CN1922153A - 4－[5－(咪唑－1－基)－2－甲基苯甲酰基]－3,5－二甲基苯甲酸或其酯的不对称还原法 - Google Patents

4－[5－(咪唑－1－基)－2－甲基苯甲酰基]－3,5－二甲基苯甲酸或其酯的不对称还原法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备光活性4－[羟基[5－(咪唑－1－基)－2－甲基苯基]甲基]－3，5－二甲基苯甲酸或其酯的方法，该方法包括使4－[5－(咪唑－1－基)－2－甲基苯甲酰基]－3，5－二甲基苯甲酸或其酯与硅烷试剂在特定的锌化合物和光活性二胺类化合物的存在下发生反应的步骤。

Description

4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯的 不对称还原法
技术领域
本发明涉及一种由4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯制备光活性4-[羟基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯的方法。
背景技术
一种含有以下述结构式表示的4-[羟基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、其光活性形式或其可药用的盐作为有效成分的组合物，可用于预防或治疗糖尿病性神经病、肾病、视觉紊乱和动脉硬化(参见专利文献1)，所述结构式为：
此外，已知一种通过上述化合物的非对映异构体的酯对外消旋物进行旋光拆分的方法(参见专利文献2)。
关于使带有取代基的二苯甲酮衍生物的羰基发生不对称还原反应的方法，已知下列方法：在钌催化剂的存在下，使4-氰基-4’-甲氧基二苯甲酮发生氢转移还原反应的方法(参见非专利文献1)；在钌-BINAP催化剂的存在下，发生氢加成反应的方法(参见非专利文献2)；以及包括使用具有光活性氨基醇衍生物作为配位体的氢化硼试剂或氢化铝试剂的方法(非专利文献3)。然而，目前还不知道使衍生物上由于其邻位具有多个取代基而具有高位阻的羰基发生有效的不对称还原反应的方法，所述衍生物可以是例如2-位和6-位以及2’-位上具有取代基的由下式(I)所示的二苯甲酮衍生物：
其中COOR1为羧酸或羧酸酯。
近年来，使用硅烷试剂(如硅烷和硅氧烷等)作为氢源的离子型氢化法备受关注(参见非专利文献4)。在这种氢化硅烷化反应中，不对称氢化硅烷化反应可以在温和的条件下进行，其中在与含有铜和钛等作为中心金属的不对称金属络合物共存的反应体系中产生金属氢化物(参见非专利文献5-7)。然而，当不对称氢化硅烷化反应被应用于分子中具有羰基和羧基/烷氧基羰基的化合物(例如式(I)所示的化合物)中时，不但羰基会被还原，而且羧基以及烷氧基羰基也会被还原(参见非专利文献5)。
最近，H.Mimoun等人已经报道了在以光活性二胺作为配位体的锌催化剂的存在下，用硅烷试剂(如聚甲基含氢硅氧烷(PMHS)等)使羰基发生不对称还原的方法(参见非专利文献8、9、10和专利文献3)。然而，还没有文献报道使衍生物(如带有取代基的二苯甲酮衍生物，特别是在邻位具有多个取代基的二苯甲酮衍生物)上具有高位阻的羰基发生不对称还原反应的方法。
【专利文献1】WO 97/24333
【专利文献2】JP-A-2000-290259
【非专利文献1】J.Am.Chem.Soc.，118，2521-2522(1996)
【非专利文献2】Org.Lett.，2，659-662，(2000)
【非专利文献3】Angewandte Chemie International Edition inEnglish，37，1986-2012，(1998)
【非专利文献4】Synthesis，633-651，(1974)
【非专利文献5】J.Am.Chem.Soc.，121，9473-9474，(1999)
【非专利文献6】Journal of Organometallic Chemistry，624，367-371，(2001)
【非专利文献7】J.Am.Chem.Soc.，123，12917-12918，2001
【非专利文献8】J.Am.Chem.Soc.，121，6156-6166，1999
【非专利文献9】J.Org.Chem.，64，2582-2589，1999
【非专利文献10】Tetrahedron，60，1781-1789，2004
【专利文献3】JP-A-2001-515875
发明内容
本发明所要解决的问题
本发明的目的是提供一种有效地将4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯不对称还原为光活性4-[羟基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯的方法。
本发明人已经对上述问题进行了大量的研究，结果发现：通过使4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯与硅烷试剂在特定的锌化合物和特定的光活性二胺类化合物的存在下发生反应，可以有效地进行不对称还原，从而完成了本发明。
因此，本发明提供以下方法。
