ES2474015T3 - Procedimiento para la preparación de pirazoles sustituidos con arilo - Google Patents

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ES2474015T3 ES10734918.5T ES10734918T ES2474015T3 ES 2474015 T3 ES2474015 T3 ES 2474015T3 ES 10734918 T ES10734918 T ES 10734918T ES 2474015 T3 ES2474015 T3 ES 2474015T3
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Abstract

Procedimiento para la preparación de derivados de pirazol sustituidos con arilo de fórmula general (I) en la que R1 representa hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, R2 representa hidroxilo, alcoxilo, arilalcoxilo, alquiltio, halógeno, O-(C>=O)-alquilo, O-(C>=O)O-alquilo, (C>=O)- haloalquilo, OSO2-alquilo, OSO2-haloalquilo, OSO2-arilo, R3 representa halógeno, CN, NO2, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, Z representa CH, N, caracterizado porque (A) se hacen reaccionar alcoxienonas y enaminocetonas de fórmula (II) en la que R4 representa H, alquilo, arilalquilo, -(C>=O)-alquilo, (C>=O)-haloalquilo, -(C>=O)O-alquilo, SO2-alquilo, SO2- haloalquilo, SO2-arilo, X representa flúor, cloro, R5 representa alcoxilo, dialquilamino, cicloalquilamino o tioalquilo, representa cicloalquilo que puede contener eventualmente 1-3 heteroátomos del grupo de O, N o S, con arilhidrazinas de fórmula (III)

Description

Procedimiento para la preparación de pirazoles sustituidos con arilo
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de pirazoles sustituidos en 1 con arilo que comprende la reacción de alcoxienonas y enaminocetonas con derivados de hidrazina para dar dihidro-1H-pirazoles 5 sustituidos en 1 con arilo, a su reacción adicional con disociaci�n de agua paar dar trihalometilpirazoles sustituidos en 1 con arilo y a su procesamiento adicional.
Los pirazoles y 1H-pirazoles sustituidos en 1 con arilo son productos intermedios valiosos para la preparación de amidas de ácido antran�lico que pueden encontrar uso como insecticidas.
Se ha descrito ya en la bibliografía que pueden formarse pirazoles mediante la reacción de 1,3-dicarbonilos o los
10 correspondientes reactivos 1,3-bis-electr�filos con monoalquil-o monoarilhidrazinas (Synthesis 2004, N1. pág. 4352). Sin embargo, se reseña que en el caso de monoalquil-o monoarilhidrazinas resulta una mezcla de pirazoles regioisom�ricos (Tetrahedron 59 (2003), 2197-2205; Martins et al., T. L. 45 (2004) 4935). Los intentos de obtener exclusivamente un regiois�mero han fracasado (JOC 2007, 72822, 8243-8250). Se describe igualmente en la bibliografía un procedimiento para la preparación de trifluorometilpirazoles (documento WO 2003/016282). Se
15 describen igualmente procedimientos de preparación de pirazoles sustituidos con (hetero)arilo (documento WO 2007/144100) en los que se obtienen los correspondientes pirazoles mediante la reducción de di�steres con DIBAL
o LiAlH4. No obstante, son necesarias a este respecto temperaturas muy bajas, y el uso de DIBAL es antieconómico.
Es por tanto objetivo de la presente invención procurar nuevos procedimientos económicos para la preparación de derivados de pirazol sustituidos en 1 con arilo y dihidro-1H-pirazoles sustituidos en 1 con arilo que no presenten las
20 desventajas anteriormente descritas y que se caractericen por un procesamiento especialmente bueno y fácil de llevar a cabo también a escala industrial.
El objetivo se consigue según la presente invención mediante un procedimiento para la preparación de derivados de pirazol sustituidos en 1 con arilo de fórmula general (I)
25 en la que
R1 representa hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno,
R1 representa preferentemente hidroxilo, alcoxilo C1-C6, halógeno,
R1 representa con especial preferencia hidroxilo, alcoxilo C1-C6,
R2 representa hidroxilo, alcoxilo, arilalcoxilo, alquiltio, halógeno, O-(C=O)-alquilo, O-(C=O)O-alquilo, (C=O)
30 haloalquilo, OSO2-alquilo, OSO2-haloalquilo, OSO2-arilo,
R2 representa preferentemente hidroxilo, halógeno, O-(C=O)-alquilo C1-C6,
R2 representa con especial preferencia hidroxilo, O(C=O)CH3,
R3 representa H, halógeno, CN, NO2, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo,
alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, 35 R3 representa preferentemente H, halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, R3 representa preferentemente flúor, cloro, bromo, yodo, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, R3 representa con muy especial preferencia flúor, cloro, bromo, yodo, 2
R3 representa con particular preferencia cloro, Z representa CH, N, Z representa preferentemente y con especial preferencia N, caracterizado porque se hacen reaccionar alcoxienonas y enaminocetonas de fórmula (II)
