ES2209104T3 - Procedimiento para producir compuestos de imidazol opticamente activos, intermedios en su sintesis y procedimiento de preparacion. - Google Patents
Procedimiento para producir compuestos de imidazol opticamente activos, intermedios en su sintesis y procedimiento de preparacion.Info
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Abstract
La presente invención proporciona un procedimiento para la producción de un ácido 4-[{al}-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5- dimetilbenzoico ópticamente activo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que incluye someter un compuesto de fórmula (I) * fórmula * en la cual cada símbolo significa según se ha definido en la especificación, a resolución óptica mediante cristalización fracción para dar un compuesto ópticamente activo y se somete el compuesto a una reacción de hidrólisis. Según este procedimiento, puede obtenerse un procedimiento de resolución útil para producción industrial a gran escala del compuesto ácido 4-[{al}-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2- metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico ópticamente activo, que se utiliza como inhibidor de la tromboxano sintetasa y como agente para la profilaxis y tratamiento de complicaciones diabéticas.
Description
Procedimiento para producir compuestos de
imidazol ópticamente activos, intermedios en su síntesis y su
procedimiento.
La presente invención se refiere a un método para
preparar un compuesto de imidazol ópticamente activo, a saber un
ácido
4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico
ópticamente activo, que es útil como inhibidor de la
troboxano-sintetasa y agente para la prevención y
tratamiento de complicaciones diabéticas, a un producto intermedio
sintético para el mismo, y a un método para prepararlo.
La publicación examinada de patente japonesa nº
41143/ 1993 describe que el ácido
4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico
y las sales del mismo aceptables farmacológicamente tienen
actividades farmacológicas tales como una potente acción inhibidora
de la biosíntesis de TXA2, acción inhibidora de la agregación
plaquetaria, y acción vasodilatadora, y que son útiles para la
prevención y el tratamiento de la trombosis, la apoplejía cerebral,
el infarto de miocardio, la muerte súbita, la angina de pecho, la
hipertensión, el asma, la nefritis y similares. Además, se ha
encontrado que el ácido
4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico,
un compuesto ópticamente activo del mismo, y una sal aceptable
farmacéuticamente del mismo, son útiles para la prevención y el
tratamiento de complicaciones diabéticas tales como neuropatía
diabética, nefropatía, oftalmopatía y arterioesclerosis (solicitud
de patente japonesa nº 340161/ 1995).
Este ácido
4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico
tiene un átomo de carbono asimétrico en la estructura molecular.
Cuando se desarrolla como agente farmacéutico un compuesto que
tiene un carbono asimétrico, el correspondiente compuesto
ópticamente activo se usa con miras a la provisión de un compuesto
químicamente puro, refuerzo de la actividad farmacológica,
eliminación de efectos secundarios, disminución de la toxicidad,
simplificación de la absorción, del metabolismo, de la distribución
y de la excreción, mejora de la solubilidad, y similares. Esto a
su vez convierte a la resolución del isómero óptico en una cuestión
importante para el desarrollo de un compuesto que tiene un carbono
asimétrico, como agente farmacéutico.
Como método para resolver el isómero óptico del
ácido
4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico,
la publicación no examinada de patente japonesa nº 215771/1990
describe un método para resolver el isómero óptico del ácido
4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico
que comprende unir en enlace éster un grupo hidroxilo unido al
carbono asimétrico del
4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
y un compuesto de ácido carboxílico quiral ópticamente puro, para
dar dos clases de diaestereómeros, y someter los diaestereómeros a
cromatografía en columna y después a una reacción de
hidrólisis.
Sin embargo, esta resolución óptica mediante
cromatografía en columna requiere una gran cantidad de relleno, una
gran cantidad de disolvente y un dispositivo de separación grande
para la pequeña cantidad de sustancia a resolver. Este método es
eficaz para la separación de una cantidad traza pero, cuanto se
toman en consideración la operabilidad y el coste, es inadecuado
para la producción en masa a escala industrial.
Por consiguiente, existe una demanda de un método
práctico y útil para la resolución del isómero óptico del ácido
4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico.
Para resolver los problemas anteriormente
mencionados, los presentes inventores han realizado diversos
estudios de un método para la resolución óptica por cristalización
fraccionada utilizando la diferencia de propiedades físicas entre
dos tipos de diaestereómeros generados por unión éster de un grupo
hidroxilo unido a un carbono asimétrico un compuesto de ácido
carboxílico quiral ópticamente puro, en un intento de proporcionar
un método para la producción industrial de un ácido
4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico
ópticamente activo en grandes cantidades, y realizaron la presente
invención.
