ES2627739T3 - Procedimiento de preparación de derivados de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol a partir de alfa,alfa-dihaloaminas - Google Patents

Procedimiento de preparación de derivados de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol a partir de alfa,alfa-dihaloaminas Download PDF

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Abstract

Procedimiento de preparación de pirazoles de fórmula (Ia) y (Ib)**Fórmula** en las que R1 y R3 cada uno se selecciona independientemente de haloalquilo C1-C6, opcionalmente alquilfenilo C1-C6 halógeno sustituido; R2 se selecciona de H, halógeno, COOH, (C>=O)OR4, CN y (C>=O)NR4R5; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19 o en el que R4 y R5 juntos con el átomo de nitrógeno a los que se unen pueden formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros; caracterizado porque, en la etapa (A), α,α-dihaloaminas de la fórmula (II),**Fórmula** en la que X se selecciona independientemente de F, Cl o Br; R8 y R9 cada uno se selecciona independientemente de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19 o en el que R8 y R9 juntos con el átomo de nitrógeno a los que se unen pueden formar un anillo de cinco o seis miembros; R1 es como se definió anteriormente; se hacen reaccionar con los compuestos de la fórmula (III),**Fórmula** en la que R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19 o en el que R6 y R7 juntos forman un anillo de cinco o seis miembros; R2 y R3 son como se definieron anteriormente para formar el compuesto de la fórmula (V) **Fórmula** en la que los radicales son como se definieron anteriormente y que en la etapa (B) en la presencia de un ácido tiene lugar la ciclación de (V).

Description

Procedimiento de preparacion de derivados de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol a partir de alfa,alfa-dihaloaminas
La presente invencion se relaciona con un procedimiento novedoso para preparar derivados de 3,5- bis(fluoroalquil)pirazol.
5 Los derivados de acido polifluoroalquilpirazolilcarboxflico y 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles son precursores valiosos para principios activos fungicidas (por ejemplo, los documentos WO 2003/070705, WO 2008/013925, WO 2012/025557).
Los derivados de acido pirazolocarboxflico se preparan normalmente al hacer reaccionar derivados de acido acrflico que tienen dos grupos salientes con hidrazinas (por ejemplo, los documento WO 2009/112157 y WO 2009/106230). 10 El documento WO 2005/042468 desvela un procedimiento para preparar esteres 2-dihaloacil-3-aminoacrflicos al hacer reaccionar haluros acidos con esteres dialquilaminoacrflicos y ciclacion posterior del mismo con hidrazinas alquilo. El documento WO 2008/022777 describe un procedimiento para preparar derivados de acido 3- dihalometilpirazol-4-carboxflico al hacer reaccionar a,a-difluoroaminas en la presencia de acidos de Lewis con derivados de acido acrflico y reaccion posterior de los mismos con hidrazinas alquilo.
15 Se preparan 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles al hacer reaccionar bisperfluoroalquildicetonas (por ejemplo 1,1,1,5,5,5- hexafluoroacetilacetona) con hidrazinas (vease Pashkevich y col., Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestvaim. D. I. Mendeleeva (1981), 26(1), 105-7). El rendimiento es solo del 27 al 40 %. La sfntesis, aislamiento y purificacion de las polifluoroalquildicetonas es muy compleja en razon a que los compuestos son de manera general muy volatiles y altamente toxicos.
20 En claridad de la tecnica precedente descrita anteriormente, es un objeto de la presente invencion proporcionar un procedimiento que no tiene las desventajas mencionadas anteriormente y por lo tanto da una ruta a los derivados de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol en altos rendimientos.
El objeto descrito anteriormente se logra por un procedimiento para preparar 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles de la formula (la) y (Ib),
25
imagen1
imagen2
N
R
1
(Ia)
(Ib)
30
en la que
R1 y R3 cada uno se selecciona independientemente de haloalquilo C1-C6, opcionalmente halogeno sustituido alquilfenilo C1-C6;
R2 se selecciona de H, halogeno, COOH, (C=O)OR4, CN y (C=O)NR4R5;
R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19 o en la que
R4 y R5 juntos con el atomo de nitrogeno a los que se unen pueden formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros
35 caracterizado porque, en la etapa (A), a,a-dihaloaminas de la formula (II),
X
R
1
/
8
R
N
R
en la que
X
se selecciona independientemente de F, Cl o Br;
R8 y R9 cada uno se selecciona independientemente de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo Ca-is, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19 o en el que
R8 y R9 juntos con el atomo de nitrogeno a los que se unen pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;
R1 es como se definio anteriormente
se hacen reaccionar con los compuestos de la formula (III),
imagen3
en la que
10 Ra y R7 cada uno se selecciona independientemente de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo Ca-18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19 o en el que
Ra y R7 juntos forman un anillo de cinco o seis miembros;
R2 y R3 son como se definio anteriormente para formar el compuesto de la formula (V)
15
R7 R2
R N=< O
„3
R
N
(V)
en la que los radicales son como se definieron anteriormente
y que en la etapa (B) en la presencia de un acido tiene lugar la ciclacion de (V).
Se prefiere un procedimiento de acuerdo con la invencion, en el que los radicales en la formula (la), (Ib), (II), (III) y 20 (V) se definen como sigue a continuacion:
R1 y R3 cada uno se selecciona independientemente de difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo,
diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2- cloro-2-fluoroetilo, 2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, tetrafluoroetilo (CF3CFH), pentafluoroetilo, 1,1,1 -trifluoroprop-2-ilo, trifluorometilfenilo, bis(trifluorometil)fenilo, fluorofenilo y 25 difluorofenilo;
R2 se selecciona de H, Br, COOCH3, COOC2H5, COOC3H7, CN, CON(CH3)2 y CON(C2H5)2;
Ra, R7 R8 y R9 cada uno se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, n- y iso-propilo, n-, iso-, sec- y f-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, feniloetilo, alquilarilo C7-19, tolilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,a-, 3,4- o 3,5-dimetilfenilo;
30 Ra y R7 tambien puede formar un anillo de 5 o a miembros y
X se selecciona independientemente de F o Cl.
Se prefiere mas un procedimiento de acuerdo con la invencion, en el que los radicales en la formula (Ia), (Ib), (II),
(III) y (V) se definen como sigue a continuacion:
5
10
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35
40
45
R1 y R3 cada uno se selecciona independientemente de trifluorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, pentafluoroetilo;
R2 se selecciona de H, Cl, CN, COOC2H5;
R6, R7 R8 y R9 cada uno se selecciona independientemente de, metilo, etilo, n- y /so-propilo, n-, iso-, sec- y f-butilo, ciclopropilo, fenilo, bencilo, tolilo y
X se selecciona independientemente de F o Cl.
Incluso se prefiere mas un procedimiento de acuerdo con la invencion, en el que los radicales en la formula (la), (Ib),
(II) , (Ill) y (V) se definen como sigue a continuacion:
R1 y R3 son CF2H;
R2 se selecciona de H o COOC2H5;
R6, R7 R8 y R9 cada uno se selecciona independientemente de metilo y fenilo;
X es F.