en la que R4 representa H, alquilo, arilalquilo, -(C=O)-alquilo, (C=O)-haloalquilo, -(C=O)O-alquilo, SO2-alquilo, SO2haloalquilo, SO2-arilo, 10 X representa flúor, cloro, R5 representa alcoxilo, dialquilamino, cicloalquilamino, tioalquilo, o representa cicloalquilo que puede contener eventualmente 1-3 hetero�tomos del grupo de O, N, S, con arilhidrazinas de fórmula (III)
15 en la que R3 representa H, halógeno, CN, NO2, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo,
alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, Z representa CH, N, para dar dihidro-1H-pirazoles sustituidos en 1 con arilo de fórmula (IV)
en la que X, R3, R4 y Z tienen los significados anteriormente dados,
se vuelven a hacer reaccionar estos eventualmente sin aislamiento previo con disociaci�n de agua para dar trihalometilpirazoles sustituidos en 1 con arilo de fórmula (V)
en la que X, R3, R4 y Z tienen los significados anteriormente dados,
se hacen reaccionar estos compuestos de fórmula general (V) con la adición de, por ejemplo, HCl, H2SO4 o una base para dar ácidos pirazolcarbox�licos de fórmula (VI),
en la que R3, R4 y Z tienen los significados anteriormente dados, se hacen reaccionar estos después de la escisión del grupo R4 para dar ácidos hidroximetilpiraz�licos de fórmula
(VII)
10 en la que R3 y Z tienen los significados anteriormente dados, y se hacen reaccionar estos para dar compuestos de fórmula (I)
Particularmente, la reacción según la invención se caracteriza por el empleo de materias primas ventajosas como alcoxialquilenos, por ejemplo alcoxipropeno, cloruros de ácido y arilhidrazinas, as� como por un procesamiento
especialmente bueno y sencillo de llevar a cabo también a escala industrial. El procedimiento según la invención puede ilustrarse mediante el siguiente esquema (I):
Esquema (I) en el que X, R1, R2, R3, R4, R5 y Z tienen los significados anteriormente dados. La reacción de un compuesto de fórmula (VII) para dar un compuesto de fórmula (I) se realiza según procedimientos
habituales y se ilustra, por ejemplo, mediante el siguiente esquema II: en el que R3 y Z presentan los significados anteriormente dados,
Esquema (II)
Definiciones generales
5 En relación con la presente invención, el término halógeno (X) comprende, a menos que se defina de otro modo, aquellos elementos que se seleccionan del grupo compuesto por flúor, cloro, bromo y yodo, usándose preferentemente flúor, cloro y bromo y con especial preferencia flúor y cloro. Los grupos sustituidos pueden estar sustituidos una o varias veces, pudiendo ser los sustituyentes iguales o distintos en las sustituciones múltiples.
Los grupos alquilo sustituidos con uno o varios átomos de halógeno (-X) = (grupos haloalquilo) se seleccionan, por 10 ejemplo, de trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CCl3, CFCI2, CF3CH2, CICH2, CF3CCI2.
Los grupos alquilo son, en relación con la presente invención a menos que se definan de otra manera, grupos hidrocarburo lineales o ramificados.
La definición de alquilo y alquilo C1-C12 comprende, por ejemplo, los significados metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n
15 decilo, n-undecilo y n-dodecilo.
Los grupos cicloalquilo son, en relación con la presente invención a menos que se definan de otra manera, grupos hidrocarburo saturados con forma de anillo que pueden contener eventualmente 1-3 hetero�tomos del grupo de O, N y S.
Los restos arilo son en relación con la presente invención, a menos que se definan de otra manera, restos
20 hidrocarburo aromáticos C6-C10 y restos hidrocarburo aromáticos que pueden presentar uno, dos o varios hetero�tomos que se seleccionan de O, N, P y S y opcionalmente pueden estar sustituidos con otros grupos.
Los grupos arilalquilo y arilalcoxilo son en relación con la presente invención, a menos que se definan de otra manera, grupos alquilo o alcoxilo sustituidos con grupos arilo que pueden presentar una cadena de alquileno. En particular, la definición de arilalquilo comprende, por ejemplo, los significados benciletilo y feniletilo; la definición de
25 arilalcoxilo, por ejemplo, el significado benciloxilo.
Los grupos alquilarilo (grupos alcarilo) y los grupos alquilariloxilo son en relación con la presente invención, a menos que se definan de otra manera, grupos arilo sustituidos con grupos alquilo, o grupos ariloxilo que pueden presentar una cadena de alquileno C1-8 y que pueden presentar en la estructura de arilo o estructura de ariloxilo uno o varios hetero�tomos que se seleccionan de O, N, P y S.
Los compuestos según la invención pueden presentarse eventualmente como mezclas de distintas formas isom�ricas posibles, particularmente de estereois�meros como, por ejemplo, E y Z, treo y eritro, as� como isómeros
5 ópticos, pero eventualmente también de taut�meros. Se dan a conocer y reivindican tanto los isómeros E y Z como los isómeros treo y eritro, as� como ópticos y cualquier mezcla de estos isómeros, as� como las posibles formas tautom�ricas.