En consecuencia, la presente invención
proporciona lo siguiente:
(1) Un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, un grupo fenilalquilo en el que el resto alquilo tiene
de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo fenilalquilo sustituido en
el que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} es un alquilo tiene de 1 a 4 átomos de
carbono;
Ar es un fenilo, un fenilo sustituido, un naftilo
o un naftilo sustituido, en donde los 1 a 3 sustituyentes del
fenilaquilo sustituido, el fenilo sustituido y el naftilo
sustituido se eligen entre el grupo formado por halógeno, un alquilo
que tiene 1 a 4 átomos de carbono y un alcoxi que tiene 1 a 4
átomos de carbono; y un átomo de carbono marcado con * indica (S)-
o (R)-, un compuesto ópticamente activo del mismo o una sal del
mismo aceptable farmacéuticamente.
(2) Un método para preparar un ácido
4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico
ópticamente activo de fórmula (II)
en la que un átomo de carbono marcado con *
indica (S)- o (R)-, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, que comprende someter el compuesto de (1) a
resolución óptica mediante cristalización fraccionada realizada en
un disolvente para dar un compuesto ópticamente activo del mismo, y
someter el compuesto ópticamente activo obtenido a una reacción de
hidrólisis,
y
(3) Un método para preparar el compuesto de (1),
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
en la que R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a
4 átomos de carbono, un fenilalquilo en el que el resto alquilo
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un fenilalquilo sustituido en
el que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono y los 1 a
3 sustituyentes se eligen entre el grupo formado por halógeno, un
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y un alcoxi que tiene 1 a
4 átomos de carbono; y un compuesto de fórmula
(IV)
(IV)Ar---
\melm{\delm{\aster}{}}{C}{\uelm{\para}{R ^{2} }}HCOOH
en la
que
R^{2} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono,
\newpage
Ar es un fenilo, un fenilo sustituido, un naftilo
o un naftilo sustituido, en donde los 1 a 3 sustituyentes del
fenilo sustituido y el naftilo sustituido se eligen entre el grupo
formado por halógeno, un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono
y un alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono; y un átomo de carbono
marcado con * indica (S)- o (R)-, o un derivado reactivo del
mismo.
De los compuestos de fórmula (I) en la presente
invención es preferible (1) un compuesto en el que R^{1} es un
alquilo inferior C_{1}-C_{4}, (2) un compuesto
en el que Ar es un fenilo, un fenilo sustituido, un naftilo o un
naftilo sustituido, en particular (3) un compuesto en el que R^{1}
es un alquilo inferior C_{1}-C_{4}, R^{2} es
un alquilo inferior C_{1}-C_{4}, un fenilalquilo
o un fenilalquilo sustituido, Ar es un fenilo, un fenilo
sustituido, un naftilo o un naftilo sustituido.
Específicamente, la presente invención se refiere
al compuesto de (1) anterior, un compuesto del mismo ópticamente
activo o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y al método
de producción de (2)-(3) anterior en donde el compuesto de fórmula
(I) es
(\pm)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo,
(S)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo
(R)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo.
En la presente memoria descriptiva, alquilo
inferior en R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo y terbutilo, dándose preferencia al metilo.
Fenilalquilo en R^{1} es un fenilalquilo en el
que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como
bencilo, 2-feniletilo,
3-fenilpropilo y 4-fenilbutilo.
El fenilalilo sustituido en R^{1} es
fenilalquilo que tiene los mismos o distintos 1 a 3 sustituyentes
elegidos entre halógeno (p. ej. flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo
inferior (el mismo alquilo inferior que antes en R^{1}), alcoxi
inferior (p. ej. metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y
terc-butoxi), en el anillo de benceno, dándose
preferencia al 2-clorobencilo.
Alquilo inferior en R^{2} es un alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo y terbutilo, dándose preferencia al
metilo.
El fenilo sustituido en Ar es fenilo que tiene
los mismos o distintos 1 a 3 sustituyentes elegidos entre halógeno
(p. ej. flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo inferior (el mismo
alquilo inferior que antes en R^{1}), y alcoxi inferior (p. ej.
