ES2653205T3 - Procedimiento de preparación de derivados de diamida del ácido antranílico sustituidos con tetrazol mediante la reacción de ácidos de pirazol con ésteres del ácido antranílico - Google Patents

Procedimiento de preparación de derivados de diamida del ácido antranílico sustituidos con tetrazol mediante la reacción de ácidos de pirazol con ésteres del ácido antranílico Download PDF

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ES2653205T3 ES12735264.9T ES12735264T ES2653205T3 ES 2653205 T3 ES2653205 T3 ES 2653205T3 ES 12735264 T ES12735264 T ES 12735264T ES 2653205 T3 ES2653205 T3 ES 2653205T3
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Abstract

Procedimiento de preparación de compuestos de Fórmula (I), siendo la relación de compuestos de Fórmula (I), en los que Q representa Q-1 respecto a compuestos de Fórmula (I) en los que Q representa Q-2, de 90:10 a 96:4, y presentando los compuestos de Fórmula (I) una pureza de > 90 %, **(Ver fórmula)** en la que R1, R3 independientemente entre sí, representan alquilo (C1-C5), R2 representa halógeno o alquilo C1-C6, R4 representa hidrógeno, cloro o ciano, Q representa un anillo tetrazol que está monosustituido con R5, seleccionado del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** R5 representa perfluoroalquilo (C1-C3), Z representa N, los compuestos de Fórmula general (I) además incluyen N-óxidos y sales, caracterizado porque los ácidos de pirazol sustituidos con tetrazol de Fórmula (II) **(Ver fórmula)** en la que R2, Q y Z tienen los significados indicados anteriormente se hacen reaccionar con ésteres del ácido antranílico de Fórmula (III) **(Ver fórmula)** ...

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de derivados de diamida del ácido antranílico sustituidos con tetrazol mediante la reacción de ácidos de pirazol con ésteres del ácido antranílico
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de derivados de diamida del ácido antranílico 5 sustituidos con tetrazol de Fórmula (I)
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haciendo reaccionar ácidos de pirazol sustituidos con N-arilo y N-heteroarilo que contienen restos metilentetrazol con ésteres y aminas antranílicas.
En la bibliografía ya se ha descrito que los derivados de diamida del ácido antranílico sustituidos con tetrazol se 10 pueden preparar haciendo reaccionar ácidos de N-aril- y N-heteroaril-pirazol sustituidos con tetrazol con
antranilamidas (véase el documento WO 2010/069502). También es posible obtener derivados de diamida del ácido antranílico sustituidos con tetrazol haciendo reaccionar benzoxacinonas sustituidas con tetrazol con aminas (documento WO 2010/069502). Ambos procedimientos proporcionan un buen, pero en algunos casos moderado rendimiento; en particular, la proporción de regioisómeros en los que el anillo tetrazol Q está unido a dos posiciones 15 diferentes puede variar. Por consiguiente, es un objetivo de la presente invención proporcionar nuevos
procedimientos económicos para preparar derivados de diamida del ácido antranílico sustituidos con tetrazol de Fórmula (I) con una mayor pureza y de una alta calidad que, en particular, proporcionan una relación constante de los dos posibles regioisómeros.
El objetivo se consiguió de acuerdo con la presente invención mediante un procedimiento de preparación de 20 derivados de diamida del ácido antranílico de Fórmula general (I)
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en la que
R1, R3 independientemente entre sí, representan alquilo (C1-C5),
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R2 representa halógeno o alquilo C1-C6,
R4 representa hidrógeno, cloro o ciano,
Q representa un anillo tetrazol que está monosustituido por R5, seleccionado del grupo que consiste en
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R5 representa perfluoroalquilo (C1-C3),
Z representa N,
los compuestos de Fórmula general (I) además incluyen N-óxidos y sales, caracterizado porque los ácidos de pirazol sustituidos con tetrazol de Fórmula (II)
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en la que R2, Q y Z tienen el significado proporcionado anteriormente, se hacen reaccionar con ésteres del ácido antranílico de Fórmula (III)
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en la que
R representa alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfonilalquilo,
cianoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo o arilo,
R3, R4 tienen los significados proporcionados anteriormente, para dar compuestos de Fórmula (IV)
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en la que R, R2, R3, R4, Q y Z tienen el significado proporcionado anteriormente, y estos compuestos de Fórmula general (IV) se hacen reaccionar con aminas de la fórmula general (V)
R1NH2 (V)
en la que R1 tiene el significado proporcionado anteriormente, para dar antranilamidas de Fórmula (I),
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en la que R1, R2, R3, R4, Q y Z tienen el significado proporcionado anteriormente.