(1)一种从下式(I)所示的4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯制备下式(II)所示的光活性4-[羟基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯的方法，该方法包括在下式(III)所示的锌化合物和下式(IV)所示的光活性二胺类化合物的存在下，使式(I)所示的所述化合物与硅烷试剂发生反应的步骤，式(I)为：
其中COOR1为羧酸或羧酸酯，
式(II)为：
其中COOR1定义如上，带*的碳原子是不对称碳原子，
式(III)为：
Figure A20058000585200082
其中R2和R3各自独立地为低级烷基或低级烷氧基，或者R2和R3合在一起表示可任选地带有取代基的亚烷二氧基，
式(IV)为：
Figure A20058000585200083
其中R4和R6各自独立地为低级烷基，R5为可任选地带有取代基的芳基，R7为可任选地带有取代基的芳基或者R7为低级烷基，X为亚烷基或亚环烷基，带有*’的两个碳原子中的一个或两个为不对称碳原子。
(2)(1)所述的方法，其中R1为可任选地带有取代基的烷基、可任选地带有取代基的环烷基或者在环和/或链上可任选地带有取代基的芳烷基。
(3)(1)或(2)所述的方法，其中R2和R3各自独立地为低级烷基。
(4)(3)所述的方法，其中所述反应在醇或二醇的存在下进行。
(5)(1)-(4)中任意一项所述的方法，其中所述光活性二胺类化合物是下式(V)所示的N，N’-双-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺类化合物或其光学异构体，式(V)为：
其中R8和R9各自独立地为氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氰基或可任选地带有取代基的芳基。
(6)(5)所述的方法，其中所述的N，N’-双-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺类化合物为(R，R)-N，N’-双-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺或(R，R)-N，N’-双-[1-(4-溴苯基)乙基]乙-1，2-二胺。
(7)(1)-(6)中任意一项所述的方法，其中所述硅烷试剂选自三甲基硅烷、二乙基硅烷、三乙基硅烷、苯基硅烷、二苯基硅烷、甲基苯基硅烷、二甲基苯基硅烷、二乙基苯基硅烷、甲基二苯基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、叔丁基二苯基硅烷、三甲氧基硅烷、二乙氧基硅烷、三乙氧基硅烷、三丁氧基硅烷、三苯氧基硅烷、(三甲基硅氧基)二甲基硅烷、双(三甲基硅氧基)甲基硅烷、三异丙氧基硅烷、三(三甲基硅氧基)硅烷、三(三甲基甲硅烷基)硅烷和聚甲基含氢硅氧烷。
(8)一种制备光活性4-[羟基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸酯的方法，该方法包括使4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸酯与聚甲基含氢硅氧烷在二低级烷基锌和式(V)所示的光活性二胺类化合物的存在下发生反应的步骤。
(9)(8)所述的方法，该方法还包括在醇或二醇的存在下进行所述反应。
(10)(9)所述的方法，该方法还包括在醚的存在下进行所述反应。
发明效果
根据本发明的方法，可以通过使4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯的羰基发生不对称还原反应，来高选择性高收率地制备光活性4-[羟基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯。
实施本发明的最佳方式
关于本发明中使用的式(I)所示化合物的COOR1，羧酸酯是优选的。关于R1表示的烷基，可举例为诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基等的烷基，优选为具有1-7个碳原子的直链或支链的烷基。
关于烷基可任选地带有的取代基，可举例为卤素原子、下述环烷基、下述低级烷氧基等。
关于环烷基，可举例为具有3-8个碳原子的环烷基，如环戊基和环己基等。
关于环烷基可任选地带有的取代基，可举例为卤素原子、下述低级烷基和低级烷氧基等。
关于芳烷基，可举例为苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和萘基甲基等。
关于芳烷基在链或环上可任选地带有的取代基，可分别举例为卤素原子、低级烷基和低级烷氧基等。
可以通过使专利文献2中所述的4-[羟基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸进行已知的酯化反应，而制成式(I)所示的、其中COOR1为羧酸酯的化合物。
在锌化合物中，关于R2或R3所表示的低级烷基，可举例为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基等。