Alcoxienonas y enaminocetonas de fórmula (II)
Las enonas usadas como sustancias de partida en la realización del procedimiento según la invención se definen 10 por la fórmula (II) general.
en la que X representa flúor, cloro, con especial preferencia cloro, R4 representa H, alquilo, arilalquilo, (CO)-alquilo, (C=O)-haloalquilo, -(CO)O-alquilo, SO2-alquilo, SO2haloalquilo, SO2-arilo, 15 R4 representa preferentemente arilalquilo C1-C6, (C=O)-alquilo C1-C6, (C=O)-haloalquilo C1-C6, -(C=O)O-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, SO2-fenilo, SO2-haloalquilo C1-C6, R4 representa con especial preferencia (C=O)-alquilo C1-C6, (C=O)-haloalquilo C1-C6, -(C=O)O-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, R4 representa con muy especial preferencia (C=O)-alquilo C1-C6, (C=O)-haloalquilo C1-C6, 20 R4 representa con particular preferencia (C=O)CH3, R5 representa alcoxilo, dialquilamino, cicloalquilamino, tioalquilo, o representa cicloalquilo que puede contener
eventualmente 1-3 hetero�tomos del grupo de O, N y S, R5 representa preferentemente alcoxilo C1-C6, dialquil C1-C6-amino, morfolino, tioalquilo, R5 representa con especial preferencia alcoxilo C1-C4,
25 R5 representa con muy especial preferencia metoxilo. Son ejemplos de alcoxienonas u enaminocetonas de fórmula (II) adecuadas según la invención, por ejemplo: acetato de 5,5,5-tricloro-2-metoxi-4-oxopent-2-en-1-ilo, 1,1,1-tricloro-5-hidroxi-4-metoxipent-3-en-2-ona‚ 5-(benciloxi)
1,1,1-tricloro-4-metoxipent-3-en-2-ona, acetato de 5,5,5-trifluoro-2-metoxi-4-oxopent-2-en-1-ilo, tricloroacetato de (2Z)-5,5,5-tricloro-2-metoxi-4-oxopent-2-en-1-ilo.
30 Los compuestos de fórmula (II) son nuevos con excepción de aquel compuesto de fórmula (II) en la que X representa Cl, R4 representa fenilo y R5 representa metoxilo, que ya se ha descrito en la bibliografía (véase Synthesis 2001, N. 13, 1959).
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar 5-bromo-1,1,1-trihalo-4alcoxipent-3-en-2-ona con O-nucle�filos adecuados en determinadas condiciones de reacción. 35 Arilhidrazinas de fórmula general (III) Las hidrazinopiridinas usadas según la presente invención son compuestos de fórmula general (III)
en la que R3 representa H, halógeno, CN, NO2, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, 5 R3 representa preferentemente H, halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, R3 representa con especial preferencia flúor, cloro, bromo, yodo, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, R3 representa con muy especial preferencia flúor, cloro, bromo, yodo,
10 R3 representa con particular preferencia cloro, Z representa CH, N, Z representa preferentemente y con especial preferencia N. Son ejemplos de hidrazinopiridinas adecuadas según la invención 3-cloro-2-hidrazinopiridina, fenilhidazina, o-y p
clorofenilhidrazina, nitrofenilhidrazina y O-metilfenilhidrazina. 15 Etapa (1) En una primera forma de realización del presente procedimiento, se hacen reaccionar primero alcoxienonas y enaminocetonas de fórmula (II) con arilhidrazinas de fórmula (III). A continuación de ello, se hacen reaccionar los productos intermedios formados en la etapa (1) para dar los derivados de 5-trihalometilpirazol de fórmula (V) con disociaci�n de agua (etapa 2).
en la que Z, X, R3, R4 y R5 tienen los significados anteriormente dados.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la reacción de alcoxienonas y enaminocetonas de fórmula (II) con
arilhidrazinas de fórmula (III) se realiza regioselectivamente para dar 1-(aril)dihidropirazoles de fórmula (IV). El
segundo regiois�mero no se observ�. Además, es conocido que los acetatos, sulfonatos o carbonatos orgánicos 25 reaccionan con N-nucle�filos (como por ejemplo aminas o hidrazinas) con escisión del grupo acetato, el grupo
sulfonato o el grupo carbonato dando amidas e hidrazidas. Por eso, ha de considerarse sorprendente que, en el
caso de la reacción de alcoxienonas de fórmula (II) en la que R4 representa (C=O)-alquilo, (C=O)-haloalquilo,
(C=O)O-alquilo, SO2-alquilo, SO2-haloalquilo o SO2-arilo con arilhidrazinas de fórmula general (III) que presentan
una fuerte nucleofilia, tenga lugar solo la ciclaci�n y se generen los derivados de aril-5-hidroxi-5-(haloalquil)-4,530 dihidro-1H-pirazol-3-ilo de fórmula (IV) desconocidos hasta ahora con alto rendimiento.
La realización de la etapa de procedimiento (1) según la invención se realiza preferentemente dentro de un intervalo de temperatura de -20 �C a +100 �C, con especial preferencia a temperaturas de -10 �C a + 80 �C. 8
La etapa de procedimiento (1) según la invención se lleva a cabo en general a presión normal. Sin embargo, también es posible como alternativa trabajar a vacío, para retirar el agua y alcohol.
El tiempo de reacción no es crítico y puede elegirse, dependiendo del tamaño de la preparación y la temperatura, en un intervalo entre pocos minutos y varias horas.
