de cristales blancos, punto de fusión 156-158ºC, rotación óptica [\alpha]_{D}^{24} + 87,3º (c=1, cloroformo).
IR (KBr, cm^{-1}): 3436, 3118, 1714, 1508, 1307
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,59 (3H, d); 2,11 (6H, s); 2,25 (3H, s); 3,90 (3H, s); 3,92 (3H, s); 3,85-4,00 (1H, m); 6,80-7,70 (15H, m).
Ejemplo 2
El (S)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2- naftil)propioniloxi)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo (47 g) obtenido en el Ejemplo 1 se suspendió en metanol (376 ml) y se añadió una solución acuosa (95 ml) que contiene hidróxido sódico (8 g), y a continuación se agitó a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron al residuo dimetilformamida (300 ml) y agua (300 ml), lo que fue seguido por la neutralización con ácido acético glacial (23 ml). Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y acetona y se recristalizaron en dimetilformamida para dar 25,3 g de ácido (S)-4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico, punto de fusión 286-288ºC (descomposición), rotación óptica [\alpha]_{D}^{21} -261,5º (c=1, dimetilformamida).
IR (KBr, cm^{-1}): 3430, 2400, 1700, 1505
^{1}H-NMR (D_{2}O+NaOH) \delta (ppm): 1,73 (3H, s); 2,12 (6H, s); 6,10 (1H, s); 6,90-7,80 (8H, m).
El compuesto así obtenido fue suspendido en agua (150 ml). Se añadió hidróxido sódico (3 g) y se agitó la mezcla. La materia insoluble se separó por filtración y se añadió una solución acuosa (40 ml) que contiene cloruro cálcico anhidro (4,2 g). Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron para dar la correspondiente sal cálcica en forma de un polvo blanco, rotación óptica [\alpha]_{D}^{24} -136,7º (c=0,3, H_{2}O).
IR (KBr, cm^{-1}): 3394, 1594, 1544, 1508
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,89 (3H, s); 2,18 (6H, s); 5,94 (1H, s); 6,09 (1H, s).
Ejemplo 3
Se cristalizó (S)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-[(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo en (\pm)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-[(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1. Las aguas madre obtenidas se dejaron en un refrigerador durante 2 días y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración. Los cristales obtenidos se recristalizaron en alcohol isopropílico (200 ml) para dar 35 g de (R)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-[(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo en forma de cristales blancos, punto de fusión 115-117ºC, rotación óptica [\alpha]_{D}^{25} -57,7º (c=1, cloroformo).
IR (KBr, cm^{-1}): 2966, 1720, 1606, 1506, 1307
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,57 (3H, d); 1,85 (3H, s); 2,35 (6H, s); 3,92 (3H, s); 3,94 (3H, s); 3,89-3,97 (1H, m); 6,66-7,73 (15H, m).
Ejemplo 4
El (R)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-[(S)-2-(6-metoxi-2- naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo (35 g) obtenido en el Ejemplo 9 se suspendió en metanol (280 ml) y se añadió una solución acuosa (70 ml) que contiene hidróxido sódico (6,2 g), lo que fue seguido por agitación a 60ºC durante 2 horas. La meazcla de reacción se concentró y al residuo se añadieron dimetilformamida (210 ml) y agua (210 ml), lo que fue seguido por neutralización con ácido acético glacial (17,5 ml). Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y acetona y se recristalizaron en dimetilformamida para dar 17,8 g de ácido (R)-4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico, punto de fusión 286-288ºC (descomposición), rotación óptica [\alpha]_{D}^{21} +260,5º (c=1,0, dimetilformamida).
IR (KBr, cm^{-1}): 3530, 2400, 1700, 1505
^{1}H-NMR (D_{2}O+NaOH) \delta (ppm): 1,73 (3H, s); 2,12 (6H, s); 6,10 (1H, s); 6,90-7,80 (8H, m).
Ejemplo 5
Se suspendió (\pm)-4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo (70 g) en dimetilformamida (350 ml) y piridina (23,7 ml) y se añadió gota a gota una solución de cloruro de (S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionilo (59,7 g) en tolueno (250 ml) a la suspensión, durante 10 minutos, agitando bajo enfrimiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en agua (1400 ml), y la sustancia oleosa precipitada se extrajo con tolueno y se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 5%, carbonato potásico al 5% y agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar 113 g de (\pm)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propioniloxi)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo en forma de un aceite amarillo pálido. Este se cristalizó en alcohol isopropílico (560 ml) y los cristales obtenidos se recristalizaron en alcohol isopropílico (300 ml) para dar 42 g de (S)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propioniloxi)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo en forma de cristales blancos, punto de fusión 156-158ºC, rotación óptica [\alpha]_{D}^{24} + 87,3º (c=1, cloroformo).
