CN109790109B - 制备3-烷基硫基-2-氯-n-(1-烷基-1h-四唑-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式(I)的3‑烷基硫基‑2‑氯‑N‑(1‑烷基‑1H‑四唑‑5‑基)‑4‑三氟甲基苯甲酰胺的方法。在所述式中，取代基R1和R2代表基团例如烷基和取代的苯基。

Description

制备3-烷基硫基-2-氯-N-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-4-三氟甲 基苯甲酰胺的方法
本发明涉及制备3-烷基硫基-2-氯-N-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺的方法，所述物质用作农业化学活性物质。特别地，本发明涉及制备2-氯-3-甲基硫基-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺的方法，所述物质为稳定的晶体变型形式。
多种农业化学活性N-(四唑-5-基)芳基甲酰胺由WO 2012/028579 A1公开。已证明3-烷基硫基-2-氯-N-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺是特别有利的。其制备中所需的3-烷基硫基-2-氯-4-三氟甲基苯甲酸可根据WO 2009/149806 A1中记载的方法制备。然而，由于产率低和原料昂贵，该方法不能用于大规模工业合成。此外，在化合物2-氯-3-(甲基硫基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的情况下，根据WO2012/028579 A1中记载的方法的制备不能得到其稳定的晶体变型，而所述晶体变型具有相当多的应用相关的优点，如WO 2017/005585 A1中记载。
本发明的一个目的是提供一种制备3-烷基硫基-2-氯-N-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺的方法，所述方法克服了现有技术中已知方法的缺点。
目前已发现，3-烷基硫基-2-氯-N-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺可从2，3-二氯三氟甲苯起始，通过烷基硫醇化、羧基化和随后酰胺化的反应顺序来制备。
因此，本发明涉及制备通式(I)的3-烷基硫基-2-氯-N-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺的方法，其特征在于，
a)在第一步中，使2，3-二氯三氟甲苯(II)与硫醇盐(IV)反应，得到2-烷基硫基-3-氯三氟甲苯(III)，
b)在第二步中，使2-烷基硫基-3-氯三氟甲苯(III)与有机金属试剂反应，得到[2-氯-3-(烷基硫基)-4-(三氟甲基)苯基]金属阴离子(V)，随后与羧基化试剂反应，得到3-烷基硫基-2-氯-4-三氟甲基苯甲酸(VI)，和
c)在第三步中，使用5-氨基-1-烷基四唑(VII)的酰胺化在碱和酰基转移试剂的存在下，使用活化剂进行，得到3-烷基硫基-2-氯-N-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺(I)：
Figure BDA0002014354430000021
和
d)其中取代基如下文所定义：
R1为C1-C4-烷基或苯基，其被s个选自氯、氟、甲氧基和乙氧基的基团取代，
R2为C1-C4-烷基或苯基，其被s个选自氯、氟、甲氧基和乙氧基的基团取代，
M1为锂、钠或钾，
M2为Li、ZnX、MgX，
X为氯、溴或碘，
s为0、1、2或3。
本发明的方法的显著优点为：
-使用可容易地获得的原料，
-步骤a)和b)中的区域选择性反应，
-直接酰胺化苯甲酸而不分离中间形成的苯甲酰氯，
-至少在R为甲基的情况下形成稳定的晶体变型，和
-总产率高。
在式(I)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)中，具有多于两个碳原子的烷基可为直链或支链的。烷基基团为例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或2-丁基。
优选地，R1和R2为C1-C4烷基，M1为钠，M2为锂。特别优选地，R1和R2各自为甲基。
本文中使用的原料可商购获得或可通过本领域技术人员已知的简单方法获得。
本发明的方法的第一步：
化合物(IV)的使用比例为1∶1至2∶1摩尔当量，基于通式(II)的化合物计。优选比例为1∶1至1.5∶1，特别优选1.3∶1。通常，使用化合物(IV)的水溶液。特别适合的是甲硫醇钠(NaSMe)和甲硫醇钾(KSMe)。
通式(IV)的化合物可由相应的硫醇和碱(如碳酸盐、碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物和有机碱)原位和非原位制备。合适的碱为LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOAc、KOAc、LiOAc、NaOMe、NaOEt、NaO-t-Bu、KO-t-Bu、三烷基胺、烷基吡啶、磷腈和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯。