Se prefiere mas un procedimiento de acuerdo con la invencion, en el que los radicales en la formula (Ia), (Ib), (II),
(III) y (V) se definen como sigue a continuacion:
R1 y R3
son CF2H;
R2 es H;
R6 y R7
son fenilo;
R8 y R9
son metilo
X
es F.
De forma sorprendente, los pirazoles de la formula (Ia) y (Ib) se pueden preparar en las condiciones de la invencion con buenos rendimientos y en alta pureza, que significa que el procedimiento de acuerdo con la invencion supera las desventajas mencionadas anteriormente de los procesos de preparacion previamente descritos en la tecnica anterior.
Definiciones Generales
En el contexto de la presente invencion, el termino "halogeno" (Hal), a menos que se defina de manera diferente, comprende aquellos elementos que se seleccionan del grupo que comprende fluor, cloro, bromo y yodo, preferentemente fluor, cloro y bromo, mas preferentemente fluor y cloro.
Opcionalmente los grupos sustituidos pueden ser mono- o polisustituidos, en los que los sustituyentes en el caso de polisustituciones pueden ser iguales o diferentes.
Haloalquilo: grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 6 y preferentemente 1 a 3 atomos de carbono (como se especifico anteriormente), en el que algunos o todos los atomos de hidrogeno en estos grupos se pueden reemplazar por atomos de halogeno como se especifico anteriormente, por ejemplo (pero no se limita a) haloalquilo C1-C3 tal como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1 -cloroetilo, 1-bromoetilo, 1 -fluoroetilo, 2- fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y 1,1,1 -trifluoroprop-2-ilo. Esta definicion tambien aplica a haloalquilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo, haloalquilaminoalquilo etc., a menos que se defina en cualquier parte. Se da preferencia a grupos alquilo sustituidos por uno o mas atomos de halogeno, por ejemplo, trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CF3CH2, CF2Cl o CF3CCl2.
Alquilo: grupos en el contexto de la presente invencion, a menos que se defina de forma diferente, son grupos de hidrocarbilo saturados lineales, ramificados o cfclicos. La definicion alquilo C1-C12 abarca el intervalo mas amplio definido en el presente documento para un grupo alquilo. Especfficamente, esta definicion abarca, por ejemplo, los significados de metilo, etilo, n-, isopropilo, n-, iso-, sec- y t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3- dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo o n-dodecilo.
Cicloalquilo: grupos de hidrocarbilo saturados, monocfclicos que tienen 3 a 8 y preferentemente 3 a 6 miembros del anillo de carbono, por ejemplo (pero no se limita a) ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Esta definicion tambien aplica a cicloalquilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo, cicloalquilalquilo etc., a menos que se defina en cualquier parte.
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Arilo: grupos en el contexto de la presente invencion, a menos que se defina de forma diferente, son hidrocarbilos aromaticos. La definicion arilo Ca-18 abarca el intervalo mas amplio definido en el presente documento para un grupo arilo que tienen a a 18 atomos de esqueleto. Especfficamente, esta definicion abarca, por ejemplo, los significados de fenilo, cicloheptatrienilo, ciclooctatetraenilo, naftilo y antracenilo.
Grupos Arilalquilo (grupos aralquilo) en el contexto de la presente invencion, a menos que se defina de forma diferente, son grupos alquilo que se sustituyen por grupos arilo y pueden tener una cadena alquileno C1-8. La definicion de grupo aralquilo C7-19 abarca el intervalo mas amplio definido en el presente documento para un grupo arilalquilo que tiene un total de 7 a 19 atomos en la cadena de alquileno y esqueleto. Especfficamente, esta definicion abarca, por ejemplo, los significados de bencilo y feniletilo.
Grupos Alquilarilo (grupos alcarilo) en el contexto de la presente invencion, a menos que se defina de forma diferente, son grupos arilo que se sustituyen por grupos alquilo, pueden tener una cadena alquileno C1-8. La definicion de grupo alquilarilo C7-19 abarca el intervalo mas amplio definido en el presente documento para un grupo alquilarilo que tiene un total de 7 a 19 atomos en la cadena de alquileno y esqueleto. Especfficamente, esta definicion abarca, por ejemplo, los significados de tolilo o 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetilfenilo.
El termino intermedio utilizado en el contexto de la presente invencion describe las sustancias que ocurren en el procedimiento de acuerdo con la invencion y se preparan para procesamiento qufmico adicional y se consumen o utilizan allf con el proposito de ser convertidas a otra sustancia. Los intermedios frecuentemente se pueden aislar y almacenar inmediatamente o se utilizan sin aislamiento anterior en la etapa de reaccion posterior. El termino "intermedio" tambien abarca los intermedios generalmente inestables y de vida corta que ocurren transitoriamente en reacciones de multiples etapas (reacciones en etapas) y a los que se puede asignar el mfnimo local en el perfil de energfa de la reaccion.
Los compuestos de la invencion pueden estar presentes como mezclas de cualquiera de las diferentes formas isomericas posibles, especialmente de estereoisomeros, por ejemplo, isomeros E y Z, isomeros treo y eritro, e isomeros opticos, pero si es apropiado tambien de tautomeros. Los isomeros E y Z se desvelan y reivindican, como lo son los isomeros treo y eritro, y tambien los isomeros opticos, cualesquiera mezclas de estos isomeros, y tambien las posibles formas tautomericas.
Descripcion del Procedimiento
El procedimiento se ilustra en el Esquema 1:
Esquema 1:
imagen4
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Etapa (A)
En la etapa (A), primero se hacen reaccionar a,a-dihaloaminas de la formula (II), opcionalmente en la presencia de un acido de Lewis [L], con los compuestos de la formula (III).
Los compuestos preferidos de la formula general (II) son 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina (TFEDMA), 1,1,2,2- tetrafluoroetil-N,N-dietilamina, 1,1,2-trifluoro-2-(trifluorometil)etil-N,N-dimetilamina, 1,1,2-trifluoro-2-(trifluorometil)etil- N,N-dietilamina (reactivo de Ishikawa), 1,1,2-trifluoro-2-cloroetil-N,N-dimetilamina y 1,1,2-trifluoro-2-cloroetil-N,N- dietilamina (Reactivo de Yarovenko).
Los compuestos de la formula general (II) se utilizan como agentes aminofluoro alquilatantes. Se da preferencia a
1.1.2.2- tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina (TFEDMA) y 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dietilamina, y preferencia particular a
1.1.2.2- tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina. a,a-Dihaloaminas tales como TFEDMA y estan disponibles en el mercado o se pueden preparar los reactivos de Ishikawa (cf. Yarovenko y col., Zh. Obshch. Khim.1959, 29, 2159, Chem. Abstr. 1960, 54, 9724 h o Petrovy col., J. Fluor. Chem. 109 (2001) 25-31.
