MX2014000318A - Procedimiento de preparacion de derivados de diamida del acido antranilico sustituidos con tetrazol mediante la reaccion de acidos de pirazol con esteres antranilicos. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de derivados de diamida del acido antranilico sustituidos con tetrazol mediante la reaccion de acidos de pirazol con esteres antranilicos.

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Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de derivados de diamida del ácido antranílico sustituidos con tetrazol de la fórmula (I)nen la que R1, R2, R3, R4, Q y Z tienen los significados proporcionados en la descripción, mediante la reacción de ácidos de pirazol con ésteres antranulicos.

Description

PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE DIAMIDA DEL ÁCIDO ANTRANÍLICO SUSTITUIDOS CON TETRAZOL MEDIANTE LA REACCIÓN DE ÁCIDOS DE PIRAZOL CON ESTERES ANTRANÍLICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de derivados de diamida del ácido antranílico sustituidos con tetrazol de la fórmula (I) haciendo reaccionar ácidos de pirazol sustituidos con N-arilo y N-heteroarilo que contienen radicales metilentetrazol con ésteres y aminas antranílicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la bibliografía ya se ha descrito que los derivados de diamida del ácido antranílico sustituidos con tetrazol se pueden preparar haciendo reaccionar ácidos de N-aril- y N-heteroaril-pirazol sustituidos con tetrazol con antranilamidas (véase el documento WO 2010/069502). También es posible obtener derivados de diamida del ácido antranílico sustituidos con tetrazol haciendo reaccionar benzoxacinonas sustituidas con tetrazol con aminas (documento WO 2010/069502). Ambos procedimientos proporcionan un buen, pero en algunos casos moderado rendimiento; en particular, la proporción de regioisómeros en los que el anillo tetrazol Q está unido a dos posiciones diferentes puede variar. Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos procedimientos económicos para preparar derivados de diamida del ácido antranílico sustituidos con tetrazol de la fórmula (I) con una mayor pureza y de una alta calidad que, en particular, proporcionan una relación constante de los dos posibles regioisómeros.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objeto se consiguió de acuerdo con la presente invención mediante un procedimiento de preparación de derivados de diamida del ácido antranílico de la fórmula general (I) en la que R1, R3 independientemente entre sí, representan hidrógeno o representan alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C6 cada uno de ellos que está opcionalmente mono- o polisustituido por sustituyentes halógeno o nitro ¡guales o diferentes, preferentemente representan alquilo C-1-C5, en particular preferentemente representan metilo, etilo o tere-butilo, muy en particular preferentemente representan metilo, R2 representa alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, halocicloalquilo C-i-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, haloalquiltio C1-C4, haloalquilsulfinilo C1-C4, haloalquilsulfonilo C1 -C4, halógeno, ciano, nitro, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino o trialquilsililo C3-C6, preferentemente representa halógeno o alquilo C-i-C6, en particular preferentemente representa flúor o cloro, muy en particular representa cloro, R4 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1 -C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, SF5, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C-\-C4, alquilsulfonilo C1-C4, haloalquiltio C1-C4, haloalquilsulfinilo C1-C4, haloalquilsulfonilo C1-C4, alquilamino C1-C4, di-(alquilo C1-C4)amino, cicloalquilamino C3-C6, (alcoxi Ci-C )imino, (alquilo C1-C4) (alcoxi C1-C4)im¡no, (haloalquilo C1-C4) (ciano, nitro, alcoxi Ci-C4)imino o trialquilsililo C3-C6, preferentemente representa hidrógeno, cloro o ciano, en particular preferentemente representa cloro o ciano, muy en particular preferentemente representa ciano, Q representa un anillo tetrazol que está monosustituido por R5, preferentemente representa un anillo tetrazol que está monosustituido por R5 y seleccionado del grupo que consiste en en particular preferentemente representa Q-1 , también en particular preferentemente representa Q-2, R5 representa alquilo C1-C5 que puede estar de mono- a trisustituido por halógeno, preferentemente representa perfluoroalquilo C1-C3, en particular preferentemente representa CF3 o C2F5, muy en particular preferentemente representa CF3, Z representa CH o N, preferentemente representa N, los compuestos de la fórmula general (I) además incluyen N-óxidos y sales, caracterizado porque los ácidos de pirazol sustituidos con tetrazol de la fórmula (II) en la que R2, Q y Z tienen el significado proporcionado anteriormente, se hacen reaccionar con ésteres del ácido antranílico de la fórmula (III) (III) en la que R representa alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfonilalquilo, cianoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo o arilo, preferentemente representa metilo, etilo, alquilo (C5-C12) o arilo, en particular preferentemente representa metilo, etilo, pentilo, hexilo o 2-etilhexilo, R3, R4 tienen los significados proporcionados anteriormente, para dar compuestos de la fórmula (IV) en la que R, R2, R3, R4, Q y Z tienen el significado proporcionado anteriormente, y estos compuestos de la fórmula general (IV) se hacen reaccionar con aminas de la fórmula general (V) R NH2 (V) en la que R1 tiene el significado proporcionado anteriormente para dar antranilamidas de la fórmula (I), en la que R1, R2, R3, R4, Q y Z tienen el significado proporcionado anteriormente.