El procedimiento de acuerdo con la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) con una pureza > 90%, 10 preferentemente del 91%-97%, en particular preferentemente del 95% al 97%, permaneciendo constante la relación entre los isómeros de los dos posibles regioisómeros entre 90:10 y 96:4 (isómero principal A, en donde Q representa Q-1: isómero secundario B, en donde Q representa Q-2).
Isómero principal A
15 Isómero secundario B
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El procedimiento de acuerdo con la invención se puede ilustrar mediante el Esquema (I) siguiente:
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5 en las que R, R1, R2, R3, R4, Q y Z tienen los significados generales indicados anteriormente.
Esquema (I)
Definiciones generales
En el contexto de la presente invención, el término halógenos (X) comprende, a menos que se indique lo contrario, elementos seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferidos el flúor, el cloro y el 10 bromo, y siendo particularmente preferidos el flúor y el cloro. Los grupos sustituidos pueden estar mono- o polisustituidos, en donde en caso de polisustitución los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los grupos alquilo sustituidos por uno o más átomos de halógeno (-X) (= grupos haloalquilo) están seleccionados, por ejemplo, entre trifluorometilo(CF3), difluorometilo (CHF2), CCl3, CFCh, CF3CH2, ClCH2, CF3CCl2.
En el contexto de la presente invención, los grupos alquilo son, a menos que se indique lo contrario, grupos 15 hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada. En el contexto de la presente invención, los grupos alquilo pueden estar mono- o polisustituidos por grupos adicionales; por ejemplo, los grupos cianoalquilo están seleccionados entre
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cianometilo, cianoetilo, etc., los grupos nitroalquilo están seleccionados, por ejemplo, entre nitrometilo, nitroetilo, etc. Los grupos alcoxialquilo son grupos alquilo sustituidos por alcoxi; específicamente esto comprende, por ejemplo, el significado de metoximetilo, etoximetilo, propoxietilo, etc.
Las definiciones de alquilo y alquilo C1-C12 incluyen, por ejemplo, el significado de metilo, etilo, n-, isopropilo, n-, iso-, sec- y t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n- dodecilo.
En el contexto de la presente invención, los grupos cicloalquilo son, a menos que se indique lo contrario, grupos hidrocarbonados cíclicos saturados.
En el contexto de la presente invención, los restos arilo son, a menos que se indique lo contrario, restos hidrocarbonados aromáticos que pueden tener uno, dos o más heteroátomos seleccionados entre O, N, P y S y opcionalmente pueden estar sustituidos por grupos adicionales.
En el contexto de la presente invención, los grupos arilalquilo y grupos arilalcoxi son, a menos que se indique lo contrario, grupos alquilo y alcoxi, respectivamente, que están sustituidos por grupos arilo y pueden tener una cadena alquileno. Específicamente, la definición de arilalquilo incluye, por ejemplo, el significado de bencil- y feniletilo; la definición de arilalcoxi incluye, por ejemplo, el significado de benciloxi.
En el contexto de la presente invención los grupos alquilarilo (grupos alcarilo) y los grupos alquilariloxi son, a menos que se indique lo contrario, grupos arilo y grupos ariloxi, respectivamente, que están sustituidos por grupos alquilo y pueden tener una cadena alquileno C1-8 y pueden tener uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N, P y S en el esqueleto arilo o esqueleto ariloxi.
