KR20060129070A - 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산또는 그 에스테르의 비대칭 환원 방법 - Google Patents

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KR20060129070A
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Abstract

본 발명은 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르를 특정한 아연 화합물 및 광학 활성 디아민 화합물의 존재 하에 실란제와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 광학 활성 4-[히드록시[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]메틸]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.
비대칭 환원, 광학 활성 디아민 화합물, 실란제, 아연 화합물

Description

4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르의 비대칭 환원 방법 {METHOD OF ASYMMETRICALLY REDUCING 4-[5-(IMIDAZOL-1-YL)-2-METHYLBENZOYL]-3,5-DIMETHYLBENZOIC ACID OR ESTER THEREOF}
본 발명은 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르로부터 광학 활성 4-[히드록시[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]메틸]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 4-[히드록시[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]메틸]-3,5-디메틸벤조산, 그의 광학 활성체 또는 그 제약적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 조성물은, 당뇨병성 신경장해, 신장병증, 안구 장애 및 동맥경화의 예방 또는 치료에 유용하다(특허 문헌 1 참조). 또한, 그 부분입체이성질체를 통한 라세미체의 광학 분할 방법은 알려져 있다(특허 문헌 2 참조).
Figure 112006069954238-PCT00001
치환기를 갖는 벤조페논 유도체의 카르보닐기를 비대칭 환원하는 방법으로서 는, 4-시아노-4'-메톡시벤조페논을 루테늄 촉매 존재 하에 수소 이동형 환원(비특허 문헌 1 참조), 루테늄-BINAP 촉매 존재 하에서의 수소 첨가 반응(비특허 문헌 2 참조), 및 광학 활성 아미노 알코올 유도체를 배위자로 하는 수소화 붕소 시약이나 수소화 알루미늄 시약을 이용하는 방법(비특허 문헌 3)이 알려져 있다. 그러나, 2- 및 6-위치, 및 2'-위치에 치환기를 갖는 하기 화학식 I로 표시되는 벤조페논 유도체와 같이, 오르토 위치에 복수의 치환기를 가져서 입체 장해가 큰 카르보닐기를 효율적으로 비대칭 환원하는 방법에 관하여는 알려져 있지 않다.
Figure 112006069954238-PCT00002
여기서, COOR1은 카르복실산 또는 카르복실산 에스테르이다.
최근, 실란, 실록산 등의 실란제를 수소원으로 하는 이온성 수소첨가법이 주목 받고 있다(비특허 문헌 4 참조). 이 히드로실릴화 반응으로서는, 구리, 티탄 등을 중심 금속으로 하는 비대칭 금속 착체를 공존시켜, 반응계 내로 수소화 금속을 생성시키는 완화된 조건 하에 비대칭 히드로실릴화 반응을 행할 수 있다(비특허 문헌 5-7 참조). 그러나, 이 비대칭 히드로실릴화 반응을, 화학식 I로 표시되는 화합물과 같이, 카르보닐기와 카르복실기나 알콕시카르보닐기를 분자 내에 갖는 화합물에 적용하면, 카르보닐기뿐만 아니라 카르복실기나 알콕시카르보닐기까지도 환 원될 수 있다(비특허 문헌 5 참조).
최근, H. Mimoun 등은, 광학 활성 디아민을 배위자로 한 아연 촉매 존재 하에 폴리메틸히드로실록산(PMHS) 등의 실란제를 이용하는 카르보닐기의 비대칭 환원을 보고하였다(비특허 문헌 8, 9, 10 및 특허 문헌 3 참조). 그러나, 어느 문헌에서도, 치환기를 갖는 벤조페논 유도체, 특히 오르토 위치에 복수의 치환기를 갖는 벤조페논 유도체와 같이, 입체 장해가 큰 카르보닐기의 비대칭 환원 반응에 관하여는 보고되어 있지 않다.
특허 문헌 1: 국제공개 제97/24333호 공보
특허 문헌 2: 일본 특허 공개 제2000-290259호 공보
비특허 문헌 1: J. Am. Chem. Soc., 제118권, 제2521-2522 페이지, 1996년
비특허 문헌 2: Org. Lett., 제2권, 제659-662 페이지, 2000년
비특허 문헌 3: Angewandte Chemie International Edition in English, 제37권, 제1986-2012 페이지, 1998년
비특허 문헌 4: Synthesis, 제633-651 페이지, 1974년
비특허 문헌 5: J. Am. Chem. Soc., 제121권, 제9473-9474 페이지, 1999년
비특허 문헌 6: Journal of 0rganometallic Chemistry, 제624권, 제367-371 페이지, 2001년
비특허 문헌 7: J. Am. Chem. Soc., 제123권, 제12917-12918 페이지, 2001년
비특허 문헌 8: J. Am. Chem. Soc., 제121권, 제6156-6166 페이지, 1999년
비특허 문헌 9: J. 0rg. Chem., 제64권, 제2582-2589 페이지, 1999년
비특허 문헌 10: Tetrahedron, 제60권, 제1781-1789 페이지, 2004년
특허 문헌 3: 일본 특허 공표 2001-515875호 공보
<발명의 개시>
<발명이 이루고자 하는 기술적 과제>
본 발명은, 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르를, 효율적으로 광학 활성 4-[히드록시[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]메틸]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르로 비대칭 환원하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제의 측면에서 예의 검토를 행한 결과, 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르를, 특정한 아연 화합물 및 광학 활성 디아민 화합물의 존재 하에 실란제와 반응시키는 것에 의해, 효율적으로 비대칭 환원 반응이 진행하는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하를 제공한다.