关于低级烷氧基，可举例为具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基等。
亚烷二氧基可为直链或支链，并且链上可带有取代基，如苯基等。关于亚烷二氧基，可举例为亚乙二氧基、1，2-亚丙二氧基、1，3-亚丙二氧基、1，4-亚丁二氧基、1，5-亚戊二氧基、1，3-二甲基-1，3-亚丙二氧基、1，2-环己二氧基和1，2-二苯基亚乙二氧基等。
关于锌化合物，优选的是二低级烷基锌化合物，可举例为二甲基锌和二乙基锌等。
在光活性二胺类化合物中，关于R4、R6或R7所表示的低级烷基，可举例为关于上述锌化合物的R2或R3所叙述的那些。带有*’的两个碳原子都优选为不对称碳原子。
关于R5或R7所表示的芳基，可举例为苯基和萘基等。
关于芳基可任选地带有的取代基，可举例为卤素原子、低级烷基和低级烷氧基等。
关于亚烷基，可举例为具有2-5个碳原子的亚烷基，优选为亚乙基或1，3-亚丙基。
关于亚环烷基，例如，具有4-8个碳原子的1，2-亚环烷基(例如1，2-亚环戊基或1，2-亚环己基)是优选的。
所述光活性二胺类化合物可以通过已知的方法或其类似的方法制备，已知的方法可为例如下列文献所描述的方法：Tetrahedron：Asymmetry，14，3937-3941(2003)；Tetrahedron：Asymmetry，5，699-708(1994)；J.Am.Chem.Soc.，121，6158-6166(1999)；Tetrahedron：Asymmetry，5，699-708，1994；Tetrahedron：Asymmetry，14，3937-3941(2003)；Tetrahedron：Asymmetry，5，699-708(1994)；J.Am.Chem.Soc.，121，6158-6166(1999)；J.C.S.Chem.Comm.，1409-1410(1987)；以及非专利文献10等。
关于光活性二胺类化合物，优选为下式(V)所示的N，N’-双-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺类化合物或其光学异构体，式(V)为：
其中R8和R9各自独立地为氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、硝基和氰基或可任选地带有取代基的芳基。
在上述的N，N’-双-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺类化合物中，关于R8或R9所表示的低级烷基或低级烷氧基，可举例为之前关于锌化合物的R2或R3所叙述的那些。关于芳基，可举例为苯基和萘基等。关于芳基可任选地带有的取代基，可举例为卤素原子、前述的低级烷基、前述的低级烷氧基、硝基和氰基等。
关于N，N’-双-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺类化合物，可举例为(R，R)-N，N’-双-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺、(R，R)-N，N’-双-[1-(4-溴苯基)乙基]乙-1，2-二胺、(S，S)-N，N’-双-[1-(4-异丁基苯基)乙基]乙-1，2-二胺、(S，S)-N，N’-双-[1-(2-氟联苯-4-基)乙基]乙-1，2-二胺、(S，S)-N，N’-双-[1-(6-甲氧基萘-2-基)乙基]乙-1，2-二胺、(R，R)-N，N’-双-(1-萘-1-基乙基)乙-1，2-二胺、(R，R)-N，N’-双-[1-(4-硝基苯基)乙基]乙-1，2-二胺、(R，R)-N，N’-双-[1-(4-氰基苯基)乙基]乙-1，2-二胺、(R，R)-N，N’-双-[1-(4-甲基苯基)乙基]乙-1，2-二胺、(R，R)-N，N’-双-[1-(4-叔丁基苯基)乙基]乙-1，2-二胺、(R，R)-N，N’-双-(1-苯基乙基)丙-1，3-二胺、(1R，2R，1’R，1”R)-N，N’-双-(1-苯基乙基)环戊-1，2-二胺、(R)-N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N’-异丙基乙-1，2-二胺，(R)-N-苄基-N’-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺、(R，R)-N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N’-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺和(S，S)-N-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-N’-(苯乙基)乙-1，2-二胺，及其光学异构体。