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y
terc-butoxi), en el anillo de benceno, que se
ejemplifica mediante el 4-clorofenilo y el
4-metilfenilo, dándose particular preferencia al
4-clorofenilo y al
4-metilfenilo.
Naftilo en Ar es 1-naftilo o
2-naftilo, dándose preferencia al
2-naftilo.
El naftilo sustituido en Ar es naftilo que tiene
los mismos o distintos 1 a 3 sustituyentes elegidos entre halógeno
(p. ej. flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo inferior (el mismo
alquilo inferior que antes en R^{1}), y alcoxi inferior (p. ej.
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y
terc-butoxi), en el anillo de naftaleno, dándose
preferencia al
6-metoxi-2-naftilo.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
de la presente invención se ejemplifica mediante sales con ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido
sulfúrico, o ácidos orgánicos tales como ácido fumárico, ácido
maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido
salicílico; sales con metales tales como sodio, potasio, litio,
calcio, magnesio, zinc y aluminio, y sales con aminoácidos tales
como lisina y ornitina.
Además, también están comprendidos los hidratos
de los mismos (1/2 hidrato, monohidrato y dihidrato).
El método de la presente invención se explica con
detalle en lo que sigue.
El diaestereómero de fórmula (I) puede ser
sintetizado haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III)
\newpage
en la que R^{1} es como se definió
anteriormente, que puede ser sistetizado por el método descrito,
por ejemplo, en la publicación examinada de patente japonesa nº
41143/1993, y un compuesto de fórmula
(IV)
(IV)Ar---
\melm{\delm{\aster}{}}{C}{\uelm{\para}{R ^{2} }}HCOOH
en la que R^{2} y Ar son como se definieron
anteriormente, o un derivado reactivo del mismo (p. ej. un haluro
de ácido, un anhídrido de ácido, un anhídrido mixto de ácido, un
éster
activo).
El diaestereómero de fórmula (I) obtenido se
resuelve en cada isómero óptico de fórmula (I) mediante
cristalización fraccionada, y se somete a hidrólisis para dar el
compuesto ácido
4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico
de fórmula (II) ópticamente activo objetivo.
La reacción del compuesto de fórmula (III) y el
compuesto de fórmula (IV) puede llevarse a cabo usando un reactivo
de deshidratación utilizado para la síntesis de ésteres, tal como
diciclohexilcarbodiimida (en caso necesario se añade también
N-hidroxisuccinimida,
1-hidroxibenzotriazol,
N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida
y similares), carbonildiimidazol, reactivo de Vilsmeier, cloruro de
tosilo-piridina, oxicloruro de fósforo, ácido
polifosfórico, dimetilformamida dietil acetal, reactivo de
Mukaiyama y reacción de Mitsunobu.
Desde un aspecto industrial, el compuesto de
fórmula (IV) se hace reaccionar ventajosamente con cloruro de
tionilo para dar un cloruro de ácido carboxílico del mismo y se
hace reaccionar con el compuesto de fórmula (III). El compuesto de
fórmula (IV) puede ser llevado al correspondiente cloruro de ácido
carboxílico por reacción con cloruro de tionilo a temperatura
ambiente o bajo reflujo sin disolvente o en presencia de un
disolvente tal como haloalcanos (p. ej. cloroformo, cloruro de
metileno y dicloroetano), benceno y tolueno. Cuando el compuesto de
fórmula (IV) es haluro de ácido, la reacción entre el compuesto de
fórmula (III) y el compuesto de fórmula (IV) tiene lugar en un
disolvente adecuado (p. ej. benceno, tolueno, cloruro de metileno,
dicloroetano y dimetilformamida, o un disolvente mixto de los
mismos) en presencia de una base (p. ej. carbonato potásico,
trietilamina y piridina) a 0-40ºC durante 1 a 24
horas.
El diaestereómero de fórmula (I) obtenido se
resuelve en cada isómero óptico de fórmula (I) mediante
cristaliación fraccionada. La cristalización fraccionada puede
realizarse en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol,
alcohol isopropílico, tolueno, acetato de etilo, hexano,
isopropil-éter, acetonitrilo, dioxano y acetona, o un disolvente
mixto de los mismos, dependiendo del isómero objetivo y el tipo de
sustituyentes del mismo. La hidrólisis de cada isómero óptico de
fórmula (I) obtenido por la cristalización fraccionada
anteriormente mencionada tiene lugar bajo unas condiciones
cualesquiera siempre y cuando no ocurra epimerización.