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을, 하기 화학식 III으로 표시되는 아연 화합물 및 하기 화학식 IV로 표시되는 광학 활성 디아민 화합물의 존재 하에, 실란제와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I로 표시되는 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르로부터 화학식 II로 표시되는 광학 활성 4-[히드록시[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]메틸]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르의 제조 방법.
<화학식 I>
Figure 112006069954238-PCT00003
Figure 112006069954238-PCT00004
Figure 112006069954238-PCT00005
Figure 112006069954238-PCT00006
상기 식에서,
COOR1은 카르복실산 또는 카르복실산에스테르이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내거나 또는 R2 및 R3이 함께 임의로 치환기를 갖는 알킬렌디옥시기를 나타내고,
R4 및 R6은 각각 독립적으로 저급 알킬기를 나타내고,
R5는 임의로 치환기를 갖는 아릴기를 나타내고,
R7은 임의로 치환기를 갖는 아릴기 또는 저급 알킬기를 나타내고,
X는 알킬렌기 또는 시클로알킬렌기를 나타내고,
*가 있는 탄소 원자는 비대칭 탄소 원자이고,
*'가 있는 2개의 탄소 원자 중 하나 또는 양쪽 모두는 비대칭 탄소 원자이다.
(2) (1)의 방법에서, R1이 임의로 치환기를 갖는 알킬기, 임의로 치환기를 갖는 시클로알킬기 또는 환상 및/또는 쇄상에 임의로 치환기를 갖는 아랄킬기인 방법.
(3) (1) 또는 (2)의 방법에서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 저급 알킬기인 방법.
(4) (3)의 방법에서, 반응이 알코올 또는 글리콜의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
(5) (1) 내지 (4) 중 어느 하나의 방법에서, 광학 활성 디아민 화합물이 하기 화학식 V로 표시되는 N,N'-비스-(1-페닐에틸)에탄-1,2-디아민 화합물 또는 그의 광학이성질체인 것인 방법.
Figure 112006069954238-PCT00007
상기 식에서,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 니트로기, 시아노기 또는 임의로 치환기를 갖는 아릴기이다.
(6) (5)의 방법에서, N,N'-비스-(1-페닐에틸)에탄-1,2-디아민 화합물이 (R,R)-N,N'-비스-(1-페닐에틸)에탄-1,2-디아민 또는 (R,R)-N,N'-비스-[1-(4-브로모페닐)에틸]에탄-1,2-디아민인 방법.
(7) (1) 내지 (6) 중 어느 하나의 방법에서, 실란제가 트리메틸실란, 디에틸실란, 트리에틸실란, 페닐실란, 디페닐실란, 메틸페닐실란, 디메틸페닐실란, 디에틸페닐실란, 메틸디페닐실란, tert-부틸디메틸실란, tert-부틸디페닐실란, 트리메톡시실란, 디에톡시실란, 트리에톡시실란, 트리부톡시실란, 트리페녹시실란, (트리메틸실록시)디메틸실란, 비스(트리메틸실록시)메틸실란, 트리이소프로폭시실란, 트리스(트리메틸실록시)실란, 트리스(트리메틸실릴)실란 및 폴리메틸히드로실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 방법.
(8) 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 에스테르를 디-저급 알킬 아연 및 화학식 V로 표시되는 광학 활성 디아민 화합물의 존재 하에 폴리메틸히드로실록산과 반응시키는 것을 포함하는, 광학 활성 4-[히드록시[5-(이미 다졸-1-일)-2-메틸페닐]메틸]-3,5-디메틸벤조산 에스테르의 제조 방법.
(9) (8)의 방법에서, 또한 알코올 또는 글리콜의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 방법.
(10) (9)의 방법에서, 또한 에테르의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 방법.
<발명의 효과>
본 발명의 방법에 따르면, 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르의 카르보닐기를 비대칭 환원하여, 광학 활성 4-[히드록시[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]메틸]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르를 높은 선택성 및 고수율로 제조할 수 있다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명에서 사용될 수 있는 화학식 I로 표시되는 화합물의 COOR1로서는, 카르복실산 에스테르가 바람직하다. R1의 알킬기로서는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸기 등의 알킬기를 들 수 있고, 탄소수 1 내지 7의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기가 바람직하다.
알킬기가 임의로 갖는 치환기로서는, 예를 들어, 할로겐 원자; 후술하는 시클로알킬기; 후술하는 저급 알콕시기 등을 들 수 있다.
시클로알킬기로서는, 예를 들어, 시클로펜틸 및 시클로헥실기 등의 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기를 들 수 있다.
시클로알킬기가 임의로 갖는 치환기로서는, 예를 들면, 할로겐 원자, 후술하는 저급 알킬기 및 저급 알콕시기 등을 들 수 있다.
아랄킬기로서는, 예를 들어, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 나프틸메틸기 등을 들 수 있다.
아랄킬기가 임의로 갖는 쇄상 또는 환상의 치환기로서는, 각각, 예를 들어, 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 COOR1가 카르복실산 에스테르인 화합물은, 특허 문헌 2에 기재되어 있는 4-[히드록시[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]메틸]-3,5-디메틸벤조산을 공지의 에스테르화 반응에 의해 제조될 수 있다.