IR (KBr, cm^{-1}): 3436, 3118, 1714, 1508, 1307
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,59 (3H, d); 2,11 (6H, s); 2,25 (3H, s); 3,90 (3H, s); 3,92 (3H, s); 3,85-4,00 (1H, m); 6,80-7,70 (15H, m).

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula (I)
8
en la que
R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un fenilalquilo en el que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un fenilalquilo sustituido en el que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
Ar es un fenilo, un fenilo sustituido, un naftilo o un naftilo sustituido, en donde los 1 a 3 sustituyentes del fenilaquilo sustituido, el fenilo sustituido y el naftilo sustituido se eligen entre el grupo formado por halógeno, un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y un alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono; y un átomo de carbono marcado con (*) indica (S)- o (R)-, un compuesto ópticamente activo del mismo o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
2. El compuesto según la reivindicación 1ª en el que, en la fórmula (I), R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un compuesto ópticamente activo del mismo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
3. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que, en la fórmula (I), R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R^{2} es un alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es un fenilo, un fenilo sustituido, un naftilo o un naftilo sustituido, en donde los 1 a 3 sustituyentes del fenilo sustituido y el naftilo sustituido se eligen entre el grupo formado por halógeno, un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y un alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un compuesto ópticamente activo del mismo o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
4. El compuesto según la reivindicación 1ª, que es un miembro elegido entre el grupo formado por
(\pm)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo,
(S)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo, y
(R)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo,
un compuesto ópticamente activo del mismo o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
5. Un método para preparar un ácido 4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico ópticamente activo de fórmula (II)
9
en la que un átomo de carbono marcado con (*) indica (S)- o (R)-, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, que comprende someter el compuesto según la reivindicación 1ª a resolución óptica mediante cristalización fraccionada realizada en un disolvente, para dar un compuesto ópticamente activo del mismo, y someter el compuesto ópticamente activo obtenido a una reacción de hidrólisis.
6. El método según la reivindicación 5ª en el que, en la fórmula (I), R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
\newpage
7. El método según la reivindicación 5ª en el que, en la fórmula (I), R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R^{2} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y Ar es un fenilo, un fenilo sustituido, un naftilo o un naftilo sustituido, en donde los 1 a 3 sustituyentes del fenilo sustituido y el naftilo sustituido se eligen entre el grupo formado por halógeno, un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y un alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono.
8. El método según la reivindicación 5ª, en el que el compuesto de fórmula (I) es un miembro elegido entre el grupo formado por
(\pm)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo,
(S)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo, y
(R)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo.
9. Un método para preparar el compuesto según la reivindicación 1ª, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
10
en la que R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un fenilalquilo en el que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un fenilalquilo sustituido en el que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono y los 1 a 3 sustituyentes se eligen entre el grupo formado por halógeno, un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y un alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y un compuesto de fórmula (IV)
(IV)Ar---
\melm{\aster}{C}{\uelm{\para}{R ^{2} }}
HCOOH
en la que
R^{2} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
Ar es un fenilo, un fenilo sustituido, un naftilo o un naftilo sustituido, en donde los 1 a 3 sustituyentes del fenilo sustituido y el naftilo sustituido se eligen entre el grupo formado por halógeno, un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y un alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono; y un átomo de carbono marcado con (*) indica (S)- o (R)-, o un derivado reactivo del mismo.
10. El método según la reivindicación 9ª en el que, en la fórmula (I), R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
11. El método según la reivindicación 9ª en el que, en la fórmula (I), R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R^{2} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y Ar es un fenilo, un fenilo sustituido, un naftilo o un naftilo sustituido, en donde los 1 a 3 sustituyentes del fenilalquilo sustituido, el fenilo sustituido y el naftilo sustituido se eligen entre el grupo formado por halógeno, un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y un alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono.
12. El método según la reivindicación 9ª en el que el compuesto de fórmula (I) es un miembro elegido entre el grupo formado por
(\pm)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo,
\newpage
(S)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo, y
(R)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato de metilo.
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