Preferentemente, tiene lugar en un disolvente adecuado (p. ej.
agua, metanol, etanol y dioxano, o una disolvente mixto de los
mismos) en presencia de un hidróxido de metal alcalino (p. ej.
hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio) o una sal
de metal alcalino (p. ej. carbonato sódico, carbonato potásico) a
una temperatura entre la temperatura ambiente y una temperatura no
superior al punto de ebullición del disolvente usado. También tiene
lugar bajo condiciones ácidas usando ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico y ácido sulfúrico.
El compuesto de fórmula (I) así obtenido y un
ácido
4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico
ópticamente activo pueden ser aislados y purificados por un método
conveniente tal como recristalización y un método similar. Además,
las sales correspondientes pueden obtenerse tratando con un ácido
inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido
sulfúrico; un ácido orgánico tal como ácido fumárico, ácido
maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido
salicílico; un hidróxido metálico tal como hidróxido sódico,
hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido cálcico, hidróxido
magnésico, hidróxido de zinc e hidróxido de aluminio; o un
aminoácido tal como lisina y ornitina.
En particular, cuando se va a preparar una sal de
calcio, una sal de magnesio, una sal de zinc o una sal de aluminio,
el compuesto se convierte una vez en la correspondiente sal
mediante tratamiento con hidróxido sódico o hidróxido potásico y se
le somete a intercambio salino usando un cloruro metálico tal como
cloruro de calcio, cloruro de magnesio, cloruro de zinc y cloruro
de aluminio, y similares, para dar la sal correspondiente.
El compuesto de fórmula (I) así obtenido se
ejemplifica mediante los compuestos que siguen. La presente
invención comprende cada uno de estos diaestereómeros y mezclas
diaestereómeras de los mismos.
El compuesto de fórmula (IV), que es un agente de
resolución óptica en la presente invención, puede ser un compuesto
disponible comercialmente (por ejemplo ácido
(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
o similar).
De acuerdo con el método de la presente invención
descrito en lo que antecede, el ácido
4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico
ópticamente activo objetivo puede ser preparado eficientemente en
grandes cantidades sin adolecer de los problemas de los métodos
convencionales.
La presente invención se explica con detalle en
lo que sigue, a título de ejemplo, sin que los ejemplos limiten la
presente invención.
Se suspendió
(\pm)-4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo (70 g) en dimetilformamida (350 ml) y piridina (23,7 ml)
y se añadió a la suspensión, gota a gota, una solución de cloruro de
(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionilo
(59,7 g) en tolueno (250 ml) durante 10 minutos y con agitación,
enfriando con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas y se vertió en agua (1400 ml). La sustancia oleosa
precipitada se extrajo con tolueno y se lavó sucesivamente con
ácido cítrico al 5%, carbonato potásico al 5% y agua. La capa
orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. El
disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar 113 g de
(\pm)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propioniloxi)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo en forma de un aceite amarillo pálido. Este se cristalizó
en acetato de etilo (330 ml) e isopropil-éter (1300 ml) y los
cristales obtenidos se recristalizaron en alcohol isopropílico (300
ml) para dar 47 g de
(S)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propioniloxi)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo en forma de cristales blancos, punto de fusión
156-158ºC, rotación óptica
[\alpha]_{D}^{24} + 87,3º (c=1, cloroformo).
IR (KBr, cm^{-1}): 3436, 3118, 1714, 1508,
1307
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,59 (3H, d); 2,11 (6H, s); 2,25 (3H, s); 3,90 (3H, s); 3,92
(3H, s); 3,85-4,00 (1H, m);
6,80-7,70 (15H, m).
El
(S)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-
naftil)propioniloxi)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo (47 g) obtenido en el Ejemplo 1 se suspendió en metanol
(376 ml) y se añadió una solución acuosa (95 ml) que contiene
hidróxido sódico (8 g), y a continuación se agitó a 60ºC durante 2
horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron al residuo
dimetilformamida (300 ml) y agua (300 ml), lo que fue seguido por
la neutralización con ácido acético glacial (23 ml). Los cristales
precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua
y acetona y se recristalizaron en dimetilformamida para dar 25,3 g
de ácido
(S)-4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico,
punto de fusión 286-288ºC (descomposición),
rotación óptica [\alpha]_{D}^{21} -261,5º (c=1,
dimetilformamida).