Si resulta apropiado, los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar presentes en forma de mezclas de varias posibles formas isoméricas, en particular de esteroisómeros, tales como, por ejemplo, E y Z, treo y eritro, y también isómeros ópticos, y si es apropiado, también de tautómeros. Lo que se desvela son tanto los isómeros E como Z, y también los treo y eritro, y los isómeros ópticos, cualquier mezcla de estos isómeros y las posibles formas tautoméricas.
Etapa 1
Los compuestos de Fórmula (IV) se obtienen haciendo reaccionar ácidos de pirazol sustituidos con tetrazol de la fórmula (II) con ésteres del ácido antranílico de la fórmula (III).
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Los ésteres del ácido antranílico Fórmula (III) son conocidos (véase el documento WO 2008/070158). Asimismo los ácidos de pirazol de la fórmula (II) también son conocidos (véase el documento (WO 2007/144100). Los ácidos de pirazol de la fórmula (II) se pueden preparar, por ejemplo, a partir de ésteres de halometilpirazol de Fórmula (VI) y perfluoroalquiltetrazoles de Fórmula (VII) en dos etapas a y b (véase Esquema (II) y Ejemplos de Preparación). Aquí, los compuestos de Fórmula (VIII) formados se convierten mediante hidrólisis básica (etapa b) en los ácidos de pirazol de la fórmula (II).
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Asimismo los ésteres de halometilpirazol de Fórmula (VI) son conocidos y se pueden preparar como se describe en el documento WO 2011/7073101. Los perfluoroalquiltetrazoles de Fórmula (VII) son conocidos; algunos de ellos 5 incluso están disponibles en el mercado, o se pueden obtener mediante procedimientos conocidos (véase, por ejemplo, el documento WO 2004/020445; William P. Norris, J. Org. Chem., 1962, 27 (9), 3248-3251; Henry C. Brown, Robert J. Kassal, J. Org. Chem., 1967, 32 (6), 1871-1873; Dennis P. Curran, Sabine Hadida, Sun-Young Kim, Tetrahedron, 1999, 55 (29), 8997-9006; L.D. Hansen, E.J. Baca, P. Scheiner, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1970, 7, 991-996, JACS V.27, p. 3248).
10 Etapa 1
Como principio básico, la Etapa 1 se lleva a cabo en presencia de una base. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxido sódico, carbonato de potasio, carbonato sódico, carbonato de cesio, metóxido sódico. Se da preferencia a bases orgánicas tales como trialquilaminas, piridinas, alquilpiridinas, fosfacenos y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU). Se da una preferencia particular a piridinas, alquilpiridinas tales como p-picolina, 2,6-dimetilpiridina, 2-metil-5- 15 etilpiridina, 2,3-dimetilpiridina. Cuando se lleva a cabo la Etapa 1 del procedimiento de acuerdo con la invención, preferentemente se emplean entre 1,5 mol y 4 mol, y en particular preferentemente entre 1,5 y 3 equivalentes de la base por mol del pirazol de la fórmula (II). La Etapa 1 se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación. Para estos fines son adecuados todos los agentes habituales para dichas reacciones de acoplamiento. Los ejemplos que se pueden mencionar son los formadores de haluros ácidos tales como fosgeno, tribromuro de fósforo, tricloruro 20 de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo; formadores de anhídridos tales como cloroformiato de etilo, cloroformiato de metilo, cloroformiato de isopropilo, cloroformiato de isobutilo o cloruro de ácido metanosulfónico, cloruro de ácido p- toluensulfónico; carbodiimidas tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) u otros agentes de condensación habituales tales como pentóxido de fósforo, ácido polifosfórico, 1,1'- carbonildiimidazol, 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, 25 hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio, cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio. También se pueden utilizar reactivos soportados sobre polímeros tales como, por ejemplo, ciclohexilcarbodiimida unida a un polímero. En particular son adecuados el cloruro de metanosulfonilo (cloruro de mesilo) y el fosgeno. Cuando se lleva a cabo la Etapa 1 del Procedimiento de acuerdo con la invención, preferentemente se emplean entre 1 mol y 3 mol, en particular preferentemente entre 1,5 y 2,5 mol 30 del agente de condensación por mol del pirazol de Fórmula (II).