En la realización de la etapa de procedimiento según la invención, se hacen reaccionar 1 mol de enona de fórmula
(II) con 0,8 mol a 1,5 mol, preferentemente de 0,9 mol a 1,2 mol, con especial preferencia con una cantidad equimolar de arilhidrazina de fórmula (III).
Son disolventes adecuados, por ejemplo, hidrocarburos alif�ticos, alic�clicos o aromáticos como, por ejemplo, éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina; hidrocarburos halogenados como, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; �teres como dietil�ter, diisopropil�ter, metil-terc-butil�ter, metil-terc-amil�ter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; nitrilos como acetonitrilo, propionitrilo, n-o isobutironitrilo o benzonitrilo; amidas como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, Nmetilpirrolidona o triamida del ácido hexametilfosf�rico; sulf�xidos como dimetilsulf�xido o sulfonas como sulfolano; alcoholes como metanol, etanol o isopropanol. Se usan con especial preferencia tolueno, etanol, metil-terc-butil�ter, THF o acetonitrilo. Los derivados de aril-5-hidroxi-5-(haloalquil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilo formados pueden utilizarse sin procesamiento previo en la etapa (2) posterior, en que tiene lugar la disociaci�n de agua. En muchos casos, la disociaci�n de agua tiene lugar ya durante la ciclaci�n.
Como alternativa, estos productos intermedios pueden aislarse mediante etapas de procesamiento adecuadas y eventualmente purificación adicional. Solo en un momento posterior puede disociarse entonces el agua.
Etapa 2. Disociaci�n de agua
en la que Z, X, R3 y R4 tienen los significados anteriormente dados.
Para la disociaci�n de agua se tienen en cuenta los siguientes reactivos: H2SO4, CF3COOH, PivCl, POCI3, ácido polifosf�rico, SOCl2, (CH3CO)2O, (CF3CO)2O, cloruro de oxalilo, fosgeno y difosgeno.
Se prefieren (CF3CO)2O, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y fosgeno.
La realización de la etapa de procedimiento (A) según la invención se realiza preferentemente dentro de un intervalo de temperatura de -20 �C a +100 �C, con especial preferencia a temperaturas de -10 �C a +70 �C.
La etapa de procedimiento (2) según la invención se lleva a cabo en general a presión normal. Sin embargo, también es posible como alternativa trabajar a vacío o a sobrepresi�n (por ejemplo, reacción con fosgeno). También es posible escindir el agua solo térmicamente.
El tiempo de reacción no es crítico y puede elegirse, dependiendo del tamaño de la preparación y la temperatura, en un intervalo entre pocos minutos y varias horas.
En la realización de la etapa de procedimiento según la invención, se hacen reaccionar 1 mol de 1-(aril)-5(trihaloalquil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ol de fórmula (IV) con 0,9 mol a 2,5 mol, preferentemente 1 mol a 1,8 mol, con especial preferencia con la cantidad equimolar de agente deshidratante.
Son disolventes adecuados, por ejemplo, hidrocarburos alif�ticos, alic�clicos o aromáticos como, por ejemplo, éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina; hidrocarburos
halogenados como, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; �teres como dietil�ter, diisopropil�ter, metil-terc-butil�ter, metil-terc-amil�ter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; nitrilos como acetonitrilo, propionitrilo, n-o isobutironitrilo o benzonitrilo; cetonas como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona o ciclohexanona; amidas como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o triamida del ácido hexametilfosf�rico; sulf�xidos como dimetilsulf�xido o sulfonas como sulfolano. Se usan con especial preferencia metil-terc-butil�ter, tolueno, xileno, dicloroetano, diclorometano, clorobenceno, ciclohexano o metilciclohexano, con muy especial preferencia tolueno, xileno, THF, CH2Cl2, dicloroetano o metil-terc-butil�ter.
Etapas 3 y 4
En una forma de realización preferente del procedimiento según la invención, se transforma el 1-aril-5-(trihalometil)1H-pirazol de fórmula (V) directamente en el ácido 3-(hidroximetil)-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-carbox�lico de fórmula
(VII)
en la que Z, X, R3 y R4 tienen los significados anteriormente dados.
La reacción se lleva a cabo generalmente en condiciones ácidas o básicas.
Se prefieren ácidos minerales, por ejemplo, H2SO4, HCl, HSO3Cl, HF, HBr, HI, H3PO4 o ácidos orgánicos, por ejemplo, CF3COOH, ácido p-toluenosulf�nico, ácido metanosulf�nico o ácido trifluorometanosulf�nico.
La reacción puede acelerarse mediante la adición de catalizadores como, por ejemplo, FeCl3, AICI3, BF3, SbCl3 y NaH2PO4. La reacción puede llevarse a cabo sin la adición de ácido solo en agua.
La hidrólisis básica se realiza en presencia de bases orgánicas como trialquilaminas, alquilpiridinas, fosfazenos y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU), bases inorgánicas como hidr�xidos de metales alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o potasio, carbonatos de metales alcalinos (Na2CO3, K2CO3) y acetatos como NaOAc, KOAc, LiOAc y alcoholatos como, por ejemplo, NaOMe, NaOEt, NaO-terc-Bu, KO-terc-Bu.
La realización de la etapa de procedimiento (A) según la invención se realiza preferentemente dentro de un intervalo de temperatura de 20 �C a 120 �C, con especial preferencia a temperaturas de 30 �C a 110 �C.