IR (KBr, cm^{-1}): 3430, 2400, 1700, 1505
^{1}H-NMR (D_{2}O+NaOH)
\delta (ppm): 1,73 (3H, s); 2,12 (6H, s); 6,10 (1H, s);
6,90-7,80 (8H, m).
El compuesto así obtenido fue suspendido en agua
(150 ml). Se añadió hidróxido sódico (3 g) y se agitó la mezcla. La
materia insoluble se separó por filtración y se añadió una solución
acuosa (40 ml) que contiene cloruro cálcico anhidro (4,2 g). Los
cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se
secaron para dar la correspondiente sal cálcica en forma de un polvo
blanco, rotación óptica [\alpha]_{D}^{24} -136,7º
(c=0,3, H_{2}O).
IR (KBr, cm^{-1}): 3394, 1594, 1544, 1508
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,89 (3H, s); 2,18
(6H, s); 5,94 (1H, s); 6,09 (1H, s).
Se cristalizó
(S)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-[(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo en
(\pm)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-[(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1. Las
aguas madre obtenidas se dejaron en un refrigerador durante 2 días y
los cristales precipitados se recogieron mediante filtración. Los
cristales obtenidos se recristalizaron en alcohol isopropílico (200
ml) para dar 35 g de
(R)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-[(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo en forma de cristales blancos, punto de fusión
115-117ºC, rotación óptica
[\alpha]_{D}^{25} -57,7º (c=1, cloroformo).
IR (KBr, cm^{-1}): 2966, 1720, 1606, 1506,
1307
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,57 (3H, d); 1,85 (3H, s); 2,35 (6H, s); 3,92 (3H, s); 3,94
(3H, s); 3,89-3,97 (1H, m);
6,66-7,73 (15H, m).
El
(R)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-[(S)-2-(6-metoxi-2-
naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo (35 g) obtenido en el Ejemplo 9 se suspendió en metanol
(280 ml) y se añadió una solución acuosa (70 ml) que contiene
hidróxido sódico (6,2 g), lo que fue seguido por agitación a 60ºC
durante 2 horas. La meazcla de reacción se concentró y al residuo
se añadieron dimetilformamida (210 ml) y agua (210 ml), lo que fue
seguido por neutralización con ácido acético glacial (17,5 ml). Los
cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con
agua y acetona y se recristalizaron en dimetilformamida para dar
17,8 g de ácido
(R)-4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico,
punto de fusión 286-288ºC (descomposición),
rotación óptica [\alpha]_{D}^{21} +260,5º (c=1,0,
dimetilformamida).
IR (KBr, cm^{-1}): 3530, 2400, 1700, 1505
^{1}H-NMR (D_{2}O+NaOH)
\delta (ppm): 1,73 (3H, s); 2,12 (6H, s); 6,10 (1H, s);
6,90-7,80 (8H, m).
Se suspendió
(\pm)-4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo (70 g) en dimetilformamida (350 ml) y piridina (23,7 ml)
y se añadió gota a gota una solución de cloruro de
(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionilo
(59,7 g) en tolueno (250 ml) a la suspensión, durante 10 minutos,
agitando bajo enfrimiento con hielo. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en agua (1400 ml), y
la sustancia oleosa precipitada se extrajo con tolueno y se lavó
sucesivamente con ácido cítrico al 5%, carbonato potásico al 5% y
agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de
magnesio. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar
113 g de
(\pm)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propioniloxi)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo en forma de un aceite amarillo pálido. Este se cristalizó
en alcohol isopropílico (560 ml) y los cristales obtenidos se
recristalizaron en alcohol isopropílico (300 ml) para dar 42 g de
(S)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propioniloxi)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo en forma de cristales blancos, punto de fusión
156-158ºC, rotación óptica
[\alpha]_{D}^{24} + 87,3º (c=1, cloroformo).
IR (KBr, cm^{-1}): 3436, 3118, 1714, 1508,
1307
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,59 (3H, d); 2,11 (6H, s); 2,25 (3H, s); 3,90 (3H, s); 3,92
(3H, s); 3,85-4,00 (1H, m);
6,80-7,70 (15H, m).