아연 화합물에 있어서, R2 또는 R3의 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸기 등의 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 들 수 있다.
저급 알콕시기로서는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 이소부톡시기 등의 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기를 들 수 있다.
알킬렌디옥시기는, 직쇄상 또는 분지상일 수 있으며, 쇄상에 페닐기 등의 치환기를 가질 수도 있다. 알킬렌디옥시기로서는, 예를 들면, 에틸렌디옥시, 프로필렌디옥시, 트리메틸렌디옥시, 테트라메틸렌디옥시, 펜타메틸렌디옥시, 1,3-디메틸 트리메틸렌디옥시, 1,2-시클로헥산디옥시 및 1,2-디페닐에틸렌디옥시기 등을 들 수 있다.
아연 화합물로서는, 디-저급 알킬 아연 화합물이 바람직하고, 예를 들면, 디메틸 아연 및 디에틸 아연 등을 들 수 있다.
광학 활성 디아민 화합물에 있어서, R4, R6 또는 R7의 저급 알킬기로서는, 상술한 아연 화합물의 R2 또는 R3과 같은 것을 들 수 있다. 또한, *'가 있는 2개의 탄소 원자는 모두 비대칭 탄소인 것이 바람직하다.
R5 또는 R7의 아릴기로서는, 예를 들면, 페닐 및 나프틸기 등을 들 수 있다.
아릴기가 임의로 갖는 치환기로서는, 예를 들면, 할로겐 원자, 저급 알킬 및 저급 알콕시기 등을 들 수 있다.
알킬렌기로서는, 예를 들면, 탄소수 2 내지 5의 알킬렌기를 들 수 있고, 에틸렌 또는 트리메틸렌기가 바람직하다.
시클로알킬렌기로서는, 예를 들면, 탄소수 4 내지 8의 1,2-시클로알킬렌기를 들 수 있고, 1,2-시클로펜틸렌 또는 1,2-시클로헥실렌기가 바람직하다.
광학 활성 디아민 화합물은, 공지의 방법, 예를 들면, 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry, 제14권, 제3937-3941 페이지 (2003년)]; [Tetrahedron: Asymmetry, 제5권, 제699-708 페이지 (1994년)]; [J. Am. Chem. Soc., 제121권, 제6158-6166 페이지 (1999년)]; [Tetrahedron: Asymmetry, 제5권, 제699-708 페이지, 1994년]; [Tetrahedron: Asymmetry, 제14권, 제3937-3941페이지 (2003년)]; [Tetrahedron: Asymmetry, 제5권, 제699-708 페이지 (1994년)]; [J. Am. Chem. Soc., 제121권, 제6158-6166 페이지 (1999년)]; [J. C. S. Chem. Comm., 1409-1410 페이지 (1987년)]; 또는 비특허 문헌10 등에 기재된 방법, 또는 그것에 준한 방법에 의해 제조될 수 있다.
광학 활성 디아민 화합물로서는, 하기 화학식 V로 표시되는 N,N'-비스-(1-페닐에틸)에탄-1,2-디아민 화합물 또는 그의 광학이성질체가 바람직하다.
<화학식 V>
Figure 112006069954238-PCT00008
상기 식에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 니트로기, 시아노기 또는 임의로 치환기를 갖는 아릴기를 나타낸다.
상기 N,N'-비스-(1-페닐에틸)에탄-1,2-디아민 화합물에 있어서, R8 또는 R9의 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로서는, 상술한 아연 화합물의 R2 또는 R3과 같은 것을 들 수 있다. 또한, 아릴기로서는, 예를 들면, 페닐기 및 나프틸기 등을 들 수 있다. 아릴기가 임의로 갖는 치환기로서는, 예를 들면, 할로겐 원자, 상기 저급 알킬기, 상기 저급 알콕시기, 니트로기 또는 시아노기 등을 들 수 있다.
N,N'-비스-(1-페닐에틸)에탄-1,2-디아민 화합물로서는, 예를 들면, (R,R)- N,N'-비스-(1-페닐에틸)에탄-1,2-디아민, (R,R)-N,N'-비스-[1-(4-브로모페닐)에틸]에탄-1,2-디아민, (S,S)-N,N'-비스-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]에탄-1,2-디아민, (S,S)-N,N'-비스-[1-(2-플루오르바이페닐-4-일)에틸]에탄-1,2-디아민, (S,S)-N,N'-비스-[1-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에틸]에탄-1,2-디아민, (R,R)-N,N'-비스-(1-나프탈렌-1-일에틸)에탄-1,2-디아민, (R,R)-N,N'-비스-[1-(4-니트로페닐)에틸]에탄-1,2-디아민, (R,R)-N,N'-비스-[1-(4-시아노페닐)에틸]에탄-1,2-디아민, (R,R)-N,N'-비스-[1-(4-메틸페닐)에틸]에탄-1,2-디아민, (R,R)-N, N'-비스[1-(4-tert-부틸페닐)에틸]에탄-1,2-디아민, (R,R)-N,N'-비스-(1-페닐에틸)프로판-1,3-디아민, (1R,2R,1'R,1"R)-N,N'-비스-(1-페닐에틸)시클로펜탄-1,2-디아민, (R)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]-N'-이소프로필에탄-1,2-디아민, (R)-N-벤질-N'-(1-페닐에틸)에탄-1,2-디아민, (R,R)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]-N'-(1-페닐에틸)에탄-1,2-디아민 및 (S,S)-N-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-N'-(페닐에틸)에탄-1,2-디아민, 및 이들 광학이성질체를 들 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 실란제는, 규소 원자상에 수소 원자를 갖는 실란 화합물 또는 실록산 화합물이다. 실란 화합물로서는, 예를 들면, 트리메틸실란, 디에틸실란, 트리에틸실란, 페닐실란, 디페닐실란, 메틸페닐실란, 디메틸페닐실란, 디에틸페닐실란, 메틸디페닐실란, tert-부틸디메틸실란, tert-부틸디페닐실란, 트리메톡시실란, 디에톡시실란, 트리에톡시실란, 트리부톡시실란 및 트리페녹시실란 등을 들 수 있다. 또한, 실록산 화합물로서는, 예를 들면 (트리메틸실록시)디메틸실란, 비스(트리메틸실록시)메틸실란, 트리이소프로폭시실란, 트리스(트 리메틸실록시)실란, 트리스(트리메틸실릴)실란 및 폴리메틸히드로실록산(PMHS) 등을 들 수 있다.