El procedimiento de acuerdo con la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) con una pureza > 90%, preferentemente del 91%-97%, en particular preferentemente del 95% al 97%, en donde la relación entre los isómeros de los dos posibles regioisómeros permanece constante entre 90:10 y 96:4 (isómero principal A, en donde Q representa Q-1 : isómero secundario B, en donde Q representa Q-2).
Isómero principal A Isómero secundario B El procedimiento de acuerdo con la invención se puede ilustrar mediante el Esquema (I) siguiente: en las que R, R1, R2, R3, R4, Q y Z tienen los significados generales indicados anteriormente.
Esquema (I) Definiciones generales En el contexto de la presente invención, el término halógenos (X) comprende, a menos que se indique lo contrario, elementos seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferidos el flúor, el cloro y el bromo, y siendo particularmente preferidos el flúor y el cloro. Los grupos sustituidos pueden estar mono- o polisustituidos, en donde en caso de polisustitución los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los grupos alquilo sustituidos por uno o más átomos de halógeno (-X) (= grupos haloalquilo) están seleccionados, por ejemplo, entre (CF3), difluorometilo (CHF2), CCI3, CFCI2> CF3CH2, CICH2, CF3CCI2.
En el contexto de la presente invención, los grupos alquilo son, a menos que se indique lo contrario, grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada. En el contexto de la presente invención, los grupos alquilo pueden estar mono- o polisustituidos por grupos adicionales; por ejemplo, los grupos cianoalquilo están seleccionados entre cianometilo, cianoetilo, etc., los grupos nitroalquilo están seleccionados, por ejemplo, entre nitrometilo, nitroetilo, etc. Los grupos alcoxialquilo son grupos alquilo sustituidos por alcoxi; específicamente esto comprende, por ejemplo, el significado de metoximetilo, etoximetilo, propoxietilo, etc.
Las definiciones de alquilo y alquilo C1-C12 incluyen, por ejemplo, el significado de metilo, etilo, n-, isopropilo, n-, iso-, sec- y t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo.
En el contexto de la presente invención, los grupos cicloalquilo son, a menos que se indique lo contrario, grupos hidrocarbonados cíclicos saturados.
En el contexto de la pésente invención, los radicales arilo son, a menos que se indique lo contrario, radicales hidrocarbonados aromáticos que pueden tener uno, dos o más heteroátomos seleccionados entre O, N, P y S y opcionalmente pueden estar sustituidos por grupos adicionales.
En el contexto de la presente invención, los grupos arilalquilo y grupos arilalcoxi son, a menos que se indique lo contrario, grupos alquilo y alcoxi, respectivamente, que están sustituidos por grupos arilo y pueden tener una cadena alquileno. Específicamente, la definición de arilalquilo incluye, por ejemplo, el significado de bencil- y feniletilo; la definición de arilalcoxi incluye, por ejemplo, el significado de benciloxi.
En el contexto de la presente invención los grupos alquilarilo (grupos alcarilo) y los grupos alquilariloxi son, a menos que se indique lo contrario, grupos arilo y grupos ariloxi, respectivamente, que están sustituidos por grupos alquilo y pueden tener una cadena alquileno C1-8 y pueden tener uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N, P y S en el esqueleto arilo o esqueleto ariloxi.
Si resulta apropiado, los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar presentes en forma de mezclas de varias posibles formas isoméricas, en particular de esteroisómeros, tales como, por ejemplo, E y Z, treo y eritro, y también isómeros ópticos, y si es apropiado, también de tautómeros. Lo que se desvela son tanto los isómeros E como Z, y también los treo y eritro, y los isómeros ópticos, cualquier mezcla de estos isómeros y las posibles formas tautoméricas.