Yagupolskii y col. (Zh. OrganicheskoiKhim. (1978), 14(12), 2493-6) muestra que la reaccion del reactivo de Yarovenko (FclCHCF2NEt2) con nitrilos de la formula RCH2CN (R es CN o CO2C2H5) proporciona los derivados de la formula (NC)RC=C(NEt2)CHFCl en aproximadamente 70 % de rendimiento. Los compuestos ceto de la formula (III) no reaccionan con a,a-dihaloaminas de la formula (II) en estas condiciones.
Petrov y col. (J. of Fluoro Chem. (2011), 132(12), 1198-1206) muestra que TFEDMA (HCF2CF2NMe2) reacciona con p-dicetonas cfclicas para transferir un grupo difluoroacetilo.
En una realizacion preferida la a,a-dihaloamina primero se hace reaccionar con acido de Lewis [L], por ejemplo, BF3, AlCl3, SbCl5, SbFs, ZnCl2, mas preferentemente BF3 y AlCh y despues se agrego la mezcla del compuesto de la formula (III) en la sustancia o se disuelve en un disolvente adecuado (cf. documento WO 2008/022777).
Se hacen reaccionar a,a-dihaloaminas con acido de Lewis (preparacion de las sales iminio de la formula (V) de acuerdo con la ensenanza del documento WO 2008/022777). De acuerdo con la invencion, la reaccion se efectua a temperaturas de -20 °C a +40 °C, preferentemente a temperaturas de -20 °C a +30 °C, mas preferentemente de -10 a 20 °C y a presion estandar. Debido a la sensibilidad de hidrolisis de las a,a-dihaloaminas, la reaccion se conduce en aparatos anhidros en atmosfera de gas inerte.
El tiempo de reaccion no es crftico y, de acuerdo con el tamano de la tanda y temperatura, se puede seleccionar dentro de un intervalo entre unos pocos minutos y varias horas.
De acuerdo con la invencion, se hace reaccionar 1 mol del acido de Lewis [L] con cantidades equimolares de la a,a- dihaloamina de la formula (II).
Para el procedimiento de acuerdo con la invencion 1 a 5 mol, preferentemente 1,5 a 3 mol, mas preferentemente 1,2 a 2 mol de la a,a-dihaloamina de la formula (II) se hace reaccionar con 1 mol de los compuestos de la formula (III).
Se da preferencia a utilizar los compuestos de la formula (III) seleccionados del grupo que comprende 3- [(difenilmetileno)hidrazono]-4,4-difluorobutanoato de metilo, 3-[(difenilmetileno)hidrazono]-4,4-difluorobutanoato de etilo, 3-[(difenilmetileno)hidrazono]-4,4,4-trifluorobutanoato de etilo, (3E)-4,4,4-trifluoro-3-(isopropilidenohidrazono) butanoato de etilo, (3E)-4,4,-difluoro-3-(isopropilidenohidrazono)- butanoato de etilo, (3E/3Z)-3-[(2E/2Z)-(4-etoxi-1,1- difluoro-4-oxobutan-2-ilideno)hidrazono]-4,4,4-trifluorobutanoato de etilo.
Los disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifaticos, alicfclicos o aromaticos, por ejemplo eter petroleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenado, por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano, eteres tales como eter de dietilo, eter diisopropilo, metil terc-butil eter, metil terc-amil eter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N- metilpirrolidona o hexametilfosforamida; sulfoxidos tal como dimetil sulfoxido o sulfonas, tales como sulfolano. Se da particular preferencia, por ejemplo, a THF, acetonitrilos, eteres, tolueno, xileno, clorobenceno, n-hexano, ciclohexano o metilciclohexano, y muy particular preferencia, por ejemplo, a acetonitrilo, THF, Metil-THF, metil terc-butileter o diclorometano.
Los intermedios de la formula (IV)y (V) formados se pueden utilizar en la etapa de ciclacion sin trabajo anterior.
Alternativamente, los intermedios se pueden aislar y caracterizado por las etapas de trabajo adecuadas y opcionalmente purificacion adicional.
Los compuestos de la formula (III) son nuevos. Estos se pueden preparar a partir de aldehfdos o cetonas (VII) de acuerdo con el esquema mostrado a continuacion:
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Esquema 2:
imagen5
La reaccion del compuesto (VII) y(VI) de acuerdo con la invencion se efectua a temperaturas de -40 °C a +120 °C, preferentemente a temperaturas de +20 °C a +100 °C, mas preferentemente a 20 °C a +60 °C y a presion estandar.
Para este procedimiento 0,9 a 1,8 mol, preferentemente 1 a 1,6 mol, mas preferentemente 1 a 1,4 mol del compuesto de la formula (VII) se hace reaccionar con 1 mol del compuesto de la formula (VI).
Se prefiere tener una relacion de 1:1.
El tiempo de reaccion no es crftico y, de acuerdo con el tamano de la tanda y temperatura, se puede seleccionar dentro de un intervalo entre unas pocas y muchas horas. El tiempo de reaccion tfpico es 1-5 h.
Los disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifaticos, alicfclicos o aromaticos, por ejemplo eter petroleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenados, por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano, eteres tal como eter de dietilo, eter diisopropilo, metil ferc-butil eter, metil ferc-amil eter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N- metilpirrolidona o hexametilfosforamida; sulfoxidos tales como dimetil sulfoxido o sulfonas tales como sulfolano, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanolmbutanol. Se da particular preferencia, por ejemplo, a THF, acetonitrilos, eteres, tolueno, xileno, clorobenceno, n-hexano, ciclohexano o metilciclohexano, etanol y muy particular preferencia, por ejemplo, a acetonitrilo, THF, eter, diclorometano, etanol.
Etapa (B)
La ciclacion en la etapa (B) del compuesto de la formula (IV) se efectua a temperaturas de -20 °C a +80 °C, preferentemente a temperaturas de -10 °C a +60 °C, mas preferentemente a +10 °C a 50 °C y a presion estandar.
El tiempo de reaccion no es crftico y, de acuerdo con el tamano de la tanda, se puede seleccionar dentro de un intervalo relativamente amplio.
Normalmente, la etapa de ciclacion (B) se efectua sin cambiar el disolvente.
Normalmente la ciclacion del compuesto de la formula (IV) y (V) procede en condicion acida.
En muchos casos es suficiente agregar agua a la mezcla de reaccion para desarrollar la etapa B.
Despues de la adicion de la mezcla de reaccion tiene usualmente un pH bajo de (1-2), que es importante para la eliminacion de cetonas R7R8CO y la formacion de pirazoles. La cantidad de agua no es crucial para el exito de la etapa B.
De acuerdo con la invencion, se utiliza 0,1 mol a 40 mol, preferentemente 0,5 a 25 mol de agua para 1 mol del compuesto de la formula (IV) o (V). De acuerdo con la invencion, la reaccion se efectua a temperaturas de -20 °C a +80 °C, preferentemente a temperaturas de -10 °C a +60 °C, mas preferentemente a +10 °C a 50 °C y a presion estandar. El tiempo de reaccion no es crftico y, de acuerdo con el tamano de la tanda y temperatura, se puede
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seleccionar dentro de un intervalo entre unos pocos minutos y varias horas. Tambien es posible utilizar acidos.