本发明中使用的硅烷试剂是在硅原子上具有氢原子的硅烷类化合物或硅氧烷类化合物。关于硅烷类化合物，可举例为三甲基硅烷、二乙基硅烷、三乙基硅烷、苯基硅烷、二苯基硅烷、甲基苯基硅烷、二甲基苯基硅烷、二乙基苯基硅烷、甲基二苯基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、叔丁基二苯基硅烷、三甲氧基硅烷、二乙氧基硅烷、三乙氧基硅烷、三丁氧基硅烷和三苯氧基硅烷等。关于硅氧烷类化合物，可举例为(三甲基硅氧基)二甲基硅烷、双(三甲基硅氧基)甲基硅烷、三异丙氧基硅烷、三(三甲基硅氧基)硅烷、三(三甲基甲硅烷基)硅烷和聚甲基含氢硅氧烷(PMHS)等。
通过以下步骤进行所述反应：先将锌化合物与光活性二胺类化合物混合，再将4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯与所述混合物混合，然后再与硅烷试剂混合。
大体而言，对于每1摩尔的4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯，用不少于0.001摩尔的锌化合物、不少于0.001摩尔的光活性二胺类化合物和不少于1摩尔的硅烷试剂进行反应。当锌化合物的用量太少时，反应不容易进行，因此，其用量优选为不少于0.01摩尔。大量使用锌化合物没有意义，锌化合物有1摩尔就足够了。当光活性二胺类化合物的用量太少时，反应不容易进行，因此，其用量优选为不少于0.01摩尔。大量使用光活性二胺类化合物没有意义，光活性二胺类化合物有1摩尔就足够了。当硅烷试剂的用量少时，反应不容易进行，因此，硅烷试剂的用量优选为不少于1摩尔。大量使用硅烷试剂没有意义，硅烷试剂有10摩尔就足够了。在这种情况下，对于每1摩尔的锌化合物，优选的是用不少于0.2摩尔的光活性二胺类化合物进行反应。更大比例的光活性二胺类化合物没有意义，光活性二胺类化合物大约有1摩尔就足够了。当锌化合物为二低级烷基锌时，光活性二胺的用量优选为几乎与锌化合物等摩尔量。
只要不抑制反应，反应溶剂可为任意溶剂。可举例为：脂肪烃，如正己烷等；芳香烃，如甲苯等；醚，如二乙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、四氢呋喃和1，4-二烷等；非质子极性溶剂，如N，N’-二甲基甲酰胺等；等等。可以使用这些溶剂的混合溶剂或者可以在每一步操作中使用不同的溶剂。
反应优选在惰性气氛(如氮气和氩气等)中进行。反应温度和反应温度可由进行每一步反应的各种化合物的种类和用量适当地来决定。锌化合物和光活性二胺类化合物可以在一般为0℃到反应溶剂的沸点温度(优选室温)下混合通常1分钟到12小时，优选为约10分钟到2小时。4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯可被直接加入，或者在溶解或悬浮在反应溶剂中之后再被加入，并且一般在-10℃-30℃的温度(优选室温)下混合通常1分钟到1小时，优选为约5分钟到20分钟。硅烷试剂可被直接加入，或者在溶解或悬浮在反应溶剂中之后再被加入，并且一般在-10℃到30℃的温度(优选室温)下混合通常1小时到48小时，优选为约2小时到10小时。
优选在无水条件下进行所述反应，然而当体系中有水存在时，可将脱水试剂(如分子筛(优选MS3A和MS4A)、无水硫酸钠和无水硫酸钙等)加入反应混合物中。为了增强选择性并提高收率，也可以加入活性炭。
当锌化合物是二低级烷基锌时，优选在醇或二醇的存在下进行所述反应，因为这样可以提高收率。关于醇，可提到具有1-4个碳原子的醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和异丁醇等。关于二醇，可提到乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，3-二甲基-1，3-丙二醇、环己-1，2-二醇和1，2-二苯基乙二醇等。优选的是，在反应混合物中，对于每1摩尔的低级烷基锌，存在有不少于1摩尔且不高于10摩尔的醇，或不少于0.5摩尔且不高于5摩尔的二醇。当醇的量太少时，收率就会降低。因而，醇的用量优选为不少于1.5摩尔。当其用量太高时，选择性就会降低。因而，醇的用量优选为不高于6摩尔。与醇类似，当二醇的用量太低时，收率就会降低。因而，二醇的用量优选为不少于0.7摩尔。相反，当其用量太高时，选择性就会降低。因而，二醇的用量优选为不高于3摩尔。
当在醇或二醇的存在下进行所述反应时，优选在脱水试剂(如分子筛等)的存在下进行所述反应。更优选单独使用醚(如二乙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、四氢呋喃和1，4-二烷等，特别是四氢呋喃)或将其与其它溶剂并用而作为反应溶剂。
通常，对于高位阻情况下的羰基(如式(I)所示的二苯甲酮衍生物的羰基)的不对称还原，需要增加不对称催化剂的用量以快速进行反应。然而，当用醚作为反应溶剂时，用少量的不对称催化剂就能高选择性高收率地进行还原反应。虽然其原因还不确定，但是据推测：由二低级烷基锌、光活性二胺和醇或二醇构成的不对称催化剂在醚中氧原子的孤对电子的配位作用下，形成了适合于不对称反应的结构，从而使其稳定。
通过将碱(如氢氧化钠溶液等)、酸(如盐酸等)或氟化物(如氟化钾等)加入到反应混合物中来结束不对称还原反应。此时，可加入低级醇，如甲醇、乙醇等。然后用常规方法对最终得到的溶液进行处理，就得到光活性4-[羟基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯。