Etapa 1 Los compuestos de la fórmula (IV) se obtienen haciendo reaccionar ácidos de pirazol sustituidos con tetrazol de la fórmula (II) con ésteres antranílicos de la fórmula (III).
Los ésteres antranílicos de la fórmula (III) son conocidos (véase el documento WO 2008/070158). Asimismo los ácidos de pirazol de la fórmula (II) también son conocidos (véase el documento (WO 2007/144100). Los ácidos de pirazol de la fórmula (II) se pueden preparar, por ejemplo, a partir de ésteres de halometilpirazol de la fórmula (VI) y perfluoroalquiltetrazoles de la fórmula (VII) en dos etapas a y b (véase Esquema (II) y Ejemplos de Preparación). Aquí, los compuestos de la fórmula (VIII) formados se convierten mediante hidrólisis básica (etapa b) en los ácidos de pirazol de la fórmula (II).
) Asimismo los ésteres de halometilpirazol de la fórmula (VI) son conocidos y se pueden preparar como se describe en el documento WO 201 1/7073101. Los perfluoroalquiltetrazoles de la fórmula (VII) son conocidos; algunos de ellos incluso están disponibles en el mercado, o se pueden obtener mediante procedimientos conocidos (véase, por ejemplo, el documento WO 2004/020445; William P. Norris, J. Org. Chem., 1962, 27 (9), 3248-3251 ; Henry C. Brown, Robert J. Kassal, J. Org. Chem., 1967, 32 (6), 1871-1873; Dennis P. Curran, Sabine Hadida, Sun-Young Kim, Tetrahedron, 1999, 55 (29), 8997-9006; L.D. Hansen, E.J. Baca, P. Scheiner, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1970, 7, 991-996, JACS V.27, p. 3248).
Etapa 1 Como principio básico, la Etapa 1 se lleva a cabo en presencia de una base. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxido sódico, carbonato de potasio, carbonato sódico, carbonato de cesio, metóxido sódico. Se da preferencia a bases orgánicas tales como trialquilaminas, piridinas, alquilpiridinas, fosfacenos y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU). Se da una preferencia particular a piridinas, alquilpiridinas tales como ß-picolina, 2,6-dimetilpiridina, 2-metil-5-etilpiridina, 2,3-dimetilpiridina. Cuando se lleva a cabo la Etapa 1 del procedimiento de acuerdo con la invención, preferentemente se emplean entre 1 ,5 mol y 4 mol, y en particular preferentemente entre 1 ,5 y 3 equivalentes de la base por mol del pirazol de la fórmula (II). La Etapa 1 se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación. Para estos fines son adecuados todos los agentes habituales para dichas reacciones de acoplamiento. Los ejemplos que se pueden mencionar son los formadores de haluros ácidos tales como fosgeno, tribromuro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo; formadores de anhídridos tales como cloroformato de etilo, cloroformato de metilo, cloroformato de isopropilo, cloroformato de isobutilo o cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo; carbodiimidas tales como ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) u otros agentes de condensación habituales tales como pentóxido de fósforo, ácido polifosfórico, 1 , 1 '-carbonildiimidazol, 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina (EEDQ), trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio, cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio. También se pueden utilizar reactivos soportados sobre polímeros tales como, por ejemplo, ciclohexilcarbodiimida unida a un polímero. En particular son adecuados el cloruro de metanosulfonilo (cloruro de mesilo) y el fosgeno. Cuando se lleva a cabo la Etapa 1 del Procedimiento de acuerdo con la invención, preferentemente se emplean entre 1 mol y 3 mol, en particular preferentemente entre 1 ,5 y 2,5 mol del agente de condensación por mol del pirazol de la fórmula (II).
La etapa del procedimiento de acuerdo con la invención preferentemente se lleva a cabo dentro de un intervalo de temperaturas entre 0 °C y +80 °C, en particular preferentemente a temperaturas entre 10 °C y +50 °C.
Cuando se lleva a cabo la etapa del procedimiento de acuerdo con la invención, se emplea una cantidad equimolar del compuesto de la fórmula (III) por mol del ácido de pirazol de la fórmula (II).
La Etapa (1) del Procedimiento de acuerdo con la invención por lo general se lleva a cabo a presión atmosférica. No obstante, de forma alternativa también es posible trabajar en condiciones de presión reducida o de presión elevada.