La etapa de procedimiento (2) según la invención se lleva a cabo en general a presión normal. Sin embargo, también es posible como alternativa trabajar a vacío o a sobrepresi�n (por ejemplo, reacción en autoclave con HCl acuoso).
El tiempo de reacción puede elegirse, dependiendo del tamaño de la preparación y de la temperatura, en un intervalo entre 1 hora y varias horas.
Etapas 6 y 9
En una forma de realización adicional del procedimiento según la invención, se escinde en primer lugar el grupo R4 (etapa 6). A continuación, se realiza la hidrólisis del grupo trihalometilo (etapa 9).
en la que Z, X y R3 tienen los significados anteriormente dados.
La escisión del grupo protector depende de la definición del resto R4. En caso de que R4 represente alquilo C1-C6 o bencilo, la escisión puede realizarse en presencia de BBr3, HCI, HI, Me3SiI, PyHCI, FeCl3 o BF3, en el caso de
5 bencilo, adicionalmente con hidrógeno en presencia de un catalizador. La escisión del grupo acetato, mesilato o sulfonato se realiza generalmente en condiciones ácidas o básicas. Se prefieren ácidos minerales, por ejemplo, H2SO4, HCl, HSO3CI, HF, HBr, HI, H3PO4 o ácidos orgánicos, por ejemplo, CF3COOH, ácido p-toluenosulf�nico, ácido metanosulf�nico o ácido trifluorometanosulf�nico.
La escisión puede llevarse a cabo también sin adición de ácidos o bases calentando en agua.
10 La hidrólisis básica se realiza generalmente con bases inorgánicas baratas como hidr�xidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o potasio, carbonatos de metales alcalinos (Na2CO3, K2CO3) y acetatos como NaOAc, KOAc, LiOAc y alcoholatos como, por ejemplo, NaOMe, NaOEt, NaO-terc-Bu, KO-terc-Bu. Pueden utilizarse también bases orgánicas como trialquilaminas, alquilpiridinas, fosfazenos y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU).
Etapa 8
15 En caso de que R4 represente alquilo o bencilo, el grupo CX3 puede transformarse directamente en el grupo éster. Por tanto, los compuestos de fórmula (V) pueden transformarse directamente en los compuestos de fórmula (I) (etapa 8).
en la que 20 X, R3 y Z presentan los significados anteriormente dados,
R1 representa alcoxilo C1-C6,
R1 representa preferentemente metoxilo, etoxilo, propoxilo, R2 representa alcoxilo C1-C6, arilalcoxilo C1-C6,
R2 representa preferentemente arilalcoxilo C1-C6.
Con este fin, se emplean, por ejemplo, alcoholes, por ejemplo, metanol, etanol, propanol o las combinaciones de alcohol/HCI, alcohol/FeCl3, alcohol/H2SO4 o alcohol/alcoholato.
5 La etapa de reacción 8 puede llevarse a cabo en sustancia o en un disolvente. Preferentemente, se lleva a cabo la reacción en un disolvente. Los disolventes adecuados se seleccionan por ejemplo del grupo compuesto por agua, hidrocarburos alif�ticos y aromáticos como, por ejemplo, n-hexano, benceno o tolueno, que pueden estar sustituidos con átomos de flúor y cloro como cloruro de metileno, dicloroetano, fluorobenceno, clorobenceno o diclorobenceno; �teres como, por ejemplo, dietil�ter, difenil�ter, metil-terc-butil�ter, isopropil�ter, dioxano, diglima, dimetilglicol,
10 dimetoxietano (DME) o THF; nitrilos como metilnitrilo, butilnitrilo o fenilnitrilo; amidas como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP) o mezclas de dichos disolventes, en los que agua, acetonitrilo y diclorometano son especialmente bien adecuados.
En caso de que OR4 represente O(C=O)-alquilo u OSO2-alquilo (compuesto de fórmula (V)), el grupo CX3 puede transformarse directamente en el grupo éster. Por tanto, los compuestos de fórmula (V) pueden transformarse
15 directamente en los compuestos de fórmula (I) R2 = OH (etapa 8).
Etapa 7
En caso de que OR4 represente OH (compuesto de fórmula (VIII)), el grupo CX3 puede transformarse directamente en el grupo éster. Por tanto, los compuestos de fórmula (VIII) pueden transformarse directamente en los compuestos de fórmula (I) R2 = OH (Etapa 7). Con este fin, se emplean, por ejemplo, alcoholes, por ejemplo, metanol, etanol,
20 propanol o la combinación de alcohol/HCl, alcohol/FeCl3, alcohol/H2SO4 o alcohol/alcoholato.
Etapa 5
Los compuestos de fórmula (VII) usados en la realización del procedimiento según la invención se transforman en un proceso de dos etapas en los compuestos de fórmula (I).
25 En primer lugar, se transforman los compuestos de fórmula (VII) con un agente halogenante en los correspondientes halogenuros de ácido. Al mismo tiempo, tiene lugar el intercambio del grupo hidroxilo por halógeno.
en la que R1 representa halógeno y R2 representa cloro, bromo o flúor.