Se da preferencia a acidos minerales, por ejemplo, H2SO4, HCl, HSO3Cl, HF, HBr, HI, H3PO4 o acidos organicos, por ejemplo, CH3COOH, CF3COOH, acido p-toluenosulfonico, acido metanosulfonico, acido trifluorometanosulfonico.
De acuerdo con la invencion, se utiliza 0,1 mol a 2 mol, preferentemente 0,1 a 1,5 mol del acido para 1 mol del compuesto de la formula (IV). De acuerdo con la invencion, la reaccion se efectua a temperaturas de -20 °C a +80 °C, preferentemente a temperaturas de -10 °C a +60 °C, mas preferentemente a +10 °C a 50 °C y a presion estandar. El tiempo de reaccion no es crftico y, de acuerdo con el tamano de la tanda y temperatura, se puede seleccionar dentro de un intervalo entre unos pocos minutos y varias horas.
Los disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifaticos, alicfclicos o aromaticos, por ejemplo eter petroleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenado, por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano, eteres tales como eter de dietilo, eter diisopropilo, metil ferc-butil eter, metil ferc-amil eter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol o butanol, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; amidas tales como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o hexametilfosforamida; sulfoxidos tales como dimetil sulfoxido o sulfonas tales como sulfolano. Se da particular preferencia, por ejemplo, a acetonitrilos, tolueno, xileno, clorobenceno, n-hexano, ciclohexano o metilciclohexano, y muy particular preferencia, por ejemplo, a acetonitrilos, THF, tolueno o xileno. Despues que ha finalizado la reaccion, por ejemplo, se retiran los disolventes y el producto se afsla mediante filtracion, o el producto primero se lava con agua y se extrae, la fase organica se retira y el disolvente se retira a presion reducida.
Los compuestos de la formula (I) en el que R2 es COOR4 despues se puede convertir a acidos pirazol de la formula (I) R2 COOH.
La conversion se realiza generalmente en condiciones basicas o acidas.
Para hidrolisis acidas, se da preferencia a acidos minerales, por ejemplo, H2SO4, HCl, HSO3Cl, HF, HBr, HI, H3PO4 o acidos organicos, por ejemplo, CF3COOH, acido p-toluenosulfonico, acido metanosulfonico, acido trifluorometanosulfonico. La reaccion se puede acelerar mediante la adicion de catalizadores, por ejemplo, FeCh, AlCl3, BF3, SbCl3, NaH2PO4. La reaccion de forma similar se puede realizar sin la adicion de acido, solo en agua.
Se efectua hidrolisis basica en la presencia de bases inorganicas tales como hidroxidos de metal alcalino, por ejemplo, hidroxido de litio, hidroxido de sodio o hidroxido de potasio, carbonatos de metal alcalino, por ejemplo, Na2CO3, K2CO3 y acetatos de metal alcalino, por ejemplo, NaOAc, KOAc, LiOAc, y alcoxidos de metal alcalino, por ejemplo, NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu de bases organicas tales como trialquilaminas, alquilpiridinas, fosfazenos y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU). Se da preferencia a las bases inorganicas, por ejemplo, NaOH, KOH, Na2CO3 o K2CO3.
Se da preferencia a la conversion por medio de hidrolisis basica.
Esta reaccion se realiza preferentemente dentro de un intervalo de temperatura de 20 °C a +150 °C, mas preferentemente a temperaturas de 30 °C a +110 °C, mas preferentemente a 30 °C a 80 °C y a presion estandar. Alternativamente, sin embargo, tambien es posible trabajar al vacfo o a presion elevada (por ejemplo, reaccion en un autoclave con HCl acuoso).
El tiempo de reaccion, de acuerdo con el tamano de la tanda y la temperatura, se puede seleccionar dentro de un intervalo entre 1 hora y varias horas.
La reaccion se puede realizar en la sustancia o en un disolvente. Se da preferencia a desarrollar la reaccion en un disolvente. Los disolventes adecuados, por ejemplo, se seleccionan del grupo que comprende agua, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol o butanol, hidrocarburos alifaticos y aromaticos, por ejemplo n-hexano, benceno o tolueno, que se pueden sustituir por atomos de fluor y cloro, tales como cloruro de metileno, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; eteres, por ejemplo eter de dietilo, difenil eter, metil ferc-butil eter, isopropil etil eter, dioxano, diglima, dimetilglicol, dimetoxietano (dMe) o THF; nitrilos tales como metil nitrilo, butil nitrilo o fenil nitrilo; amidas como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP) o mezclas de tales disolventes, se da particular preferencia a agua, acetonitrilo, diclorometano y alcoholes (etanol).
Los compuestos de la invencion (Ia) y (Ib) se utilizan para la preparacion de ingredientes fungicidas activos.
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1. Sfntesis de azinas (Ill-a a Ill-h):
Hidrazona benzofenona (VI). Una mezcla de benzofenona (10 g, 54,9 mmol), monohidrato de hidrazina (3,78 ml,
76.8 mmol) y etanol absoluto (20 ml) se sometio en reflujo durante 12 h. El disolvente se retiro a presion reducida y el producto en bruto se recristalizo a partir de etanol absoluto para proporcionar (VI) agujas de color blanco (8,78 g, 82 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 6 7,52-7,38 (m, 5H), 7,29-7,20 (m, 5H), 5,42 (a, 2H); 13C (101 MHz, CDCb) 6
149.1, 138,5, 133,1, 129,5, 128,9, 128,8, 128,2, 128,1, 126,5; HRMS (IEN) calculado para C13H13N2 [M+H]+ 197,107, encontrado 197,107.
1-(difenilmetileno)-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-ilideno)hidrazina (III-a). Una mezcla de benzofenonahidrazona (VI) (2 g, 10,2 mmol) y 1,1,1-trifluoroacetona (2,3 ml, 25,5 mmol) se agito a 40 °C durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo en eter de dietilo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida para retirar los volatiles. El producto puro (III-a) se obtuvo como un aceite de color amarillo (2,93 g, 98 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 6 7,697,63 (m, 2H), 7,47-7,33 (m, 6H), 7,21-7,13 (m, 2H), 2,08 (s, 3H); 13C (101 MHz, CDCb) 6 159,8, 148,2 (q, Jc-f = 34 Hz), 137,2, 134,0, 132,4, 130,5, 129,5, 128,9, 128,3, 128,1, 120,4 (q, Jc-f = 276 Hz), 12,8; 19F (376 MHz, CDCla) 6 -72,3 (s, 3F); HRMS (IEN) calculado para C16H14F3N2 [M+H]+ 291,111, encontrado 291,110.
1-(1,1-difluoropropan-2-ilideno)-2-(difenilmetileno)hidrazina (III-b). Una mezcla de benzofenonahidrazona (VI) (320 g, 1,63 mol), 1,1-difluoroacetona (185 g, 1,71 mol) y 0,5 g, de acido p-toluenosulfonico en 2000 ml de etanol se agito a 40 °C durante 4 h. Se agregaron 10 g de NaHCO3 solido y la mezcla se agito durante 1 h, se filtro y se concentro a presion reducida para retirar los volatiles. El producto puro (III-b) se obtuvo como un aceite de color amarillo (447 g, 90 %) con una pureza de 94 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 6 7,70-7,62 (m, 2H), 7,46-7,30 (m, 6H), 7,20-7,10 (m, 2H), 5,92 (t, 1H, J = 56 Hz), 2,04 (s, 3H).