La etapa del procedimiento de acuerdo con la invención preferentemente se lleva a cabo dentro de un intervalo de temperaturas entre 0 °C y +80 °C, en particular preferentemente a temperaturas entre 10 °C y +50 °C.
Cuando se lleva a cabo la etapa del procedimiento de acuerdo con la invención, se emplea una cantidad equimolar del compuesto de Fórmula (III) por mol del ácido de pirazol de Fórmula (II).
35 La Etapa (1) del procedimiento de acuerdo con la invención por lo general se lleva a cabo a presión atmosférica. No obstante, de forma alternativa también es posible trabajar en condiciones de presión reducida o de presión elevada.
El tiempo de reacción no es crítico y se puede seleccionar en un intervalo entre una y varias horas, dependiendo del tamaño del lote, del sustituyente R5 y de la temperatura.
Los disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos tales como, por 40 ejemplo, éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenados tales como, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano o tricloroetano, éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, metil terc-butiléter, metil terc-amiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N- 45 dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido o sulfonas tales como sulfolano, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, o mezclas disolventes. Se da una preferencia particular a la utilización de acetona, acetonitrilo, tolueno, metil terc-butiléter, y THF. En particular son adecuados el acetonitrilo, THF, DMF y NMP.
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Etapa 2
Los compuestos de Fórmula (IV) formados en la Etapa 1 se hacen reaccionar para formar derivados de diamida del ácido antranílico Fórmula (I):
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De forma sorprendente ahora se ha comprobado que los compuestos de Fórmula (IV) reaccionan selectivamente y en condiciones muy suaves para dar derivados de diamida del ácido antranílico de Fórmula (I). Por condiciones muy suaves se debe entender, por ejemplo, que se hace referencia a las siguientes condiciones; no obstante, esto no es limitante:
La reacción por lo general se lleva a cabo a presión atmosférica. No obstante, de forma alternativa también es posible trabajar en condiciones de presión elevada (por ejemplo reacción con MeNH2 en un autoclave).
Dependiendo del tamaño del lote y de la temperatura, el tiempo de reacción se puede seleccionar en un intervalo entre 1 hora y varias horas.
La etapa de reacción preferentemente se lleva a cabo en un disolvente. Los disolventes adecuados están seleccionados, por ejemplo, del grupo que consiste en agua, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol o butanol, hidrocarburos alifáticos y aromáticos tales como, por ejemplo, n-hexano, benceno o tolueno que pueden estar sustituidos por átomos de flúor y cloro, tales como cloruro de metileno, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éteres tales como, por ejemplo, dietiléter, difeniléter, metil terc-butiléter, isopropiléter, dioxano, diglima, dimetilglicol, dimetoxietano (DME) o tHF; nitrilos tales como metilnitrilo, acetonitrilo, butilnitrilo, o fenilnitrilo; amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP), o mezclas de estos disolventes, siendo adecuados en particular el agua, el acetonitrilo, el diclorometano y los alcoholes (etanol). Se da una preferencia particular al THF, acetonitrilo, y alcoholes.
Lo que se utiliza son compuestos de Fórmula (V) en la que R1 preferentemente representa alquilo (C-i-Ca).
El intercambio se puede acelerar más con la adición de bases o ácidos. Las bases adecuadas son hidróxidos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido de potasio, carbonatos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, Na2CO3, K2CO3, y acetatos tales como, por ejemplo, NaOAc, KOAc, LiOAc y alcóxidos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu, y bases orgánicas tales como trialquilaminas, alquilpiridinas, fosfacenos y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU). Se da preferencia a bases orgánicas tales como piridinas, y alquilpiridinas.
Los ácidos adecuados son CH3COOH, CF3COOH, p-TSA, HCl, H2SO4.