반응은, 아연 화합물과 광학 활성 디아민 화합물을 혼합한 후, 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르를 혼합한 후, 실란제를 혼합함으로써 수행된다.
통상, 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르 1 mol에 대하여, 아연 화합물 O.001 mol 이상, 광학 활성 디아민 화합물 0.001 mol 이상, 및 실란제 1 mol 이상을 반응시킨다. 아연 화합물이 지나치게 적으면, 반응이 진행하기 어렵게 되기 때문에, 0.01 mol 이상 이용하는 것이 바람직하다. 반대로, 많이 이용하는 것은 의미가 없기 때문에, 1 mol이면 충분하다. 광학 활성 디아민 화합물도 또한 지나치게 적으면, 반응이 진행하기 어렵게 되기 때문에, O.01 mol 이상 이용하는 것이 바람직하다. 많이 이용하는 것은 의미가 없기 때문에 1 mol이면 충분하다. 실란제가 적으면, 반응이 진행하기 어렵게 되기 때문에, 1 mol 이상 이용하는 것이 바람직하다. 반대로 많이 이용하는 것은 의미가 없기 때문에 10 mol이면 충분하다. 이 때, 아연 화합물 1 mol에 대하여, 광학 활성 디아민 화합물 0.2 mol 이상을 반응시키는 것이 바람직하다. 광학 활성 디아민 화합물의 비율을 크게 하더라도 의미가 없기 때문에, 약 1 mol이면 충분하다. 또한, 아연 화합물이 디-저급 알킬 아연인 경우, 거의 등몰의 광학 활성 디아민을 이용하는 것이 바람직하다.
반응 용매는, 반응을 저해하지 않는 한 임의의 것일 수 있다. 예를 들면, n-헥산 등의 지방족 탄화수소; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산 등의 에테르; N,N'-디메틸포름아미드 등의 비양성자성 극성 용매 등을 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 이용하거나, 조작마다 다른 용매를 이용할 수 있다.
반응은, 질소 가스, 아르곤 가스 등의 불활성 기체 분위기로 수행하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 반응에 사용되는 각 화합물의 종류 및 양에 의해 적절하게 결정할 수 있다. 아연 화합물과 광학 활성 디아민 화합물의 혼합은 통상 0℃ 내지 반응 용매의 비점의 온도, 바람직하게는 실온에서, 통상 1분 내지 12 시간, 바람직하게는 약 10분 내지 2 시간에서 수행될 수 있다. 또한, 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-부틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르는, 그대로, 또는 반응 용매에 용해 또는 현탁시킨 것을 첨가하고, 통상 -10℃ 내지 30℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 통상 1분 내지 1 시간, 바람직하게는 약 5분 내지 20분 혼합될 수 있다. 실란제는, 그대로, 또는 반응 용매에 용해 또는 현탁시킨 것을 첨가하고, 통상 -10℃ 내지 30℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 통상 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 약 2 시간 내지 10 시간 혼합시킬 수 있다.
반응은 무수 조건 하에서 수행하는 것이 바람직하지만, 계 내에 물이 존재할 때에는, 반응 혼합물 중에 분자 시브(바람직하게는 MS3A, MS4A), 무수황산나트륨 또는 무수황산칼슘 등의 탈수제를 첨가할 수 있다. 또한, 선택성이나 수율을 높이기 위해서, 활성탄을 첨가할 수도 있다.
또한, 아연 화합물이 디-저급 알킬 아연인 경우, 알코올 또는 글리콜의 존재 하에 반응을 수행하면, 수율이 향상될 수 있기 때문에 바람직하다. 알코올로서는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올, 부탄올 및 이소부틸 알코올 등의 탄소수 1 내지 4의 알코올을 들 수 있다. 글리콜로서는, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리메틸렌 글리콜, 테트라메틸렌 글리콜, 펜타메틸렌 글리콜, 1,3-디메틸트리메틸렌 글리콜, 시클로헥산-1,2-디올 및 1,2-디페닐에틸렌 글리콜 등을 들 수 있다. 반응 혼합물 중에, 1 mol의 저급 알킬 아연에 대하여, 1 mol 이상 10 mol 이하의 알코올을, 또는 0.5 mol 이상 5 mol 이하의 글리콜을 존재시키는 것이 바람직하다. 알코올이 지나치게 적으면, 수율이 낮아 질 수 있으므로, 1.5 mol 이상 이용하는 것이 바람직하다. 반대로 지나치게 많으면, 선택성을 감소시킬 수 있기 때문에 6 mol 이하로 이용하는 것이 바람직하다. 알코올과 마찬가지로, 글리콜이 지나치게 적으면, 수율이 낮아 질 수 있으므로, 0.7 mol 이상 이용하는 것이 바람직하다. 반대로 지나치게 많으면, 선택성을 감소시킬 수 있기 때문에 3 mol 이하로 이용하는 것이 바람직하다.