1-(1,1-difluoropropan-2-ilideno)-2-(difenilmetileno)hidrazina (III-b). Una mezcla de benzofenonahidrazona (VI) (2 g, 10,2 mmol) y 1,1-difluoroacetona (2,07 ml, 25,5 mmol) se agito a 40 °C durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con eter de dietilo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida para retirar los volatiles. El producto puro (III-b) se obtuvo como un aceite de color amarillo (2,59 g, 93 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 6 7,707,62 (m, 2H), 7,46-7,30 (m, 6H), 7,20-7,10 (m, 2H), 5,92 (t, 1H, J = 56 Hz), 2,04 (s, 3H); 13C (101 MHz, CDCb) 6
160.1, 154,5 (t, Jc-f = 32 Hz), 137,4, 134,4, 132,4, 130,4, 129,3, 128,8, 128,3, 128,1, 114,4 (t, Jc-f = 239 Hz), 11,0; 19F (376 MHz, CDCb) 6 -120,1 (d, 2F, J = 55 Hz); HRMS (IEN) calculado para C^H^^Na [M+Na]+ 295,102, encontrado 295,102.
1-(1-cloro-1,1-difluoropropan-2-ilideno)-2-difenilmetileno)hidrazina (III-c). Una mezcla de benzofenonahidrazona (VI) (1 g, 5,09 mmol) y 1-cloro-1,1-difluoroacetona (1,25 ml, 12,7 mmol) se agito a 40 °C durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con eter de dietilo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida para retirar los volatiles. El producto puro (III-c) se obtuvo como un aceite de color amarillo (1,52 g, 97 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,83-7,76 (m, 4H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 4H), 2,03 (s, 3H). 13C (75 MHz, CDCb) 6 196,75, 152,5 (t, Jc-f = 28 Hz), 137,6, 132,4, 130,1, 128,3, 123,0 (t, Jc-f = 289 Hz), 12,5; 19F (376 MHz, CDCb) 6 -60,1 (s, 2F); HRMS (IEN) calculado para C16H^ClF2N2Na [M+Na]+ 329,063, encontrado 329,063.
1-(difenilmetileno)-2-(3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-ilideno)hidrazina (III-d). Una mezcla de benzofenonahidrazona (VI) (1 g, 5,09 mmol) y 3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-ona (1,6 ml, 12,7 mmol) se agito a 40 °C durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con eter de dietilo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida para retirar los volatiles. El producto puro (III-d) se obtuvo como un aceite de color amarillo (1,60 g, 92 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 6 7,70-7,64 (m, 2H), 7,45-7,33 (m, 6H), 7,20-7,12 (m, 2H), 2,09 (s, 3H); 13C (75 MHz, CDCb) 6 196,7, 159,8, 148,6 (t, Jc-f = 27 Hz), 137,7, 137,0, 134,1, 132,4, 130,6, 130,1, 129,4, 128,9, 128,6, 128,4, 128,0, 118,7 (qt, Jc-f = 286 Hz, Jc-f = 35 Hz), 110,6 (tq, Jc-f = 254 Hz, Jc-f = 38 Hz), 12,9; 19F (376 MHz, CDCb) 6 -81,9 (3F), -117,5 (2F); HRMS (IEN) calculado para C^H^^Na [M+Na]+ 363,089, encontrado 363,089.
1-(difenilmetileno)-2-(1-(4-fluorofenil)etilideno)hidrazina (III-e). Una mezcla de benzofenonahidrazona (VI) (1 g, 5,10 mmol), 4-fluoroacetofenona (0,680 ml, 5,61 mmol) y cloroformo (1,6 ml) se agito a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se cristalizo a partir de pentano para proporcionar (III-e) agujas amarillas (1,14 g, 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 6 7,78-7,58 (m, 4H), 7,45-7,32 (m, 6H), 7,30-7,22 (m, 2H), 6,98 (t, 2H, J =
8.8 Hz), 2,40 (s, 3H); 13C (101 MHz, CDCb) 6 164,9, 162,5, 159,1 (d, Jc-f = 219 Hz), 138,3, 135,5, 134,5, 129,8, 129,5, 128,8, 128,6, 128,5, 128,2, 127,8, 115,2 (d, Jc-f = 23 Hz), 15,5; 19F (376 MHz, CDCb) 6 -111,6 (m, 1F); HRMS (IEN) calculado para C21H17F1N2Na [M+Na]+ 339,127, encontrado 339,127.
1-(difenilmetileno)-2-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etilideno)hidrazina (III-f). Una mezcla de benzofenonahidrazona (VI) (2 g, 10,2 mmol), 4-(trifluorometil)acetofenona (2,1 g, 11,2 mmol) y cloroformo (3,2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se cristalizo a partir de pentano para proporcionar (III-f) agujas de color amarillo (3,1 g, 81 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 6 7,78-7,69 (m, 4H), 7,56 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,45-7,35 (m,
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6H), 7,28-7,22 (m, 2H), 2,42 (s, 3H); 13C (101 MHz, CDCI3) 8 159,9, 157,3, 141,5, 138,0, 135,7, 131,1 (q, Jc-f = 33 Hz), 130,0, 129,3, 128,9, 128,8, 128,3, 127,9, 126,9, 125,2 (q, Jc-f = 4 Hz), 121,4 (q, Jc-f = 272 Hz), 15,5; 19F (376 MHz, CDCla) 8 -62,7 (s, 3F); HRMS (IEN) calculado para C22H1yFaN2Na [M+Na]+ 389,124, encontrado 389,124.
1-(1-(3,5-difluorofenil)etilideno)-2-(difenilmetileno)hidrazina (Ill-g). Una mezcla de benzofenonahidrazona (VI) (2 g, 10,2 mmol), 3',5'-difluoroacetofenona (1,75 g, 11,2 mmol) y cloroformo (3,2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se cristalizo a partir de pentano para proporcionar (III-g) un solido de color amarillo palido (2,72 g, 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,75-7,68 (m, 2H), 7,46-7,34 (m, 6H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 2,37 (s, 3H); 13C (101 MHz, CDCh) 8 162,9 (dd, Jc-f = 247 Hz, Jc-f = 13 Hz), 160,3, 156,5, 141,6 (t, Jc-f = 7 Hz), 137,9, 135,2, 130,1, 129,3, 129,0, 128,8, 128,2, 127,9, 109,5 (m), 104,7 (t, Jc-f = 25 Hz), 15,4; 19F (376 MHz, CDCls) 8 -109,8 (m, 2F); HRMS (IEN) calculado para C^H^^Na [M+Na]+ 357,118, encontrado 357,117.