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, un fenilalquilo en el que el resto alquilo tiene de 1 a
4 átomos de carbono, o un fenilalquilo sustituido en el que el
resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4
átomos de carbono;
Ar es un fenilo, un fenilo sustituido, un naftilo
o un naftilo sustituido, en donde los 1 a 3 sustituyentes del
fenilaquilo sustituido, el fenilo sustituido y el naftilo
sustituido se eligen entre el grupo formado por halógeno, un alquilo
que tiene 1 a 4 átomos de carbono y un alcoxi que tiene 1 a 4 átomos
de carbono; y un átomo de carbono marcado con (*) indica (S)- o
(R)-, un compuesto ópticamente activo del mismo o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente.
2. El compuesto según la reivindicación 1ª en el
que, en la fórmula (I), R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, un compuesto ópticamente activo del mismo o una
sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
3. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el
que, en la fórmula (I), R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, R^{2} es un alquilo tiene de 1 a 4 átomos de
carbono y Ar es un fenilo, un fenilo sustituido, un naftilo o un
naftilo sustituido, en donde los 1 a 3 sustituyentes del fenilo
sustituido y el naftilo sustituido se eligen entre el grupo formado
por halógeno, un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y un
alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un compuesto ópticamente
activo del mismo o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente.
4. El compuesto según la reivindicación 1ª, que
es un miembro elegido entre el grupo formado por
(\pm)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo,
(S)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo, y
(R)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo,
un compuesto ópticamente activo del mismo o una
sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
5. Un método para preparar un ácido
4-[\alpha-hidroxi-5-(1-imidazolil)-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoico
ópticamente activo de fórmula (II)
en la que un átomo de carbono marcado con (*)
indica (S)- o (R)-, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, que comprende someter el compuesto según la
reivindicación 1ª a resolución óptica mediante cristalización
fraccionada realizada en un disolvente, para dar un compuesto
ópticamente activo del mismo, y someter el compuesto ópticamente
activo obtenido a una reacción de
hidrólisis.
6. El método según la reivindicación 5ª en el
que, en la fórmula (I), R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4
átomos de carbono.
\newpage
7. El método según la reivindicación 5ª en el
que, en la fórmula (I), R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, R^{2} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, y Ar es un fenilo, un fenilo sustituido, un naftilo o
un naftilo sustituido, en donde los 1 a 3 sustituyentes del fenilo
sustituido y el naftilo sustituido se eligen entre el grupo formado
por halógeno, un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y un
alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono.
8. El método según la reivindicación 5ª, en el
que el compuesto de fórmula (I) es un miembro elegido entre el
grupo formado por
(\pm)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo,
(S)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo, y
(R)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo.
9. Un método para preparar el compuesto según la
reivindicación 1ª, que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (III)
en la que R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a
4 átomos de carbono, un fenilalquilo en el que el resto alquilo
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un fenilalquilo sustituido en
el que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono y los 1 a 3
sustituyentes se eligen entre el grupo formado por halógeno, un
alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y un alcoxi que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono, y un compuesto de fórmula
(IV)
(IV)Ar---
\melm{\aster}{C}{\uelm{\para}{R ^{2} }}HCOOHen la
que
R^{2} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono;
Ar es un fenilo, un fenilo sustituido, un naftilo
o un naftilo sustituido, en donde los 1 a 3 sustituyentes del
fenilo sustituido y el naftilo sustituido se eligen entre el grupo
formado por halógeno, un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y
un alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono; y un átomo de carbono
marcado con (*) indica (S)- o (R)-, o un derivado reactivo del
mismo.
10. El método según la reivindicación 9ª en el
que, en la fórmula (I), R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4
átomos de carbono.
11. El método según la reivindicación 9ª en el
que, en la fórmula (I), R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, R^{2} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, y Ar es un fenilo, un fenilo sustituido, un naftilo o un
naftilo sustituido, en donde los 1 a 3 sustituyentes del
fenilalquilo sustituido, el fenilo sustituido y el naftilo
sustituido se eligen entre el grupo formado por halógeno, un
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y un alcoxi que tiene 1 a
4 átomos de carbono.
12. El método según la reivindicación 9ª en el
que el compuesto de fórmula (I) es un miembro elegido entre el grupo
formado por
(\pm)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo,
\newpage
(S)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo, y
(R)-4-[5-(1-imidazolil)-\alpha-{(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propioniloxi}-2-metilbencil]-3,5-dimetilbenzoato
de metilo.
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