La Etapa (2) del Procedimiento de acuerdo con la invención preferentemente se lleva a cabo dentro de un intervalo de temperatura entre 0 °C y +100 °C, en particular preferentemente a temperaturas entre 10 °C y +80 °C, muy en particular preferentemente a 10-60 °C.
La Etapa (2) del Procedimiento de acuerdo con la invención en general se lleva a cabo a presión atmosférica. No obstante, de forma alternativa también es posible trabajar en condiciones de presión reducida o presión elevada en un autoclave.
Dependiendo del tamaño del lote y de la temperatura, el tiempo de reacción se puede seleccionar en un intervalo entre 1 hora y varias horas.
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Ejemplos de Preparación
Los siguientes ejemplos de preparación ilustran la invención sin limitarla.
Ejemplo 1
Mezcla de isómeros de1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (isómero principal) y 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-1H-tetrazol-1-il]metil}-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (componente secundario). 2,86 g (0,01 mol) de 3-(clorometil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo y 1,6 g (0,01 mol) de 5-(trifluorometil)tetrazol-2-uro de sodio y 0,15 g de KI en 50 ml de acetona se calentaron a 56 °C durante 9 horas. Las sales se filtraron y la acetona se retiró a presión reducida. Esto dio 4,59 g del producto en forma de mezcla 9:1 de los dos isómeros.
Caracterización analítica
Isómero principal
RMN 1H (CD3CN) 6: 8,52 (1H, d); 7,95 (1H, d), 7,45 (1H, dd); 7,10 (1H, s); 6,05 (2H, s); 3,75 (3H, s) ppm.
RMN 19f -64,05 ppm.
Componente secundario
RMN 19F -61,46 ppm.
RMN 1H (CD3CN) 6: 8,50 (1H, d); 7,90 (1H, d), 7,45 (1H, dd); 6,95 (1H, s); 5,80 (2H, s); 3,70 (3H, s) ppm Ejemplo 2
Mezcla de isómeros del ácido 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5-carboxílico (isómero principal) y del ácido 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-[5-(trifluorometil)-1H-tetrazol-1-il]-1H-pirazol-5-carboxílico (componente secundario)
4,59 g de la mezcla procedente del Ejemplo 1 se disolvieron en 40 ml de metanol, y se añadieron 2 g de NaOH en forma de solución acuosa con una concentración del 10%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
Se añadió HCl al 10% para ajustar el pH de la solución a 3, y el producto se extrajo con metil terc-butiléter. Después de la retirada del disolvente, el residuo (4 g) se hizo reaccionar posteriormente sin purificación.
Caracterización analítica del isómero principal al 92%
RMN 1H (CD3CN) 6: 13,5 (sa), 8,52 (1H, d); 8,2 (1H, d), 7,6 (1H, dd); 7,2 (1H, s); 6,25 (2H, s) ppm.
RMN 19F -64,25 ppm.
Ejemplo 3
Mezcla de isómeros de 2-({[1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5- il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato de metilo y 2-({[1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-1H-tetrazol-1- il]metil}-1H-pirazol-5-il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato de metilo
3,73 g (10 mmol) de la mezcla del ácido 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5- carboxílico y el ácido 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-[5-(trifluorometil)-1H-tetrazol-1-il]-1H-pirazol-5-carboxílico en una relación de 9:1 se cargaron inicialmente en 20 ml de acetonitrilo y se enfrió a 0 °C, y en primer lugar se añadieron 1,97 g (27 mmol) de piridina y a continuación 1,93 g (17 mmol) de cloruro de metanosulfonilo a esta temperatura. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, y a continuación se añadieron 1,9 g (10 mmol) de 2-amino-5-ciano-3- metilbenzoato de metilo y 0,79 g (10 mmol) de piridina a 0 °C.
La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó a 50 °C durante un total de 12 h. Se añadieron 30 ml de agua, y la mezcla se enfrió a 10 °C. El precipitado se filtró y se lavó con agua. Esto dio 4,63 g (85%) del producto en forma de mezcla de los dos regioisómeros en una relación de 93:7.