1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etilideno)-2-(difenilmetileno)hidrazina (III-h). Una mezcla de benzofenonahidrazona (VI) (2 g, 10,2 mmol), 3',5'-bis(trifluorometil)acetofenona (2,02 ml, 11,2 mmol) y cloroformo (3,2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se cristalizo a partir de pentano para proporcionar (III-h) un solido de color amarillo palido (2,7 g, 61 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,07 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,45-7,37 (m, 6H), 7,29-7,23 (m, 2H), 2,46 (s, 3H); 13C (101 MHz, CDCh) 8 161,1, 155,9,
140,2, 137,7, 135,2, 131,7 (q, Jc-f = 32 Hz), 130,3, 129,2, 129,1, 128,9, 128,3, 127,9, 126,6, 123,3 (q, Jc-f = 275 Hz), 122,9, 15,3; 19F (376 MHz, CDCls) 8 -62,9 (s, 3F); HRMS (IEN) calculado para C23H^6N2Na [M+Na]+ 457,111, encontrado 457,111.
2. Sintesis de pirazoles (Ia/b-a a Ia/b-h).
3.5- bis(difluorometil)-1H-pirazol (Ia/b-b).
Se colocaron 300 ml de acetonitrilo en un matraz de camisa doble y se enfriaron a 0 °C. Se agregaron 74,4 g de AlCl3 (0,553 mol) en forma de porciones a esta temperatura a agitacion intensa para formar una solucion de color amarillo. A esta mezcla se le agregaron una solucion de 80 g de TFEDMA (0,553 mol) en 350 ml de acetonitrilo a 10 °C para formar una suspension de color amarillo. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente y se agrego una solucion de 114 g (0,395 mol) de 1-(1,1-difluoropropan-2-ilideno)-2- (difenilmetileno)hidrazina (III-b) en 300 ml de acetonitrilo a 20 °C y la mezcla se agito a 20 °C durante 15-18 h. Se agrego lentamente 100 ml de agua a la solucion de reaccion Para mantener la temperatura por debajo de 40 °C y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h formando una mezcla de dos fases. La capa organica superior se separa, se lava dos veces con agua, se seco sobre MgSO4 y se concentro en vacfo para dar un producto aceitoso que consiste de (Ia/b-b) y benzofenona. La destilacion en vacfo a 92-95 °C /1 HPa (1 mbar) da 56,4 g (85 %) de 3,5- bis(difluorometil)-1H-pirazol (3b) como un solido blanco con p.f. 70-71 °C.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 12,5 (a, 1H), 6,77 (t, 2H, J = 54,8 Hz), 6,74 (s, 1H);
3-(difluorometil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol (Ia/b-a). Se agrego BF3(OEt2) (0,210 ml, 1,7 mmol) a una solucion de TFEDMA (0,202 ml, 1,7 mmol) en diclorometano seco (2 ml) en argon en un matraz de teflon. La solucion se agito durante 15 min a temperatura ambiente y se retiro a presion reducida el diclorometano. La mezcla se tomo en acetonitrilo seco (2 ml). Una solucion de (III-a) (0,740 g, 2,5 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se agrego al medio de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se calento a 50 °C durante 24 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, se agrego acido clorhfdrico concentrado (0,5 ml) y la reaccion se agito durante 1 h a la misma temperatura. Se agrego agua (10 ml) y la solucion se extrajo con eter de dietilo (3 x 10 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion salina (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presion reducida. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa de columna sobre gel de sflice con pentano/eter de dietilo (100:0 a 60:40) como eluyente para proporcionar el producto puro del compuesto del tftulo (Ia/b-a) (0,261 g, 83 %) como un solido de color amarillo palido. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 12,6 (a, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,76 (t, 1H, J = 54,5 Hz); 13C (101 MHz, CDCh) 8 140,7, 128,8, 120,3 (q, Jc-f = 266 Hz), 108,5 (t, Jc-f = 237 Hz), 103,8; 19F (376 MHz, CDCh) 8 -61,7 (s, 3F), -112,9 (d, 2F, J = 54,7 Hz); HRMS (IEN) calculado para C5H4F5N2 [M+H]+ 187,029, encontrado 187,029.
3.5- bis(difluorometil)-1H-pirazol (Ia/b-b). Se agrego BF3(OEt2) (1,18 ml, 9,55 mmol) a una solucion de TFEDMA (1,12 ml, 9,55 mmol) en diclorometano seco (11 ml) en argon en un matraz de teflon. La solucion se agito durante 15 min a temperatura ambiente y se retiro a presion reducida el diclorometano. La mezcla se tomo en acetonitrilo seco (11 ml). Una solucion de (III-b) (2,6 g, 9,55 mmol) en acetonitrilo (22 ml) se agrego al medio de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se agito a la misma temperatura. Despues de 12 h, se agrego acido clorhfdrico concentrado (2 ml) y la reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. Se agrego agua (50 ml) y la solucion se extrajo con eter de dietilo (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion salina (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presion reducida. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa de columna sobre gel de sflice con pentano/eter de dietilo (100:0 a 60:40) como eluyente para proporcionar el producto puro del compuesto del tftulo (Ia/b-b) (0,950 g, 60 %) como un solido de color amarillo
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palido con p.f. 69-70 °C.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 12,5 (a, 1H), 6,77 (t, 2H, J = 54,8 Hz), 6,74 (s, 1H); 13C (101 MHz, CDCh) 6 142,9, 109,3 (t, Jc-f = 236 Hz), 103,2; 19F (376 MHz, CDCls) 6 -113,2 (d, 4F, J = 54,4 Hz); HRMS (IEN) calculado para C5H5F4N2 [M+H]+ 169,039, encontrado 169,038
5-(clorodifluorometil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol (la/b-c). Se agrego BF3(OEt2) (0,21 ml, 1,7 mmol) a una solucion de TFEDMA (0,202 ml, 1,7 mmol) en diclorometano seco (2 ml) en argon en un matraz de teflon. La solucion se agito durante 15 min a temperatura ambiente, y se retiro a presion reducida el diclorometano. La mezcla se tomo en acetonitrilo seco (2 ml). Una solucion de (III-c) (0,782 g, 2,55 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se agrego al medio de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se calento a 50 °C durante 24 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, se agrego acido clorhfdrico concentrado (0,5 ml) y la reaccion se agito durante 1 h a la misma temperatura. Se agrego agua (10 ml) y la solucion se extrajo con eter de dietilo (3 x 10 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion salina (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presion reducida. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa de columna sobre gel de sflice con pentano/eter de dietilo (100:0 a 60:40) como eluyente para proporcionar el producto puro del compuesto del tftulo (Ia/b-c) (0,160 g, 31 %) un solido de color amarillo palido. RMN 1H (300 MHz, CDCls) 6 12,7 (a, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,74 (t, 1H, J = 54,7 Hz); 13C (75 MHz, CDCla) 6 145,5, 141,1, 121,3 (t, Jc-f = 284 Hz), 108,5 (t, Jc-f = 239 Hz), 103,2; 19F (376 MHz, CDCh) 6 -47,6 (s, 2F), -113,7 (d, 2F, J = 54,0 Hz); HRMS (IEN) calculado para C5H4CF4N2 [M+H]+ 202,999, encontrado 202,998