Para la formación de halogenuros de ácido y para el intercambio de hidroxilo por halógeno, son adecuados los siguientes reactivos: SOCl2, POCl3, cloruro de oxalilo, fosgeno, difosgeno, POBr3, PBr3, SF4, HCF2CF2N(Me)2 y PI3. Se prefieren SOCl2, cloruro de oxalilo, POCl3 o fosgeno.
5 La realización de la etapa de halogenaci�n según la invención (etapa 5a) se realiza preferentemente dentro de un intervalo de temperatura de -20 �C a +100 �C, con especial preferencia a temperaturas de -10 �C a +70 �C.
La etapa de procedimiento según la invención se lleva a cabo en general a presión normal. Sin embargo, también es posible como alternativa trabajar a vacío o a sobrepresi�n (por ejemplo, reacción con fosgeno).
El tiempo de reacción no es crítico y puede elegirse, dependiendo del tamaño de la preparación y la temperatura, en 10 un intervalo entre pocos minutos y varias horas.
En la realización de la etapa de procedimiento según la invención, se hacen reaccionar 1 mol de ácido de fórmula
(VII) con 1,9 mol a 2,5 mol, preferentemente 1,95 mol a 2,2 mol, con especial preferencia con la cantidad equimolar (2 eq) del agente clorante.
Son disolventes adecuados, por ejemplo, hidrocarburos alif�ticos, alic�clicos o aromáticos como, por ejemplo, éter de
15 petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina; hidrocarburos halogenados como, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; nitrilos como acetonitrilo, propionitrilo, n-o isobutironitrilo o benzonitrilo; amidas como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o triamida del ácido hexametilfosf�rico. Se usan con especial preferencia tolueno, xileno, clorobenceno, n-hexano, ciclohexano o
20 metilciclohexano, cloruro de metileno o dicloroetano, con muy especial preferencia tolueno, xileno, CH2Cl2 o ClCH2CH2Cl.
En la etapa 5b, reaccionan los halogenuros de ácido con alcohol con formación de ésteres de fórmula (I).
Se prefieren alcoholes como: metanol, etanol, propanol, isopropanol o ciclohexanol.
La realización de la etapa de procedimiento según la invención se realiza preferentemente dentro de un intervalo de 25 temperatura de -20 �C a + 100 �C, con especial preferencia a temperaturas de -10 �C a +40 �C.
El tiempo de reacción no es crítico y, dependiendo del tamaño de la preparación y la temperatura, puede elegirse en un intervalo entre pocos minutos y varias horas.
En la realización de la etapa de procedimiento según la invención se hacen reaccionar 1 mol de halogenuro de ácido de fórmula (VII) con 1 a 3 eq., preferentemente 1 eq., de alcohol. La reacción puede llevarse a cabo en alcohol 30 como disolvente. La halogenaci�n y reacción con alcohol se llevan a cabo generalmente en una reacción de un recipiente.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención son productos intermedios valiosos en la síntesis de amidas del ácido antran�lico (documentos W02007/112893, W02007/144100).
Ejemplos de preparación
35 Ejemplo 1
[5-Bromo-],1,1-tricloro-4-metoxipent-3-en-2-ona
Se prepar� según el procedimiento de Gerus et al., Synthesis 2001, N. 3,431-436. Rendimiento 90 %.
Ejemplo 2
Acetato de 5,5,5-tricloro-2-metoxi-4-oxopent-2-en-1-ilo.
40 Se agitaron 29,6 g (0,1 mol) de 5-bromo-1,1,1-tricloro-4-metoxipent-3-en-2-ona, 17 g de acetato de potasio, 5 g de bromuro de tetrabutilamonio y 8 g de ácido acético en 300 ml de acetonitrilo durante 16 horas a 40 �C. Se concentr� la mezcla a vacío y se a�adi� agua al residuo. Se extrajo el producto con acetato de etilo, se lav� la fase orgánica con agua y se elimin� completamente el disolvente a vacío.
Se obtuvieron 25,4 g (85 %) del producto en forma de un sólido marrón claro de 97 % de pureza por CL. P.f.: 53-55 45 �C.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 2,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 6,1 (s, 1H) ppm. CG/EM m/z 275.
Ejemplo 3
Acetato de [1-(3-cloropiridin-2-il)-5-hidroxi-5-(triclorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]metilo.
Se dispusieron 27,5 g (0,1 mol) de acetato de 5,5,5-tricloro-2-metoxi-4-oxopent-2-en-1-ilo y 14,4 g (0,1 mol) de 3cloro-2-hidrazinopiridina en 200 ml de etanol y se agit� la mezcla durante 3 h a 25 �C. Se separ� por filtración el sedimento y se lav� con ciclohexano.
5 Se obtuvieron 34 g del producto (90 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco con un punto de fusión de 105106 �C.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 2,07 (s, 3H), 3,30 (dt, 1H), 3,78 (dt, 1H), 4,79 (dt, 1H), 4,84 (dt, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,22 (dd, 1H), 9,46 (s a, 1H) ppm.
Ejemplo 4
10 Acetato de [1-(3-cloropiridin-2-il)-5-(triclorometil)-1H-pirazol-3-il]metilo. Se disolvieron 38,7 g de acetato de [1-(3-cloropiridin-2-il)-5-hidroxi-5-(triclorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]metilo
en 200 ml de metil-terc-butil�ter y se añadieron 12,6 g de cloruro de oxalilo durante 2 h (fuerte desprendimiento de gas). Se agit� después la mezcla durante 5 h a 25 �C y se concentr� completamente a vacío.