Caracterización analítica:
H/C
8H/ppm Mult. N° rel. de H 8H/ppm del isómero Mult. N° rel. de H
1
8,00 D 1 8,00 D
1
2
8,01 D 1 8,01 D 1
(continuación)
H/C
8H/ppm Mult. N° rel. de H 8H/ppm del isómero Mult. N° rel. de H
3
3,70 S 3 3,70 S
3
4
10,58 S 1 10,57 S 1
5
2,26 S 3 2,25 S 3
6
7,42 S 1 7,36 S 1
7
6,34 S 2 6,12 S 2
8
8,49 DD 1 8,48 DD 1
9
7,61 DD 1 7,60 DD 1
10
8,18 DD 1 8,15 DD 1
imagen14
5 Ejemplo 4
Mezcla de isómeros de 2-({[1-(3-cloropiridin-2-il)-3-([5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5- il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato de etilo y 2-({[1-(3-cloropiridin-2-il)-3-([5-(trifluorometil)-1H-tetrazoM- il]metil}-lH-pirazol-5-il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato de etilo
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1; no obstante, se utilizó 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de etilo. 10 Rendimiento 81%.
Ejemplo 5
Mezcla de isómeros de 1-(3-cloropiridin-2-il)-N-[4-ciano-2-metil-6-(metilcarbamoil)-fenil]-3-([5-(trifluorometil)-2H- tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5-carboxamida (isómero principal) y 1-(3-cloropiridin-2-il)-N-[4-ciano-2-metil-6- (metilcarbamoil)fenil]-3-[5-(trifluorometil)-1H-tetrazol-1-il]-1H-pirazol-5-carboxamida (componente secundario) en una 15 relación de 93:7.
5,45 g de la mezcla de isómeros de 2-({[1-(3-cloropiridin-2-il)-3-([5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5- il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato de metilo y 2-({[1-(3-cloropiridin-2-il)-3-([5-(trifluorometil)-1H-tetrazoM- il]metil}-1H-pirazol-5-il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato de metilo se disolvieron en 30 ml de acetonitrilo. A
continuación se añadió 1 equivalente de metilamina (en forma de solución en THF). La mezcla se agitó a 30 °C durante 4 horas y se diluyó con 30 ml de agua, y el precipitado se filtró. Esto dio 5,1 g (93%) del producto en forma de sólido blanco que tiene una relación de isómeros de 93:7.
Caracterización analítica
5 Isómero principal 94%
H/C
8H/ppm Mult. N° rel. de H 8C/ppm Mult. N° rel. de C
1
- - - 118,7 C
1
2
- - - 156,1 C 1
3
6,34 S 2 51,3 T 1
4
- - - 145,6 S 1
5
7,40 S 1 108,5 D 1
6
- - - 138,8 S 1
7
- - - 156,3 S 1
8
10,55 S 1 - - -
9
- - - 137,6 S 1
10
- - - 138,7 S 1
11
- - - 166,2 S 1
12
8,38 C 1 - - -
13
2,66 D 3 26,3 C 1
14
7,75 D 1 129,7 D 1
15
- - - 109,4 S 1
16
- - - 118,3 S 1
17
7,87 D 1 135,2 D 1
18
- - - 138,0 S 1
19
2,20 S 3 18,0 C 1
20
- - - 149,1 S 1
21
- - - 128,0 S 1
22
8,16 DD 1 139,4 D 1
23
7,60 DD 1 126,7 D 1
24
8,48 DD 1 147,3 D 1
Componente secundario
H/C
8H/ppm Mult. N° rel. de H 8C/ppm Mult. N° rel. de C
1
- - - 118,1 C
1
2
- - - 145,9 C 1
3
6,11 S 2 47,0 T 1
(continuación)
H/C
8H/ppm Mult. N° rel. de H 8C/ppm Mult. N° rel. de C
4
- - - 145,9 S 1
5
7,35 S 1 107,7 D 1
6
- - - 138,8 S 1
7
- - - 156,2 S 1
8
10,54 S 1 - - -
9
- - - 137,6 S 1
10
- - - 135,2 S 1
11
- - - 166,2 S 1
12
8,37 C 1 - - -
13
2,66 D 3 26,3 C 1
14
7,75 D 1 129,7 D 1
15
- - - 109,3 S 1
16
- - - 118,3 S 1
17
7,87 D 1 135,4 D 1
18
- - - 138,0 S 1
19
2,19 S 3 17,9 C 1
20
- - - 149,1 S 1
21
- - - 128,1 S 1
22
8,14 DD 1 139,4 D 1
23
7,58 DD 1 126,7 D 1
24
8,47 DD 1 147,2 D 1
Ejemplo 6
Mezcla de isómeros de 1-(3-cloropiridin-2-il)-N-[4-ciano-2-iTietil-6-(iTietilcarbaiTioil)fenil]-3-{[5-(trifluoroiTietil)-2H- 5 tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5-carboxamida (isómero principal) y 1-(3-cloropiridin-2-il)-N-[4-ciano-2-metil-6-