알코올 또는 글리콜의 존재 하에 반응을 수행하는 경우, 분자 시브 등의 탈수제의 존재 하에 이를 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 반응 용매로서 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산 등의 에테르, 특히 테트라히드로푸란을 단독으로, 또는 다른 용매와 함께 이용하는 것이 보다 바람직하다.
통상, 화학식 I로 표시되는 벤조페논 유도체 중의 카르보닐기와 같이, 입체 장해가 큰 카르보닐기의 비대칭 환원에서, 반응을 빠르게 진행시키기 위해 비대칭 촉매의 사용량을 증가시킨다. 그러나, 반응 용매로서 에테르를 이용하면, 소량의 비대칭 촉매를 이용하여, 높은 선택성 및 고수율로 환원 반응을 수행할 수 있다. 그 이유는 분명하지 않지만, 디-저급 알킬 아연, 광학 활성 디아민 및 알코올 또는 글리콜로 이루어지는 비대칭 촉매에 에테르 산소 원자의 고립 전자쌍이 배위함으로써, 그 촉매를 비대칭 반응에 적합한 구조로 되도록 하여, 이를 안정화시키는 것으로 여겨진다.
반응 혼합물에, 수산화나트륨 용액 등의 염기, 염산 등의 산 또는 플루오르화칼륨 등의 플루오르화 염을 첨가함으로써, 비대칭 환원 반응을 종료시킨다. 이 때, 메탄올, 에탄올 등의 저급 알코올을 첨가할 수 있다. 이어서, 반응 생성액을 통상의 방법에 의해 처리함으로써, 광학 활성 4-[히드록시[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]메틸]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르를 얻을 수 있다.
얻어진 광학 활성 4-[히드록시[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]메틸]-3,5-디메틸벤조산 에스테르를 통상의 방법에 따라 가수분해함으로써, 광학 활성 4-[히드록시[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]메틸]-3,5-디메틸벤조산을 제조할 수 있다. 상기 반응의 종료 후에 수산화나트륨 용액 등의 염기를 이용하는 경우에는, 광학 활성 4-[히드록시[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]메틸]-3,5-디메틸벤조산 에스테르를 단리하지 않고서, 직접 광학 활성 4-[히드록시[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]메틸]-3,5-디메틸벤조산을 얻을 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해, 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이 들에 한정되는 것이 아니다.
광학 순도는, 이하에 나타내는 HPLC의 조건으로 측정한 값에 기초하여 산출하였다.
HPLC 분석 조건
칼럼: YMC-Pack ODS-AM 150x6.0mm I.D.(Pre)+CHIRALCEL OD-RH 15x0.46cm I.D.(Post).
이동상: 0.05 mol/L 과염소산나트륨 수용액(pH= 2.0)/아세토니트릴/메탄올 = 12/4/1.
유속: 1.0 mL/분
파장: 243 nm
온도: 25℃ 부근
분석 시간: 약 65분
유지 시간
화합물 1: (S)-4-[히드록시[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]메틸]-3,5-디메틸벤조산: 약 19.5분,
화합물 2: (R)-4-[히드록시[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]메틸]-3,5-디메틸벤조산: 약 21.7분,
화합물 3: 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산: 약 58.8분
광학 순도 및 반응이행율
이하에 나타내는 광학 순도 및 반응이행율은, 이하의 계산식에 기초하여 산출하였다.
Figure 112006069954238-PCT00009
Figure 112006069954238-PCT00010
제조예 1
(R,R)-N,N'-비스-[1-(4-브로모페닐)에틸]에탄-1,2-디아민
(1) 빙냉하, (R)-(+)-1-(4-브로모페닐)에틸아민(20.52g) 및 N-메틸모르폴린(10.1g)의 톨루엔 용액(100 mL)에, 교반하면서 염화옥살릴(6.5g)를 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 물(50 mL)을 적가하고, 석출된 결정을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로부터 재결정화하여, (R,R)-N,N'-비스[1-(4-브로모페닐)에틸]옥살릴아미드(18.26g, 75%)를 얻었다.
융점: 280-281℃
IR(KBr, cm-1): 3293, 1652, 1521
EI-MS: 454(M+)
원소 분석(C18H18Br2N2O2): 이론치 [C:47.60, H:3.99, N:6.17], 분석치 [C:47.70, H:7.05, N:6.16]
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6) δ: 1.42(6H, d, J=6.6Hz), 4.90-4.96(2H, m), 7.29(4H, d, J=8.6 Hz), 7.49(4H, d, J=8.6 H), 9.15(1H, s), 9.19(1H, s)
(2) 보란-테트라히드로푸란 착체(1 mol/L, 113 mL)에 (R,R)-N,N'-비스[1-(4-브로모페닐)에틸]옥살릴아미드(18.26g)를 첨가하고, 혼합물을 환류하 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 진한 염산을 가하고, 추가 30분 교반한 후, 냉각하였다. 석출된 고형물을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여액을 수산화나트륨으로 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 클로로포름을 감압하 증류 제거하고, 얻어진 유상물을 감압하 증류하여, 표제 화합물(12.04g, 70%)을 얻었다.