通过用常规方法使所得的光活性4-[羟基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸酯发生水解反应，就可以制成光活性4-[羟基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸。当在上述反应完成后使用碱(如氢氧化钠溶液等)时，也可以直接得到光活性4-[羟基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸，而无需分离光活性4-[羟基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸酯。
例子
以下通过参照例子来对本发明进行详细地解释，这些例子不应被认为是限制性的。
基于在下述HPLC条件下测量的值计算光学纯度。
HPLC分析条件
色谱柱：YMC-Pack ODS-AM 150×6.0mm I.D.(前)+
        CHIRALCEL OD-RH 15×0.46cm I.D.(后)。
移动相：0.05摩尔/L高氯酸钠水溶液(pH＝2.0)/乙腈/甲醇＝12/4/1。
流速：1.0mL/分钟
波长：243nm
温度：约25℃
分析时间：约65分钟
保留时间
化合物1：(S)-4-[羟基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸：约19.5分钟，
化合物2：(R)-4-[羟基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸：约21.7分钟，
化合物3：4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸：约58.8分钟。
光学纯度和转化率
下文示出的光学纯度和转化率基于下述计算式进行计算。
Figure A20058000585200161
Figure A20058000585200162
制备例1
(R，R)-N，N’-双-[1-(4-溴苯基)乙基]乙-1，2-二胺
(1)在用冰冷却的条件下，边搅拌边向含有(R)-(+)-1-(4-溴苯基)乙胺(20.52g)和N-甲基吗啉(10.1g)的甲苯溶液(100mL)中滴加草酰氯(6.5g)，并将混合物搅拌1小时。将水(50mL)滴加到反应混合物中，然后过滤收集析出的晶体并用甲醇重结晶，得到(R，R)-N，N’-双[1-(4-溴苯基)乙基]草酰胺(18.26g，75％)。
熔点：280-281℃
IR(KBr，cm-1)：3293，1652，1521
EI-MS：454(M+)
元素分析(C18H18Br2N2O2)：计算值[C：47.60，H：3.99，N：6.17]，实测值[C：47.70，H：7.05，N：6.16]
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：1.42(6H，d，J＝6.6Hz)，4.90-4.96(2H，m)，7.29(4H，d，J＝8.6Hz)，7.49(4H，d，J＝8.6H)，9.15(1H，s)，9.19(1H，s)
(2)向硼烷-四氢呋喃络合物(1摩尔/L，113mL)中加入(R，R)-N，N’-双[1-(4-溴苯基)乙基]草酰胺(18.26g)，将混合物回流搅拌4小时。将浓盐酸加入到反应混合物中，并将混合物继续搅拌30分钟，并使之冷却。通过C盐(celite)过滤析出的固体，滤液用氢氧化钠碱化，并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤氯仿层，并经无水硫酸钠干燥。然后减压蒸发氯仿，并将所得的油状物减压蒸馏，得到标题化合物(12.04g，70％)。
沸点：156-158℃/0.02mmHg
IR(纯化合物，cm-1)：3308，2961，2925，2851，1590，1486，1404，1120，1070，1009
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.17(3H，s)，1.20(3H，s)，2.32(4H，q，J＝8.6Hz)，2.6-3.5(2H，br)，7.34(4H，d，J＝8.9Hz)，7.46(4H，d，J＝8.6Hz)
EI-MS：426(M+)
元素分析(C18H22Br2N2)：计算值[C：50.73，H：5.20，N：6.57]，实测值[C：50.51，H：5.23，N：6.55]
[α]D 25＝+54(c＝1，CH3OH)。
制备例2
4-(5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基)-3，5-二甲基苯甲酸甲酯