3-(difluorometil)-5-(perfluoroetil)-1H-pirazol (Ia/b-d). Se agrego BF3(OEt2) (0,21 ml, 1,7 mmol) a una solucion de TFEDMA (0,202 ml, 1,7 mmol) en diclorometano seco (2 ml) en argon en un matraz de teflon. La solucion se agito durante 15 min a temperatura ambiente, y se retiro a presion reducida el diclorometano. La mezcla se tomo en acetonitrilo seco (2 ml). Una solucion de (III-d) (0,868 g, 2,55 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se agrego al medio de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se calento a 50 °C durante 24 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, se agrego acido clorhfdrico concentrado (0,5 ml) y la reaccion se agito durante 1 h a la misma temperatura. Se agrego agua (10 ml) y la solucion se extrajo con eter de dietilo (3 x 10 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion salina (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presion reducida. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa de columna sobre gel de sflice con pentano/eter de dietilo (100:0 a 60:40) como eluyente para proporcionar el producto puro del compuesto del tftulo (Ia/b-d) (0,310 g, 51 %) como un solido de color amarillo palido. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 12,3 (a, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,77 (t, 1H, J = 53,9 Hz); 13C (101 MHz, CDCh) 6 141,7, 128,3, 118,6 (qt, Jc-f = 285 Hz, Jc-f = 37 Hz), 109,9 (tq, Jc-f = 251 Hz, Jc-f = 40 Hz), 108,4 (t, Jc-f = 239 Hz), 105,1; 19F (376 MHz, CDCh) 6 -85,0 (s, 3F), -113,4 (s, 2F), -113,8 (d, 2F, J = 54,7 Hz); EM (IEN) calculado para C6H4F7N2 [M+H]+ 237,10, encontrado 237,10
3-(difluorometil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol (Ia/b-e). Se agrego BF3(OEt2) (0,21 ml, 1,7 mmol) a una solucion de TFEDMA (0,202 ml, 1,7 mmol) en diclorometano seco (2 ml) en argon en un matraz de teflon. La solucion se agito durante 15 min a temperatura ambiente, y se retiro a presion reducida el diclorometano. La mezcla se tomo en acetonitrilo seco (2 ml). Una solucion de (III-e) (0,807 g, 2,55 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se agrego al medio de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se calento a 50 °C durante 24 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, se agrego acido clorhfdrico concentrado (0,5 ml) y la reaccion se agito durante 1 h a la misma temperatura. Se agrego agua (10 ml) y la solucion se extrajo con eter de dietilo (3 x 10 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion salina (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presion reducida. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa de columna sobre gel de sflice con pentano/eter de dietilo (100:0 a 50:50) como eluyente para proporcionar el producto puro del compuesto del tftulo (Ia/b-e) (0,285 g, 53 %) como un solido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 12,7 (a, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,12-7,01 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,56 (t, 1H, J = 54,2 Hz); 13C (101 MHz, CDCh) 6 163,2 (d, Jc-f = 253 Hz), 144,9, 127,6 (d, Jc-f = 8 Hz), 125,0, 116,2, 116,1, 110,5 (t, Jc-f = 236 Hz), 100,5; 19F (376 MHz, CDCh) 6 -111,7 (m, 1F), -112,5 (d, 2F, J = 54,4 Hz); HRMS (IEN) calculado para C10H8F3N2 [M+H]+ 213,064, encontrado 213,063
3-(difluorometil)-5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol (Ia/b-f). Se agrego BF3(OEt2) (0,21 ml, 1,7 mmol) a una solucion de TFEDMA (0,202 ml, 1,7 mmol) en diclorometano seco (2 ml) en argon en un matraz de teflon. La solucion se agito durante 15 min a temperatura ambiente, y se retiro a presion reducida el diclorometano. La mezcla se tomo en acetonitrilo seco (2 ml). Una solucion de (III-f) (0,935 g, 2,55 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se agrego al medio de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se calento a 50 °C durante 24 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, se agrego acido clorhfdrico concentrado (0,5 ml) y la reaccion se agito durante 1 h a la misma temperatura. Se agrego agua (10 ml) y la solucion se extrajo con eter de dietilo (3 x 10 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion salina (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presion reducida. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa de columna sobre gel de sflice con pentano/eter de dietilo (100:0 a 50:50) como eluyente para proporcionar el producto puro del compuesto del tftulo (Ia/b-f) (0,280 g, 42 %) como un solido de color amarillo palido. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 12,4 (a, 1H), 7,75-7,55 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 6,66 (t, 1H, J = 55,2 Hz); 13C (101 MHz, CDCh) 6 144,9, 132,2, 131,2, 130,8, 126,2, 125,8, 123,9 (q, Jc-f = 272 Hz), 110,2 (t, Jc-f = 235 Hz), 101,7; 19F (376 MHz, CDCh) 6 -62,9 (s, 3F), -112,6 (d, 2F, J = 55,0 Hz); HRMS (IEN) calculado para C11H8F5N2 [M+H]+ 263,060, encontrado 263,060.
3-(difluorometil)-5-(3,5-difluorofenil)-1H-pirazol (Ia/b-g). Se agrego BF3(OEt2) (0,21 ml, 1,7 mmol) a una solucion
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de TFEDMA (0,202 ml, 1,7 mmol) en diclorometano seco (2 ml) en argon en un matraz de teflon. La solucion se agito durante 15 min a temperatura ambiente, y se retiro a presion reducida el diclorometano. La mezcla se tomo en acetonitrilo seco (2 ml). Una solucion de (III-g) (0,853 g, 2,55 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se agrego al medio de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se calento a 50 °C durante 24 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, se agrego acido clorhfdrico concentrado (0,5 ml) y la reaccion se agito durante 1 h a la misma temperatura. Se agrego agua (10 ml) y la solucion se extrajo con eter de dietilo (3 x 10 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion salina (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presion reducida. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa de columna sobre gel de sflice con pentano/eter de dietilo (100:0 a 50:50) como eluyente para proporcionar el producto puro del compuesto del tftulo (la/b-g) (0,180 g, 31 %) como un solido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6 13,1 (a, 1H), 7,12-6,93 (m, 2H), 6,82-6,72 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,63 (t, 1H, J = 54,9 Hz); 13C (75 MHz, CDCla) 6 163,6 (dd, Jc-f = 249 Hz, Jc-f = 13 Hz), 144,6, 128,7 (d, Jc-f = 28 Hz), 109,9 (t, Jc-f = 236 Hz), 108,8, 108,5, 104,3 (t, Jc-f = 26 Hz), 101,7; 19F (376 MHz, CDCla) 6 - 108,1 (s, 2F), -113,1 (d, 2F, J = 53,5 Hz); HRMS (IEN) calculado para C10H7F4N2 [M+H]+ 231,054, encontrado 231,055.