15 Se obtuvieron 36 g del producto en forma de un aceite viscoso que cristaliz� después de 10 h a temperatura ambiente. P.f.: 40 �C. RMN-1H (DMSO-d6) δ: 2,0 (s, 3H), 5,1 (dd, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,6 (dd, 1H), 8,1 (dd, 1H), 8,5 (dd, 1H) ppm.
Ejemplo 5
[1-(3-Cloropiridin-2-il)-5-(triclorometil)-1H-pirazol-3-il]metanol 20 Se disolvieron 36,9 g de acetato de 1-(3-cloropiridin-2-il)-5-(triclorometil)-1H-pirazol-3-il]metilo en 100 ml de etanol y
se añadieron 20 g de NaOH (en forma de solución al 40 % en agua). Después de 1 hora, se diluyó la mezcla con 300 ml de agua, se separ� el producto por filtración, se lav� con agua y se secó. Se obtuvieron 30 g (95 %) del producto en forma de un sólido blanco. P.f.: 109-111 �C. RMN-1H (DMSO-d6) δ: 4,55 (2H); 6,95 (1H); 7,55 (dd, 1H); 8,05 (dd, 1H); 8,5 (dd, 1H) ppm.
25 Ejemplo 6
Clorhidrato del ácido 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-carbox�lico
Se agitaron 38,7 g (0,1 mol) de [1-(3-cloropiridin-2-iI)-5-(triclorometil}-1H-pirazol-3-il]metanol y 10 g de H2SO4 (en forma de una solución al 10 % en agua) durante 3 h a 80 �C. Se enfri� la mezcla a 0 �C y se separ� por filtración el sedimento, se lav� con acetonitrilo y se secó.
30 Rendimiento: 90 �C. P.f.: 173-175 �C. RMN-1H (DMSO-d6) δ: 3,5 (s a, 1H), 4.50, (2H); 5,2 (s a), 6,95 (1H); 7,55 (dd, 1H); 8,05 (dd, 1H); 8,5 (dd, 1H), 13 (s a) ppm.
Ejemplo 7
Clorhidrato de 2-[5-carboxi-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]-3-cloropiridinio
35 Se trabaja como se describe en el ejemplo 6, pero se toma acetato de 1-(3-cloropiridin-2-il)-5-(triclorometil)-1Hpirazol-3-il]metilo.
Rendimiento 95 %, p.f.: 173-175 �C.
Ejemplo 8
�cido 3-[(benciloxi)metil]-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carbox�lico
40 Se calentaron 4,4 g de 2-{3-[(benciloxi)metil]-5-(triclorometil)-1H-pirazol-1-il}-3-cloropiridina y 30 ml de H2SO4 al 20 % durante 24 h a 100 �C. Se separ� el sedimento por filtración y se lav� con agua. El rendimiento ascendía a un 92 %.
RMN-1H (CDCl3) δ 4,61 (2H, s); 4,63 (m, 2H), 6,97 (1H, s); 7,2-7,4 (5H, m); 7.42 (1H, m); 7,96 [(1H, d, 2 Hz)]; 8,5 [(1H, d, 2 Hz)] ppm.
Ejemplo 9
Clorhidrato del ácido 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-carbox�lico
5 Se calentaron 3,43 g de ácido 3-[(benciloxi)metil]-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carbox�lico y 20 ml de HCl (al 37,5 %) durante 2 horas a 100 �C y se concentr� entonces completamente la mezcla de reacción a vacío a 1 kPa. Se obtuvo ácido 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-carbox�lico en forma de la sal clorhidrato. Mediante neutralización con NaHCO3, se obtuvo el ácido libre en forma de sólido blanco. El rendimiento ascendió a un 94 %.
10 Ejemplo 10.
3-(Clorometil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
Se dispusieron 29 g (0,1 mol) de clorhidrato del ácido 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-carbox�lico en 100 ml de tolueno. Se añadieron en porciones 24 g de SOCl2 a 60 �C. Se calentó la mezcla durante 3 h a 70 �C, disolviéndose completamente el sedimento en la solución. Se a�adi� gota a gota lentamente metanol (30 ml) a la
15 mezcla y se agit� después la solución durante 1 h a 30 �C. A continuación, se concentr� la solución a vacío. Se obtuvo un 95 % de producto con una pureza del 96 %.
RMN-1H (CDCl3) δ: 3,7 (3H, s); 4,7 (2H, s); 7,1 (1H, s); 7,5 (1H, m); 8,05 [(1H, m)]; 8.5 [(1H, m)] ppm.
Ejemplo 11.
1-(2-Metilfenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
20 Se calentaron 30,5 g de [1-(2-metilfenil)-5-(triclorometil)-1H-pirazol-3-il]metanol y 300 ml de metanol durante 3 h a 90 �C en autoclave. Se elimin� el metanol a vacío y se purificó el producto mediante cromatograf�a. Rendimiento: 80 %. Caracterización analítica RMN-1H (CD3CN) δ: 7,4-7,2 (4H, m); 6,95 (1H, s), 4,55 (2H, s); 3,75 (3H, s); 11,95 (3H, s) ppm.