비점: 156-158℃/0.02 mmHg
IR(순수, cm-1):3308, 2961, 2925, 2851, 1590, 1486, 1404, 1120, 1070, 1009
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 1.17(3H, s), 1.20(3H, s), 2.32(4H, q, J=8.6Hz), 2.6-3.5(2H, br), 7.34(4H, d, J=8.9Hz), 7.46(4H, d, J=8.6Hz)
EI-MS: 426(M+)
원소 분석(C18H22Br2N2): 이론치 [C:50.73, H:5.20, N:6.57], 분석치 [C:50.51, H:5.23, N:6.55]
[α]D 25=+54 (c=1, CH3OH)
제조예 2
메틸 4-(5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일)-3,5-디메틸벤조산 에스테르
4-(5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일)-3,5-디메틸벤조산(9.74g)의 메탄올 (10OmL) 현탁액에 염화티오닐(5.19g)을 적가하고, 50℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 수성 탄산수소나트륨으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 아세트산에틸을 감압 증류하여 제거하고, 얻어진 결정을 아세트산에틸/n-헵탄 혼합 용매(1:3)로부터 재결정화하여 표제 화합물(7.40g, 73%)을 얻었다.
융점: 164℃
IR(KBr, cm-1): 3120, 1716, 1686, 1510, 1434, 1311, 1236, 1222
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6)δ: 2.15(6H, s), 2.56(3H, s), 3.87(3H, s), 7.05(1H, s), 7.33(1H, d, J=2.6Hz), 7.57(1H, s), 7.59(1H, d, J=8.6Hz), 7.74(2H, s), 7.82(1H, dd, J=2.6, 8.6Hz), 8.15(1H, s)
EI-MS: 348(M+)
원소 분석(C21H20N2O3): 이론치 [C:72.40, H:5.79, N:8.04], 분석치 [C:72.45, H:5.82, N:8.01].
제조예 3
4-(5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일)-3,5-디메틸벤조산 이소프로필 에스테르
제조예 2에 있어서, 메탄올 대신에 2-프로판올을 이용한 것 이외에는 제조예 2와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 164℃
IR(KBr, cm-1): 3078, 1710, 1674, 1306, 1225
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6)δ: 1.33(6H, d, J=5.9Hz), 2.16(6H, s), 2.57(3H, s), 5.09-5.23(1H, m), 7.07(1H, s), 7.34(1H, d, J=2.6Hz), 7.58(1H, s), 7.60(1H, d, J=7.9 Hz), 7.72(2H, s), 7.82(1H, dd, J=2.6, 7.9Hz), 7.11(1H, s)
EI-MS:376(M+)
원소 분석(C23H24N2O3): 이론치 [C:73.38, H:6.43, N:7.44], 분석치 [C:73.49, H:6.45, N:7.42].
실시예 1
아르곤 분위기하, (R,R)-N,N'-비스-(1-페닐에틸)에탄-1,2-디아민(0.77g, 2.9 mmol)의 톨루엔 용액(2 mL)에, 디에틸 아연(1 mol/L, 2.9 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 메틸 에스테르(1.0g, 2.9 mmol)의 톨루엔/N,N'-디메틸포름아미드 혼합 용매(8:3)(10 mL) 용액을 첨가하고, 10분 교반하였다. 이어서, PMHS(1.12g, 17 mmol)의 톨루엔(3 mL) 용액을 첨가하고, 또한 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 빙냉하, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액(4 mL)을 첨가하고, 1 시간 교반한 후, 에탄 올(18 mL)을 첨가하고, 78℃에서 또한 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 셀라이트를 이용하여 고형물을 여과하였다. 여액에 1 mol/L 염산을 사용하여 pH 5.0으로 조정하고, 석출된 결정을 여과에 의해 수집함으로써 화합물 1(0.66g)을 얻었다.
단리 수율: 68%
반응이행율: 100%
광학 순도: 77% ee.
실시예 2
아르곤 분위기하, 분자 시브 MS3A(10 mg), (R,R)-N,N'-비스-(1-페닐에틸)에탄-1,2-디아민(0.27g, 1 mmol) 및 에틸렌 글리콜(0.06g, 1 mmol)을 포함하는 테트라히드로푸란 용액(2 mL)에, 빙냉하, 디에틸 아연(1 mol/L, 1 mL)을 첨가하고, 10분 교반하였다. 이 반응 혼합물에 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 메틸 에스테르(0.35g, 1 mmol)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액을 첨가하고, 20분 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 PMHS(0.39g, 6 mmol)의 테트라히드로푸란(2 mL) 용액을 첨가하고, 실온까지 승온시킨 후, 또한 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 빙냉하, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액(4 mL)을 첨가하고 1 시간 교반한 후, 에탄올(18 mL)을 가하고, 또한 78℃에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 셀라이트를 이용하여 고형물을 여과하였다. 여액에 1 mol/L 염산을 사용하여 pH 5.0으로 조정하고, 석출된 결정을 여과에 의해 수집하여 화합물 1(0.24g)을 얻었다.