El tiempo de reacción no es crítico y se puede seleccionar en un intervalo entre una y varias horas, dependiendo del tamaño del lote, del sustituyente R5 y de la temperatura.
Los disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos tales como, por ejemplo, éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenados tales como, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano o tricloroetano, éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, metil íerc-butiléter, metil terc-amiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano o anisol; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido o sulfonas tales como sulfolano, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, o mezclas disolventes. Se da una preferencia particular a la utilización de acetona, acetonitrilo, tolueno, metil ferc-butiléter, y THF. En particular son adecuados el acetonitrilo, THF, DMF y NMP.
Etapa 2 Los compuestos de la fórmula (IV) formados en la Etapa 1 se convierten en derivados de diamida del ácido antranílico de la fórmula (I): De forma sorprendente ahora se ha comprobado que los compuestos de la fórmula (IV) reaccionan selectivamente y en condiciones muy suaves para dar derivados de diamida del ácido antranílico de la fórmula (I). Por condiciones muy suaves se debe entender, por ejemplo, que se hace referencia a las siguientes condiciones; no obstante, esto no es limitante: La reacción por lo general se lleva a cabo a presión atmosférica. No obstante, de forma alternativa también es posible trabajar en condiciones de presión elevada (por ejemplo reacción con MeNH2 en un autoclave).
Dependiendo del tamaño del lote y de la temperatura, el tiempo de reacción se puede seleccionar en un intervalo entre 1 hora y varias horas.
La etapa de reacción preferentemente se lleva a cabo en un disolvente. Los disolventes adecuados están seleccionados, por ejemplo, del grupo que consiste en agua, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol o butanol, hidrocarburos alifáticos y/o aromáticos tales como, por ejemplo, n-hexano, benceno o tolueno que pueden estar sustituidos por átomos de flúor y cloro, tales como cloruro de metileno, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éteres tales como, por ejemplo, dietiléter, difeniléter, metil terc-butiléter, isopropiléter, dioxano, diglima, dimetilglicol, dimetoxietano (DME) o THF; nitrilos tales como metilnitrilo, acetonitrilo, butilnitrilo, o fenilnitrilo; amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP), o mezclas de estos disolventes, siendo adecuadas en particular el agua, el acetonitrilo, el diclorometano y los alcoholes (etanol). Se da una preferencia particular al THF, acetonitrilo, y alcoholes.
Lo que se utiliza son compuestos de la fórmula (V) en la que R1 preferentemente representa alquilo C1 -C6.
El intercambio se puede acelerar más con la adición de bases o ácidos. Las bases adecuadas son hidróxidos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido de potasio, carbonatos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, Na2C03, K2C03, y acetatos tales como, por ejemplo, NaOAc, KOAc, LiOAc y alcóxidos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu, y bases orgánicas tales como trialquilaminas, alquilpiridinas, fosfacenos y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU). Se da preferencia a bases orgánicas tales como piridinas, y alquilpiridinas.
Los ácidos adecuados son CH3COOH, CF3COOH, p-TSA, HCI, H2SO4.
La Etapa (2) del Procedimiento de acuerdo con la invención preferentemente se lleva a cabo dentro de un intervalo entre 0 °C y +100 °C, en particular preferentemente a temperaturas entre 10 °C y +80 °C, muy en particular preferentemente a 10-60 °C.
La Etapa (2) del Procedimiento de acuerdo con la invención en general se lleva a cabo a presión atmosférica. No obstante, de forma alternativa también es posible trabajar en condiciones de presión reducida o presión elevada en un autoclave.
Dependiendo del tamaño del lote y de la temperatura, el tiempo de reacción se puede seleccionar en un intervalo entre 1 hora y varias horas.
Ejemplos de Preparación Los siguientes ejemplos de preparación ilustran la invención sin limitarla.
Ejemplo 1 Mezcla de isómeros de 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (isómero principal) y 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-1 H-tetrazol-1-il]metil}-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (componente secundario). 2,86 g (0,01 mol) de 3-(clorometil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo y 1 ,6 g (0,01 mol) de 5-(trifluorometil)tetrazol-2-uro de sodio y 0,15 g de Kl en 50 mi de acetona se calentaron a 56 °C durante 9 horas. Las sales se filtraron y la acetona se retiró a presión reducida. Esto dio 4,59 g del producto en forma de mezcla 9:1 de los dos isómeros.