向4-(5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基)-3，5-二甲基苯甲酸(9.74g)的甲醇(100mL)悬浮液中滴加亚硫酰氯(5.19g)，并将混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。将所得的剩余物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压蒸发乙酸乙酯，所得的结晶用乙酸乙酯/正庚烷混合溶剂(1∶3)进行重结晶，得到标题化合物(7.40g，73％)。
熔点：164℃
IR(KBr，cm-1)：3120，1716，1686，1510，1434，1311，1236，1222
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：2.15(6H，s)，2.56(3H，s)，3.87(3H，s)，7.05(1H，s)，7.33(1H，d，J＝2.6Hz)，7.57(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74(2H，s)，7.82(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，8.15(1H，s)
EI-MS：348(M+)
元素分析(C21H20N2O3)：计算值[C：72.40，H：5.79，N：8.04]，实测值[C：72.45，H：5.82，N：8.01]。
制备例3
4-(5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基)-3，5-二甲基苯甲酸异丙酯
以与制备例2同样的方式得到标题化合物，不同之处在于用2-丙醇代替甲醇。
熔点：164℃
IR(KBr，cm-1)：3078，1710，1674，1306，1225
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：1.33(6H，d，J＝5.9Hz)，2.16(6H，s)，2.57(3H，s)，5.09-5.23(1H，m)，7.07(1H，s)，7.34(1H，d，J＝2.6Hz)，7.58(1H，s)，7.60(1H，d，J＝7.9Hz)，7.72(2H，s)，7.82(1H，dd，J＝2.6，7.9Hz)，7.11(1H，s)
EI-MS：376(M+)
元素分析(C23H24N2O3)：计算值[C：73.38，H：6.43，N：7.44]，实测值[C：73.49，H：6.45，N：7.42]。
实施例1
在氩气气氛中，向(R，R)-N，N’-双-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺(0.77g，2.9毫摩尔)的甲苯溶液(2mL)中加入二乙基锌(1摩尔/L，2.9mL)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(1.0g，2.9毫摩尔)在甲苯/N，N’-二甲基甲酰胺混合溶剂(8∶3)(10mL)中的溶液，并将混合物搅拌10分钟。然后，加入PMHS(1.12g，17毫摩尔)的甲苯(3mL)溶液，并将混合物搅拌4小时。在用冰冷却的条件下，向反应混合物中加入1摩尔/L的氢氧化钠水溶液(4mL)，并将混合物搅拌1小时。然后加入乙醇(18mL)，并将混合物在78℃下搅拌8小时。冷却反应混合物，并通过C盐过滤固体。用1摩尔/L的盐酸将滤液调整到pH为5.0，过滤收集析出的晶体，得到化合物1(0.66g)。
分离收率：68％
转化率：100％
光学纯度：77％ee。
实施例2
在氩气气氛中，在用冰冷却的条件下，向含有分子筛MS3A(10mg)、(R，R)-N，N’-双-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺(0.27g，1毫摩尔)和乙二醇(0.06g，1毫摩尔)的四氢呋喃溶液(2mL)中加入二乙基锌(1摩尔/L，1mL)，并将混合物搅拌10分钟。将4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(0.35g，1毫摩尔)的四氢呋喃(5mL)溶液加入到该反应混合物中，并将混合物搅拌20分钟。然后，将PMHS(0.39g，6毫摩尔)的四氢呋喃(2mL)溶液加入到反应混合物中，将混合物加热到室温，再继续搅拌6小时。在用冰冷却的条件下，向反应混合物中加入1摩尔/L的氢氧化钠水溶液(4mL)，并将混合物搅拌1小时。然后加入乙醇(18mL)，并将混合物在78℃下继续搅拌3小时。将反应混合物冷却，并通过C盐过滤固体。用1摩尔/L的盐酸将滤液调整到pH为5.0，过滤收集析出的晶体，得到化合物1(0.24g)。
分离收率：70％
转化率：100％
光学纯度：84.2％ee。
实施例3