단리 수율: 70%
반응이행율: 100%
광학 순도: 84.2% ee.
실시예 3
아르곤 분위기하, 분자 시브 MS3A(10 mg), (R,R)-N,N'-비스-(1-페닐에틸)에탄-1,2-디아민(26.8 mg, 0.1 mmol) 및 에틸렌 글리콜(6.2 mg, 0.1 mmol)을 포함하는 테트라히드로푸란 용액(2 mL)에, 빙냉하, 디에틸 아연(1 mol/L, O.1 mL)을 첨가하고, 10분 교반하였다. 이 반응액에 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 메틸 에스테르(0.35 g, 1 mmol)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액을 첨가하고, 20분 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 PMHS(0.39 g, 6 mmol)의 테트라히드로푸란(2 mL) 용액을 첨가하고, 실온까지 승온시킨 후, 또한 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 빙냉하, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액(4 mL)을 첨가하고, 1 시간 교반한 후, 에탄올(18 mL)을 가하고, 또한 78℃에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 셀라이트를 이용하여 고형물을 여과하였다. 여액에 1 mol/L 염산을 사용하여 pH 5.0으로 조정하고, 석출된 결정을 여과에 의해 수집하여 화합물 1(0.23 g)을 얻었다.
단리수율: 68%
반응이행율: 100%
광학 순도: 74.1% ee.
실시예 4
아르곤 분위기하, 분자 시브 MS3A(20 mg), (R,R)-N,N'-비스-(1-페닐에틸)에탄-1,2-디아민(71.4 mg, 0.27 mol) 및 에틸렌 글리콜(16.5 mg, 0.27 mol)을 포함하는 테트라히드로푸란 용액(2 mL)에, 빙냉하, 디에틸 아연(1 mol/L, O.27 mL)를 첨가하고, 10분 교반하였다. 이 반응 혼합물에 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 이소프로필 에스테르(1.0 g, 2.7 mmol)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액을 첨가하고, 20분 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 PMHS(0.35 g, 5.4 mmol)의 테트라히드로푸란(2 mL) 용액을 첨가하고, 실온까지 승온시킨 후, 또한 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 빙냉하, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액(4 mL)을 첨가하고, 1 시간 교반한 후, 에탄올(18 mL)을 첨가하고, 또한 78℃에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 셀라이트를 이용하여 고형물을 여과하였다. 여액에 1 mol/L 염산을 이용하여 pH 5.0으로 조정하고, 석출된 결정을 여과에 의해 수집하여 화합물 1(0.76 g)을 얻었다.
단리수율: 85%
반응이행율: 100%
광학 순도: 70.1% ee.
실시예 5
아르곤 분위기하, 분자 시브 MS3A(10 mg), (R,R)-N,N'-비스-[1-(4-브로모페닐)에틸]에탄-1,2-디아민(85.2 mg, 0.20 mol) 및 에틸렌 글리콜(12.4 mg, O.20 mol)을 포함하는 테트라히드로푸란 용액(2 mL)에, 빙냉하, 디에틸 아연(1 mol/L, O.20 mL)을 첨가하고, 10분 교반하였다. 이 반응액에 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메 틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 메틸 에스테르(0.70 g, 2.0 mmol)의 테트라히드로푸란(2 mL) 용액을 첨가하고, 20분 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 PMHS(0.26 g, 4.0 mmol)의 테트라히드로푸란(1 mL) 용액을 첨가하고, 실온까지 승온시킨 후, 또한 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물의 일부를 채취하고, 빙냉하, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액(4 mL)을 첨가하고, 1 시간 교반한 후, 에탄올(18 mL)을 첨가하고, 또한 78℃에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 셀라이트를 이용하여 고형물을 여과하고, 여액에 1 mol/L 염산을 이용하여 pH 5.0으로 조정하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 HPLC에서 분석하였다.
반응이행율: 26.8%
광학 순도: 49.6% ee.
실시예 6
아르곤 분위기하, 분자 시브 MS3A(20 mg), (R,R)-N,N'-비스-[1-(4-브로모페닐)에틸]에탄-1,2-디아민(0.13 g, 0.31 mol) 및 에틸렌 글리콜(19.5 mg, O.31 mol)을 포함하는 테트라히드로푸란 용액(2 mL)에, 빙냉하, 디에틸 아연(1 mol/L, 0.31 mL)을 첨가하고, 10분 교반하였다. 이 반응 혼합물에 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 메틸 에스테르(0.11 g, 0.31 mmol)의 테트라히드로푸란(1 mL) 용액을 첨가하고, 20분 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 PMHS(0.20 g, 0.31 mmol)의 테트라히드로푸란(1 mL) 용액을 첨가하고, 실온까지 승온시킨 후, 또한 10 시간 교반하였다. 반응 혼합물의 일부를 채취하고, 빙냉하, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액(4 mL)을 첨가하고, 1 시간 교반한 후, 에탄올(18 mL)을 첨가하고, 또한 78℃에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 셀라이트를 이용하여 고형물을 여과하고, 여액에 1 mol/L 염산을 이용하여 pH 5.0으로 조정하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 HPLC에서 분석하였다.
반응이행율: 19.5%
광학 순도: 78.7% ee.