Caracterización analítica Isómero principal RMN 1H (CD3CN) d: 8,52 (1 H, d); 7,95 (1 H, d), 7,45 (1 H, dd); 7,10 (1 H, s); 6,05 (2H, s); 3,75 (3H, s) ppm.
RMN 19F -64,05 ppm.
Componente secundario RMN 19F -61 ,46 ppm.
RMN 1H (CD3CN) d: 8,50 (1 H, d); 7,90 (1 H, d), 7,45 (1 H, dd); 6,95 (1 H, s); 5,80 (2H, s); 3,70 (3H, s) ppm.
Ejemplo 2 Mezcla de isómeros del ácido 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1 H-pirazol-5-carboxílico (isómero principal) y del ácido 1-(3-cloropirid¡n-2-il)-3-[5-(trifluorometil)-1 H-tetrazol-1-il]-1 H-pirazol-5-carboxílico (componente secundario) 4,59 g de la mezcla procedente del Ejemplo 1 se disolvieron en 40 mi de metanol, y se añadieron 2 g de NaOH en forma de solución acuosa con una concentración del 10%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió HCI al 10% para ajustar el pH de la solución a 3, y el producto se extrajo con metil íerc-butiléter. Después de la retirada del disolvente, el residuo (4 g) se hizo reaccionar posteriormente sin purificación.
Caracterización analítica del isómero principal al 92% RMN 1H (CD3CN) d: 13,5 (sa), 8,52 (1 H, d); 8,2 (1 H, d), 7,6 (1 H, dd); 7,2 (1 H, s); 6,25 (2H, s) ppm.
RMN 19F -64,25 ppm.
Ejemplo 3 Mezcla de isómeros de 2-({[1-(3-cloropirid¡n-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1 H-pirazol-5-il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato de metilo y 2-({[1 -(3-cIoropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-1 H-tetrazol-1 -il]metil}-1 H-pirazol-5-il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato de metilo 3,73 g (10 mmol) de la mezcla del ácido 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1 H-pirazol-5-carboxílico y el ácido 1-(3- clorop¡ridin-2-¡l)-3-[5-(trifluorometil)-1 H-tetrazol-1-il]-1 H-pirazol-5-carboxílico en una relación de 9:1 se cargaron inicialmente en 20 mi de acetonitrilo y se enfrió a 0 °C, y en primer lugar se añadieron 1 ,97 g (27 mmol) de piridina y a continuación 1 ,93 g (17 mmol) de cloruro de metanosulfonilo a esta temperatura. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, y a continuación se añadieron 1 ,9 g (10 mmol) de 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de metilo y 0,79 g (10 mmol) de piridina a 0 °C.
La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó a 50 °C durante un total de 12 h. Se añadieron 30 mi de agua, y la mezcla se enfrió a 10 °C. El precipitado se filtró y se lavó con agua. Esto dio 4,63 g (85%) del producto en forma de mezcla de los dos regioisómeros en una relación de 93:7.
Caracterización analítica: Eíernpio 4 Mezcla tíe< isómeros de 2-({[1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5~(trifluorometií)-2H tetrazol-2-ii]me†il}-1H-pirazol-5-il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato de etilo y 2 ({[1 -(3-cioropir:din-2-il}-3-{{5-(tr¡fluorometil)-1 H-tetrazol-1 -il]metil}-1 H-pirazol-5-ii]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato de etilo Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1 ; no obstante, se utilizó 2-amino-5 ciano-3-metilbenzoato de etilo.
Rendimiento 31%.