(metilcarbamoil)fenil]-3-[5-(trifluorometil)-1H-tetrazol-1-il]-1H-pirazol-5-carboxamida (componente secundario) en una relación de 93:7.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 3; no obstante se utilizó la mezcla de isómeros de 2-({[1-(3-cloropiridin-2-il)-3- {[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5-il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato de etilo y 2-({[1-(3- 10 cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-1H-tetrazol-1-il]metil}-1H-pirazol-5-il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato de
etilo.

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de preparación de compuestos de Fórmula (I), siendo la relación de compuestos de Fórmula (I), en los que Q representa Q-1 respecto a compuestos de Fórmula (I) en los que Q representa Q-2, de 90:10 a 96:4, y presentando los compuestos de Fórmula (I) una pureza de > 90 %,
    en la que
    imagen1
    R1, R3 independientemente entre sí, representan alquilo (C1-C5),
    R2 representa halógeno o alquilo C1-C6,
    R4 representa hidrógeno, cloro o ciano,
    Q representa un anillo tetrazol que está monosustituido con R5, seleccionado del grupo que consiste en
    imagen2
    R5 representa perfluoroalquilo (C1-C3), Z representa N,
    los compuestos de Fórmula general (I) además incluyen N-óxidos y sales, caracterizado porque los ácidos de pirazol sustituidos con tetrazol de Fórmula (II)
    imagen3
    en la que R2, Q y Z tienen los significados indicados anteriormente se hacen reaccionar con ésteres del ácido antranílico de Fórmula (III)
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen4
    en la que
    R representa alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfonilalquilo, cianoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo o arilo,
    R3, R4 tienen los significados indicados anteriormente,
    para dar compuestos de Fórmula (IV) añadiendo una base
    imagen5
    en la que R, R2, R3, R4, Q y Z tienen los significados indicados anteriormente, y estos compuestos de Fórmula general (IV) se hacen reaccionar con aminas de Fórmula general (V)
    R1NH2 (V)
    en la que R1 tiene los significados indicados anteriormente, para dar amidas de ácido antranílico de Fórmula (I).
  2. 2. Procedimiento de preparación de compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
    R1, R3 independientemente el uno del otro representan metilo, etilo o terc-butilo,
    R2 representa flúor o cloro,
    R4 representa cloro o ciano,
    Q representa Q-1 o Q-2,
    R5 representa CF3 o C2F5,
    Z representa N.
  3. 3. Procedimiento de preparación de compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque R5 representa CF3.
  4. 4. Procedimiento de preparación de compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 representa cloro, R3 representa metilo y R4 representa ciano.
  5. 5. Procedimiento de preparación de compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los compuestos de Fórmula (IV) se hacen reaccionar a una temperatura de reacción entre 0 °C y +100 °C con los compuestos de Fórmula (V) para dar derivados de diamida del ácido antranílico de la fórmula (I).
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