비교예 1
문헌 [J. Org. Chem., 제59권, 제3064-3076 페이지 (1994년)]에 기재된 방법에 따라 제조한 (S)-Xyl-BINAP(29.4 mg)를, 아르곤 분위기하, 염화루테늄(II) 벤젠 착체([Ru(C6H6)]2Cl2)(10.3 mg)의 DMF(1 mL) 용액에 첨가하고, 100℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에, 실온하에서 (-)-dpen(8.5 mg)의 염화메틸렌 용액(2 mL)을 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에, 4-(5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일)-3,5-디메틸벤조산 이소프로필 에스테르(0.79 g) 및 수산화칼륨의 2-프로판올 용액(1 mol/L, O.1 mL)으로 이루어지는 2-프로판올-테트라히드로푸란 혼합 용매(1:2) (11.8 mL) 용액을 오토클레이브에 넣어, 수소 분위기하(3 MPa), 40℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여액을 HPLC에서 분석한 바, 반응이행율은 1.3% 였다.
비교예 2
실시예 1에 있어서, 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 메틸 에스테르 대신에, 2,4,6,2'-테트라메틸벤조페논을 이용한 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여, 대응하는 벤즈히드롤 화합물을 얻었다.
단리수율: 100%
반응이행율: 99% 이상
광학 순도: 84% ee.
비교예 3
비교예 1에 있어서, 4-(5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일)-3,5-디메틸벤조산 이소프로필 에스테르 대신에, 2,4,6,2'-테트라메틸벤조페논을 이용한 것 이외에는 비교예 1과 동일하게 하여, 대응하는 벤즈히드롤 화합물을 얻었다. 반응이행율은 8.1%였다.
본 발명의 방법에 따르면, 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르의 카르보닐기를 비대칭 환원하여, 광학 활성 4-[히드록시[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]메틸]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르를 높은 선택성 및 고수율로 제조할 수 있다.
또한, 본원은 2004년 2월 27일자로 출원된 일본 특허 출원(특원 2004-054928호)에 기초한 것으로, 그 전체가 본원에 인용에 의해 원용된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을, 하기 화학식 III으로 표시되는 아연 화합물 및 하기 화학식 IV로 표시되는 광학 활성 디아민 화합물의 존재 하에, 실란제와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I로 표시되는 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르로부터 화학식 II로 표시되는 광학 활성 4-[히드록시[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]메틸]-3,5-디메틸벤조산 또는 그 에스테르의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006069954238-PCT00011
    <화학식 II>
    Figure 112006069954238-PCT00012
    <화학식 III>
    Figure 112006069954238-PCT00013
    <화학식 IV>
    Figure 112006069954238-PCT00014
    상기 식에서,
    COOR1은 카르복실산 또는 카르복실산에스테르이고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내거나 또는 R2 및 R3이 함께 임의로 치환기를 갖는 알킬렌디옥시기를 나타내고,
    R4 및 R6은 각각 독립적으로 저급 알킬기를 나타내고,
    R5는 임의로 치환기를 갖는 아릴기를 나타내고,
    R7은 임의로 치환기를 갖는 아릴기 또는 저급 알킬기를 나타내고,
    X는 알킬렌기 또는 시클로알킬렌기를 나타내고,
    *가 있는 탄소 원자는 비대칭 탄소 원자이고,
    *'가 있는 2개의 탄소 원자 중 하나 또는 양쪽 모두는 비대칭 탄소 원자이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환기를 갖는 알킬기, 임의로 치환기를 갖는 시클로알킬기 또는 환상 및/또는 쇄상에 임의로 치환기를 갖는 아랄킬기인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 저급 알킬기인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 반응이 알코올 또는 글리콜의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 광학 활성 디아민 화합물이 하기 화학식 V로 표시되는 N,N'-비스-(1-페닐에틸)에탄-1,2-디아민 화합물 또는 그의 광학이성질체인 것인 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112006069954238-PCT00015
    상기 식에서,
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 니트로기, 시아노기 또는 임의로 치환기를 갖는 아릴기이다.
  6. 제5항에 있어서, N,N'-비스-(1-페닐에틸)에탄-1,2-디아민 화합물이 (R,R)- N,N'-비스-(1-페닐에틸)에탄-1,2-디아민 또는 (R,R)-N,N'-비스-[1-(4-브로모페닐)에틸]에탄-1,2-디아민인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 실란제가 트리메틸실란, 디에틸실란, 트리에틸실란, 페닐실란, 디페닐실란, 메틸페닐실란, 디메틸페닐실란, 디에틸페닐실란, 메틸디페닐실란, tert-부틸디메틸실란, tert-부틸디페닐실란, 트리메톡시실란, 디에톡시실란, 트리에톡시실란, 트리부톡시실란, 트리페녹시실란, (트리메틸실록시)디메틸실란, 비스(트리메틸실록시)메틸실란, 트리이소프로폭시실란, 트리스(트리메틸실록시)실란, 트리스(트리메틸실릴)실란 및 폴리메틸히드로실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  8. 4-[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸벤조일]-3,5-디메틸벤조산 에스테르를 디-저급 알킬 아연 및 화학식 V로 표시되는 광학 활성 디아민 화합물의 존재 하에 폴리메틸히드로실록산과 반응시키는 것을 포함하는, 광학 활성 4-[히드록시[5-(이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]메틸]-3,5-디메틸벤조산 에스테르의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 또한 알코올 또는 글리콜의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 또한 에테르의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 방법.
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