Ejemplo 5 Mezcla de isómeros de 1-(3-cloropiridin-2-il)-N-[4-ciano-2-metil-6 (metilcarbamoil)-fenil]-3-{[5-(trifiuorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1 H-pirazol-5-carboxamida (isómero principal) y 1-(3-cloropiridin-2-il)-N-[4-ciano-2-metil-6 (metilcarbamoil)fenil]-3-[5-(trifluorometil)-1 H-tetrazol-1 -il]-1 H-pirazol-5-carboxamida (componente secundario) en una relación de 93:7. 5,45 g de la mezcla de isómeros de 2-({[1-(3-cloropíridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1 H-pirazol-5-il]carbónil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato de metilo y 2-({[1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-1 H-tetrazol-1 -il]metil}-1 H-pirazol-5-il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato de metilo se disolvieron en 30 mi de acetonitrilo. A continuación se añadió 1 equivalente de metilamina (en forma de solución en THF). La mezcla se agitó a 30 °C durante 4 horas y se diluyó con 30 mi de agua, y el precipitado se filtró. Esto dio 5,1 g (93%) del producto en forma de sólido blanco que tiene una relación de isómeros de 93:7. Caracterización analítica Isómero principal 94% Componente secundario Ejemplo 6 Mezcla de isómeros de 1-(3-cloropiridin-2-il)-N-[4-ciano-2-metil-6-(metilcarbamoil)fenil]-3^[5-(tr¡fluoromet¡l)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1 H-pirazol-5-carboxamida (isómero principal) y 1-(3-cloropiridin-2-il)-N-[4-ciano-2-metil-6-(metilcarbamoil)fenil]-3-[5-(trifluorometil)-1 H-tetrazol-1 -il]-1 H-pirazol-5-carboxamida (componente secundario) en una relación de 93:7.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 3; no obstante se utilizó la mezcla de isómeros de 2-({[1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1 H-pirazol-5-il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato de etilo y 2-({[1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-1 H-tetrazol-1 -il]metil}-1 H-pirazol-5-il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato de etilo.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (I) en la que R1, R3 independientemente entre sí, representan hidrógeno o representan alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C6 cada uno de ellos que está opcionalmente mono- o polisustituido por sustituyentes halógeno o nitro iguales o diferentes, R2 representa alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo Ci-C6, halocicloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C^C4, haloalquiltio C1-C4, haloalquilsulfinilo C1-C4, haloalquilsulfonilo C1-C4, halógeno, ciano, nitro, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino o trialquilsililo C3-C6, R4 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi Ci-C4, SF5, alquiltio C C4l alquilsulfinilo CrC4l alquilsulfonilo C1-C4, haloalquiltio Cr C4, haloalquilsulfinilo Ci-C4) haloalquilsulfonilo Ci-C4, alquilamino C1-C4, di-(alquilo CrC4)amino, cicloalquilamino C3-C6, (alcoxi Ci-C4)imino, (alquilo C1-C4) (alcoxi C C4)imino, (haloalquilo C1-C4) (ciano, nitro, alcoxi Ci-C4)imino o trialquilsililo C3-C6, Q representa un anillo tetrazol que está monosustituido por R5, R5 representa alquilo C1-C5 que puede estar de mono- a trisustituido por halógeno, Z representa CH o N, los compuestos de la fórmula general (I) además incluyen N-óxidos y sales, caracterizado porque los ácidos de pirazol sustituidos con tetrazol de la fórmula (II) en la que R2, Q y Z tienen el significado proporcionado anteriormente se hacen reaccionar con esteres antranílicos de la fórmula (III) (III) en la que R representa alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfonilalquilo, cianoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo o arilo, R3, R4 tienen los significados proporcionados anteriormente, para dar compuestos de la fórmula (IV) en la que R, R2, R3, R4, Q y Z tienen el significado proporcionado anteriormente, y estos compuestos de la fórmula general (IV) se hacen reaccionar con aminas de la fórmula general (V) R1NH2 (V) en la que R tiene el significado proporcionado anteriormente, para dar antranilamidas de la fórmula (I).
2. El procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R\ R3 independientemente el uno del otro representan alquilo Ci-C5, R2 representa halógeno o alquilo C1-C6, R4 representa hidrógeno, cloro o ciano, Q representa un anillo tetrazol que está monosustituido por R5 y seleccionado del grupo que consiste en representa perfluoroalquilo (C1-C3), Z representa N.
3. El procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R1, R3 independientemente el uno del otro representan metilo, etilo o terc-butilo, R2 representa flúor o cloro, R4 representa cloro o ciano, Q representa Q-1 o Q-2, R5 representa CF3 o C2F5, Z representa N.
4. El procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R5 representa CF3.
5. El procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 representa cloro, R3 representa metilo y R4 representa ciano.
6. El procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la relación de compuestos de la fórmula (I), en la que Q representa Q-1 , a compuestos de la fórmula (I), en la que Q representa Q-2, está entre 90:10 y 96:4.
7. El procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la reacción de los ácidos de pirazol de la fórmula (II) con los ésteres antranílicos de la fórmula (III) se lleva a cabo con la adición de una base.
8. El procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque los compuestos de la fórmula (IV) se hacen reaccionar a una temperatura de reacción entre 0 °C y 100 °C con los compuestos de la fórmula (V) para dar derivados de diamida del ácido antranílico de la fórmula (I).
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