在氩气气氛中，在用冰冷却的条件下，向含有分子筛MS3A(10mg)、(R，R)-N，N’-双-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺(26.8mg，0.1毫摩尔)和乙二醇(6.2mg，0.1毫摩尔)的四氢呋喃溶液(2mL)中加入二乙基锌(1摩尔/L，0.1mL)，并将混合物搅拌10分钟。将4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(0.35g，1毫摩尔)的四氢呋喃(5mL)溶液加入到该反应混合物中，并将混合物搅拌20分钟。然后，将PMHS(0.39g，6毫摩尔)的四氢呋喃(2mL)溶液加入到反应混合物中，并将混合物加热到室温，再继续搅拌6小时。向反应混合物中加入1摩尔/L的氢氧化钠水溶液(4mL)，并在用冰冷却的条件下将混合物搅拌1小时。然后加入乙醇(18mL)，并将混合物在78℃下继续搅拌3小时。将反应混合物冷却，并通过C盐过滤固体。用1摩尔/L的盐酸将滤液调整到pH为5.0，过滤收集析出的晶体，得到化合物1(0.23g)。
分离收率：68％
转化率：100％
光学纯度：74.1％ee。
实施例4
在氩气气氛中，在用冰冷却的条件下，向含有分子筛MS3A(20mg)、(R，R)-N，N’-双-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺(71.4mg，0.27摩尔)和乙二醇(16.5mg，0.27摩尔)的四氢呋喃溶液(2mL)中加入二乙基锌(1摩尔/L，0.27mL)，并将混合物搅拌10分钟。将4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸异丙酯(1.0g，2.7毫摩尔)的四氢呋喃(5mL)溶液加入到该反应混合物中，并将混合物搅拌20分钟。然后，将PMHS(0.35g，5.4毫摩尔)的四氢呋喃(2mL)溶液加入反应混合物中，将混合物加热到室温，再继续搅拌24小时。在用冰冷却的条件下，向反应混合物中加入1摩尔/L的氢氧化钠水溶液(4mL)，并将混合物搅拌1小时。然后加入乙醇(18mL)，并将混合物在78℃下继续搅拌3小时。将反应混合物冷却，并通过C盐过滤固体。用1摩尔/L的盐酸将滤液调整到pH为5.0，过滤收集析出的晶体，得到化合物1(0.76g)。
分离收率：85％
转化率：100％
光学纯度：70.1％ee.
实施例5
在氩气气氛中，在用冰冷却的条件下，向含有分子筛MS3A(10mg)、(R，R)-N，N’-双-[1-(4-溴苯基)乙基]乙-1，2-二胺(85.2mg，0.20摩尔)和乙二醇(12.4mg，0.20摩尔)的四氢呋喃溶液(2mL)中加入二乙基锌(1摩尔/L，0.20mL)，并将混合物搅拌10分钟。将4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(0.70g，2.0毫摩尔)的四氢呋喃(2mL)溶液加入到该反应混合物中，并将混合物搅拌20分钟。然后，将PMHS(0.26g，4.0毫摩尔)的四氢呋喃(1mL)溶液加入反应混合物中，将混合物加热到室温，再继续搅拌24小时。取部分反应混合物，在用冰冷却的条件下，加入1摩尔/L的氢氧化钠水溶液(4mL)，并将混合物搅拌1小时。加入乙醇(18mL)，并将混合物在78℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却，并通过C盐过滤固体。用1摩尔/L的盐酸将滤液调整到pH为5.0，并加入乙酸乙酯。用HPLC分析有机层。
转化率：26.8％
光学纯度：49.6％ee。
实施例6
在氩气气氛中，在用冰冷却的条件下，向含有分子筛MS3A(20mg)、(R，R)-N，N’-双-[1-(4-溴苯基)乙基]乙-1，2-二胺(0.13g，0.31摩尔)和乙二醇(19.5mg，0.31摩尔)的四氢呋喃溶液(2mL)中加入二乙基锌(1摩尔/L，0.31mL)，并将混合物搅拌10分钟。将4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(0.11g，0.31毫摩尔)的四氢呋喃溶液(2mL)加入到该反应混合物中，并将混合物搅拌20分钟。然后，将PMHS(0.26g，4.0毫摩尔)的四氢呋喃(1mL)溶液加入反应混合物中，将混合物加热到室温，再继续搅拌10小时。取部分反应混合物，在用冰冷却的条件下，向其中加入1摩尔/L的氢氧化钠水溶液(4mL)，将混合物搅拌1小时。然后加入乙醇(18mL)，并将混合物在78℃下继续搅拌3小时。将反应混合物冷却，并通过C盐过滤固体。用1摩尔/L的盐酸将滤液调整到pH为5.0，并加入乙酸乙酯。用HPLC分析有机层。
转化率：19.5％
光学纯度：78.7％ee。
比较例1
在氩气气氛中，向氯化钌(II)·苯络合物([Ru(C6H6)]2Cl2)(10.3mg)的DMF溶液(1mL)中加入(S)-二甲苯-BINAP(根据文献J.Org.Chem.，59，3064-3076(1994)中描述的方法制备)(29.4mg)，将混合物在100℃下搅拌10分钟。减压浓缩反应混合物。在室温下向所得的剩余物中加入(-)-dpen(8.5mg)的二氯甲烷溶液(2mL)，并将混合物搅拌2小时。然后减压浓缩反应混合物。在高压釜中向所得的剩余物中加入由4-(5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基)-3，5-二甲基苯甲酸异丙酯(0.79g)与氢氧化钾的2-丙醇溶液(1摩尔/L，0.1mL)在2-丙醇-四氢呋喃混合溶剂(1∶2)(11.8mL)中形成的溶液，并在氢气气氛中(3MPa)在40℃下将混合物搅拌16小时。过滤反应混合物，并用HPLC分析滤液。结果，转化率为1.3％。