Ejemplo 12.
25 1-(3-Cloropiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
Se calentaron 32,6 g de [1-(3-cloropiridin-2-il)-5-(triclorometil)-1H-pirazol-3-il]metanol y 300 ml de metanol durante 3 h a 90 �C en autoclave. Se elimin� el metanol a vacío y se lav� el sedimento con agua. Rendimiento: 25 g, 94 %. P.f.: 104 �C.
Ejemplo 13.
30 3-(Clorometil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
Se disolvió 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (26,7 g, 0,1 mol) en 150 ml de CH2Cl2 y se enfri� la solución a 5 �C. Se a�adi� gota a gota lentamente SOCl2 (0,12 mol) en 30 ml de CH2Cl2 a esta temperatura. Se agit� después la mezcla durante 4 h a 40 �C y se concentr� a vacío. Se volvió a utilizar el producto sin purificación.
35 Caracterización analítica
RMN-1H (CD3CN) δ: 8,52 (1H, d); 8,06 (1H, d), 7,55 (1H, dd); 7,10 (1H, s); 4,75 (2H, s); 3,75 (3H, s) ppm.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparación de derivados de pirazol sustituidos con arilo de fórmula general (I)
    en la que 5 R1 representa hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno,
    R2 representa hidroxilo, alcoxilo, arilalcoxilo, alquiltio, halógeno, O-(C=O)-alquilo, O-(C=O)O-alquilo, (C=O)haloalquilo, OSO2-alquilo, OSO2-haloalquilo, OSO2-arilo, R3 representa halógeno, CN, NO2, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo,
    alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, 10 Z representa CH, N,
    caracterizado porque
    (A) se hacen reaccionar alcoxienonas y enaminocetonas de fórmula (II)
    en la que
    15 R4 representa H, alquilo, arilalquilo, -(C=O)-alquilo, (C=O)-haloalquilo, -(C=O)O-alquilo, SO2-alquilo, SO2haloalquilo, SO2-arilo, X representa flúor, cloro, R5 representa alcoxilo, dialquilamino, cicloalquilamino o tioalquilo, representa cicloalquilo que puede contener
    eventualmente 1-3 hetero�tomos del grupo de O, N o S, 20 con arilhidrazinas de fórmula (III)
    en la que
    R3 representa halógeno, CN, NO2, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, Z representa CH, N,
    para dar dihidro-1H-pirazoles sustituidos en 1 con arilo de fórmula (IV)
    en la que X, R3, R4, Z tienen los significados anteriormente dados;
    (B) se vuelven a hacer reaccionar estos eventualmente sin aislamiento previo con disociaci�n de agua para dar trihalometilpirazoles sustituidos en 1 con arilo de fórmula (V)
    en la que X, R3, R4, Z tienen los significados anteriormente dados,
    (C) se hacen reaccionar estos compuestos de fórmula general (V) con la adición de, por ejemplo, HCl, H2SO4 o una base para dar ácidos pirazolcarbox�licos de fórmula (VI),
    en la que R3, R4,Z tienen los significados anteriormente dados,
    (D)
    se hacen reaccionar estos después de la escisión del grupo R4 para dar ácidos hidroximetilpiraz�licos de fórmula (VII)
    en la que R3, Z tienen los significados anteriormente dados, y
    (E)
    se hacen reaccionar estos para dar compuestos de fórmula (I)
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque
    5 R1 representa hidroxilo, alcoxilo C1-C6, halógeno, R2 representa hidroxilo, halógeno, O-(C=O)-alquilo C1-C6, R3 representa halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, X representa flúor, cloro, Z representa N,
    10 R4 representa arilalquilo C1-C6, (C=O)-alquilo C1-C6, (C=O)-haloalquilo C1-C6, -(C=O)O-alquilo C1-C6, SO2alquilo C1-C6, SO2-fenilo, SO2-haloalquilo C1-C6, R5 representa alcoxilo C1-C6, dialquil C1-C6-amino, morfolino, tioalquilo.
  3. 3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque R1 representa alcoxilo C1-C6, hidroxilo,
    15 R2 representa hidroxilo, C(=O)CH3, R3 representa cloro, R4 representa (C=O)CH3, R5 representa metoxilo, X representa cloro,
    20 Z representa N.
  4. 4.
    Compuestos de fórmula general (IV) según la reivindicación 1, caracterizados porque X, R3, Z tienen los significados anteriormente dados, R4 representa (C=O)-alquilo C1-C6, (C=O)-haloalquilo C1-C6.
  5. 5.
    Compuestos de fórmula general (V) según la reivindicación 1, caracterizados porque
    25 X, R3, Z tienen los significados anteriormente dados, R4 representa (C=O)-alquilo C1-C6, (C=O)-haloalquilo C1-C6.
  6. 6. Compuestos de fórmula general (IV) según la reivindicación 4, caracterizados porque R4 representa (C=O)CH3 y X representa cloro.
  7. 7. Compuestos de fórmula general (V) según la reivindicación 5, caracterizados porque 30 R4 representa (C=O)CH3 y X representa cloro.
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