5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-(difluorometM)-1H-pirazol (la/b-h). Se agrego BF3(OEt2) (0,21 ml, 1,7 mmol) a una solucion de TFEDMA (0,202 ml, 1,7 mmol) en diclorometano seco (2 ml) en argon en un matraz de teflon. La solucion se agito durante 15 min a temperatura ambiente, y se retiro a presion reducida el diclorometano. La mezcla se tomo en acetonitrilo seco (2 ml). Una solucion de (III-h) (1,1 g, 2,55 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se agrego al medio de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se calento a 50 °C durante 24 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, se agrego acido clorhfdrico concentrado (0,5 ml) y la reaccion se agito durante 1 h a la misma temperatura. Se agrego agua (10 ml) y la solucion se extrajo con eter de dietilo (3 x 10 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion salina (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presion reducida. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa de columna sobre gel de sflice con pentano/eter de dietilo (100:0 a 50:50) como eluyente para proporcionar el producto puro del compuesto del tftulo (Ia/b-h) (0,350 g, 42 %) como un solido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 6 12,1 (a, 1H), 8,28 (s, 2H), 7,34-7,17 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,89 (t, 1H, J = 54,6 Hz); 13C (75 MHz, CD3CN) 6 143,2, 132,9 (q, Jc-f = 39 Hz), 130,1, 129,5, 126,9, 122,8, 124,6 (q, Jc-f = 272 Hz), 111,7 (t, Jc-f = 233 Hz), 103,0; 19F (376 MHz, CD3CN) 6 -63,6 (6F), -113,1 (2F); HRMS (IEN) calculado para C12H7F8N2 [M+H]+ 331,048, encontrado 331,048.
lntermedios:
4-[(difenilmetileno)hidrazona]-1,1,5,5-tetrafluoropent-2-en-2-ol
Se agrego BF3(OEt2) (1,18 ml, 9,55 mmol) a una solucion de TFEDMA (1,12 ml, 9,55 mmol) en diclorometano seco (11 ml) en argon en un matraz de teflon. La solucion se agito durante 15 min a temperatura ambiente, y se retiro a presion reducida el diclorometano. La mezcla se tomo en acetonitrilo seco (11 ml). Una solucion de 2b (2,6 g, 9,55 mmol) en acetonitrilo (22 ml) se agrego al medio de reaccion a temperatura ambiente y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 12 h. El compuesto formado se caracterizo sin aislamiento.
RMN 1H (400 MHz, CDCfa) 6 12,6 (s, 1H), 7,78-7,25 (m, 10H), 7,19 (t, 1H, J = 54,8 Hz), 5,91 (s, 1H), 5,70 (t, 1H, J =
54,8 Hz);
13C (101 MHz, CDCfa) 6 187,5 (t, Jc-f = 25 Hz), 156,1, 154,0 (t, Jc-f = 25 Hz), 136,2, 131,3, 130,6, 130,5, 130,0, 128,5, 128,2, 128,1, 110,3 (t, Jc-f = 253 Hz), 108,2 (t, Jc-f = 243 Hz), 86,1; 19F (376 MHz, CDCfa) 6 -123,9 (d, 2F, J = 52,6 Hz), -125,2 (d, 2F, J = 54,6 Hz);
HRMS (IEN) calculado para C1sH14F4N2NaO [M+Na]+ 373,093, encontrado 373,09.

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    1. Procedimiento de preparacion de pirazoles de formula (la) y (Ib)
    N
    R
    3
    imagen1
    imagen2
    N
    R
    (Ia) (Ib)
    en las que
    R1 y R3 cada uno se selecciona independientemente de haloalquilo C1-C6, opcionalmente alquilfenilo C1-C6
    halogeno sustituido;
    R2 se selecciona de H, halogeno, COOH, (C=O)OR4, CN y (C=O)NR4R5;
    R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 y
    alquilarilo C7-19 o en el que
    R4 y R5 juntos con el atomo de nitrogeno a los que se unen pueden formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros;
    caracterizado porque, en la etapa (A), a,a-dihaloaminas de la formula (II),
    X
    X'
    /
    'J
    \
    R
    1 R
    9
    8
    R
    (II)
    en la que
    X se selecciona independientemente de F, Cl o Br;
    R8 y R9 cada uno se selecciona independientemente de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19 o en el que
    R8 y R9 juntos con el atomo de nitrogeno a los que se unen pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;
    R1 es como se definio anteriormente;
    se hacen reaccionar con los compuestos de la formula (III),
    R
    2
    R
    7
    N=<
    >=N
    R
    6
    3
    R
    (III)
    en la que
    R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 y
    alquilarilo C7-19 o en el que
    R6 y R7 juntos forman un anillo de cinco o seis miembros;
    5
    10
    15
    20
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    30
    35
    R2 y R3 son como se definieron anteriormente
    para formar el compuesto de la formula (V)

    r_7 2 „1

    R R R

    R6 N=^ O
    „3
    (V)
    en la que los radicales son como se definieron anteriormente
    y que en la etapa (B) en la presencia de un acido tiene lugar la ciclacion de (V).
  2. 2. Procedimiento de acuerdo con la Reivindicacion 1, caracterizado porque
    R1 y R3 cada uno se selecciona independientemente de difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo,
    diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2- cloro-2-fluoroetilo, 2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, tetrafluoroetilo (CF3CFH), pentafluoroetilo, 1,1,1 -trifluoroprop-2-ilo, trifluorometilfenilo, bis(trifluorometil)fenilo, fluorofenilo y difluorofenilo;
    R2 se selecciona de H, Br, COOCH3, COOC2H5, COOC3H7, CN, CON(CH3)2 y CON(C2H5)2;
    R6, R7 R8 y R9 cada uno se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, n- y /so-propilo, n-, iso-, sec- y f-butilo,
    ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, feniloetilo, alquilarilo C7-19, tolilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetilfenilo;
    R6 y R7 tambien puede formar un anillo de 5 o 6 miembros y
    X se selecciona independientemente de F o Cl.
  3. 3. Procedimiento de acuerdo con la Reivindicacion 1, caracterizado porque
    R1 y R3 cada uno se selecciona independientemente de trifluorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo,
    pentafluoroetilo;
    R2 se selecciona de H, Cl, CN, COOC2H5;
    R6, R7 R8 y R9 cada uno se selecciona independientemente de metilo, etilo, n- y iso-propilo, n-, iso-, sec- y f-butilo, ciclopropilo, fenilo, bencilo, tolilo y
    X se selecciona independientemente de F o Cl.
  4. 4. Procedimiento de acuerdo con la Reivindicacion 1, caracterizado porque
    R1 y R3 son CF2H;
    R2 se selecciona de H o COOC2H5;
    R6, R7 R8 y R9 cada uno se selecciona independientemente de metilo y fenilo;
    X es F.
  5. 5. Procedimiento de acuerdo con la Reivindicacion 1, caracterizado porque
    R1 y R3 son CF2H;
    R2 es H;
    R6 y R7 son fenilo;
    R8 y R9 son metilo;
  6. 6. Uso de los compuestos de la formula (la) y (Ib) preparados de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 para la preparacion de ingredientes fungicidas activos.
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