比较例2
除了用2，4，6，2’-四甲基二苯甲酮代替4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯不同之外，以与实施例1同样的方式，得到相应的二苯基甲醇化合物。
分离收率：100％
转化率：不低于99％
光学纯度：84％ee。
比较例3
除了用2，4，6，2’-四甲基二苯甲酮代替4-(5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基)-3，5-二甲基苯甲酸异丙酯不同之外，以与比较例1同样的方式，得到相应的二苯基甲醇化合物。转化率为8.1％。
工业实用性
根据本发明的方法，可以通过使4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯的羰基发生不对称还原反应，而高选择性高收率地制备光活性4-[羟基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯。
本申请是基于2004年2月27日提交的日本专利申请No.2004-054928，其全部内容以引用方式并入本文。

Claims (10)

1.一种从下式(I)所示的4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯制备下式(II)所示的光活性4-[羟基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯的方法，该方法包括在下式(III)所示的锌化合物和下式(IV)所示的光活性二胺类化合物的存在下，使式(I)所示的所述化合物与硅烷试剂发生反应的步骤，式(I)为：
Figure A2005800058520002C1
其中COOR1为羧酸或羧酸酯，
式(II)为：
Figure A2005800058520002C2
其中COOR1定义如上，带*的碳原子是不对称碳原子，
式(III)为：
Figure A2005800058520002C3
其中R2和R3各自独立地为低级烷基或低级烷氧基，或者R2和R3合在一起表示可任选地带有取代基的亚烷二氧基，
式(IV)为：
其中R4和R6各自独立地为低级烷基，R5为可任选地带有取代基的芳基，R7为可任选地带有取代基的芳基或者R7为低级烷基，X为亚烷基或亚环烷基，带有*’的两个碳原子中的一个或两个为不对称碳原子。
2.权利要求1所述的方法，其中R1为可任选地带有取代基的烷基、可任选地带有取代基的环烷基或者在环和/或链上可任选地带有取代基的芳烷基。
3.权利要求1或2所述的方法，其中R2和R3各自独立地为低级烷基。
4.权利要求3所述的方法，其中所述反应在醇或二醇的存在下进行。
5.权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中所述光活性二胺类化合物是下式(V)所示的N，N’-双-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺类化合物或其光学异构体，式(V)为：
其中R8和R9各自独立地为氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氰基或可任选地带有取代基的芳基。
6.权利要求5所述的方法，其中所述的N，N’-双-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺类化合物为(R，R)-N，N’-双-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺或(R，R)-N，N’-双-[1-(4-溴苯基)乙基]乙-1，2-二胺。
7.权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中所述硅烷试剂选自三甲基硅烷、二乙基硅烷、三乙基硅烷、苯基硅烷、二苯基硅烷、甲基苯基硅烷、二甲基苯基硅烷、二乙基苯基硅烷、甲基二苯基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、叔丁基二苯基硅烷、三甲氧基硅烷、二乙氧基硅烷、三乙氧基硅烷、三丁氧基硅烷、三苯氧基硅烷、(三甲基硅氧基)二甲基硅烷、双(三甲基硅氧基)甲基硅烷、三异丙氧基硅烷、三(三甲基硅氧基)硅烷、三(三甲基甲硅烷基)硅烷和聚甲基含氢硅氧烷。
8.一种制备光活性4-[羟基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸酯的方法，该方法包括在二低级烷基锌和式(V)所示的光活性二胺类化合物的存在下使4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸酯与聚甲基含氢硅氧烷发生反应的步骤。
9.权利要求8所述的方法，该方法还包括在醇或二醇的存在下进行所述反应。
10.权利要求9所述的方法，该方法还包括在醚的存在下进行所述反应。
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