该反应通常在使用相转移催化剂的硫醇盐的水溶液中进行，而不使用其他溶剂。反应也可在溶剂中进行。合适的溶剂为醚类，如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、THF、甲基-THF、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚或苯甲醚；芳族溶剂，如甲苯、二甲苯、氯苯或1，2-二氯苯；脂族烃，如正己烷、正庚烷、环己烷或甲基环己烷。优选甲基叔丁基醚、甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、正庚烷或甲基环己烷。
相转移催化剂为铵盐或鏻盐，如甲基三丁基氯化铵、甲基三丁基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、甲基三辛基溴化铵、四己基氯化铵、四己基溴化铵、四己基碘化铵、四辛基氯化铵、四辛基溴化铵、四辛基碘化铵、三丁基十六烷基氯化物铵、三丁基十六烷基溴化铵、二甲基二癸基氯化铵、二甲基十二烷基苄基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、Aliquat
Figure BDA0002014354430000031
Aliquat
Figure BDA0002014354430000032
三丁基十四烷基氯化鏻、三丁基十四烷基溴化鏻、三丁基十六烷基溴化鏻、四辛基溴化鏻、三己基十四烷基氯化鏻、三己基十四烷基溴化鏻。优选Aliquat
Figure BDA0002014354430000033
和三丁基十四烷基氯化鏻。相转移催化剂的使用比例为0.1至10摩尔％，基于通式(II)的化合物计。优选1至6摩尔％，特别优选2至4摩尔％。
反应优选在20至80℃、优选50至80℃、特别优选70至80℃的温度下进行。反应通常在5至12小时后完成。反应也可在高压或低压下进行。
本发明的方法的第二步：
首先将式(III)的化合物在惰性非质子溶剂中在低温下加入，任选加入或不加催化量的胺。然后，缓慢计量加入作为金属化试剂的烷基锂化合物。计量加入完成后，最初形成的[2-氯-3-(烷基硫基)-4-(三氟甲基)苯基]锂化合物的金属转移可通过在低温下加入相应的金属盐进行。通式(V)的化合物不进行分离，而通过加入羧基化试剂直接进一步反应。在此，计量加入羧基化试剂，直到放热反应不再明显，并将通式(V)的化合物完全转化为通式(VI)的化合物。
例如，二氧化碳、氯甲酸酯或异氰酸酯可用作羧化试剂。优选二氧化碳。
反应在无水条件下在惰性非质子溶剂中进行。合适的惰性非质子溶剂为C5-C8直链烃、支链烃或环状烃，例如戊烷、己烷、环己烷、庚烷、甲基环己烷、异辛烷；和醚，例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、乙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚和乙二醇醚。通常优选醚以及烃和醚的混合物作为溶剂。特别优选四氢呋喃和烃的混合物。
合适的金属化试剂为烷基锂化合物或氨基锂化合物，如二异丙基氨基锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂，它们起强碱作用。优选商购可得的烷基锂化合物，例如甲基锂、乙基锂、异丙基锂、正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、正戊基锂、新戊基锂、正己基锂和2-(乙基己基)锂。特别优选正丁基锂。烷基锂化合物的使用比例为0.9∶1至1.2∶1，基于通式(III)的化合物计。优选比例为0.95∶1至1.1∶1，特别优选比例为1∶1。
作为金属盐，可使用等摩尔量的相应的卤化锌或卤化镁，例如ZnCl2、ZnBr2、MgCl2、MgBr2或MgBr2·OEt2。向M2＝ZnX、MgX的金属转移的一个优点是与M2＝Li相比，相应的[2-氯-3-(烷基硫基)-4-(三氟甲基)苯基]金属化合物在0至23℃下具有增加的稳定性。在M2＝Zn的情况下，对亲电试剂的反应性显著降低，从而不与二氧化碳发生反应。
与仅使用烷基锂化合物相比，通过使用催化量的胺，通式(VI)的化合物的产率和纯度可提高。合适的胺为伯胺或仲胺，例如正丙胺、二乙胺、二异丙胺或2，2，6，6-四甲基哌啶。优选使用二异丙胺。胺的使用比例为0.1至20摩尔％，基于通式(III)的化合物计。优选0.1至10摩尔％，特别优选5至10摩尔％。
反应通常在-60℃至-80℃的温度下进行。通过向M2＝Zn或Mg的金属转移，通式(V)的化合物也可加热至0至23℃而不发生增加的分解。
特别优选选自上述金属化试剂、溶剂、胺和亲电试剂的下列结合：正丁基锂、THF与C6-C8烃的结合、二异丙胺或2，2，6，6-四甲基哌啶和二氧化碳。
本发明的方法的第三步：
首先将式(VI)的化合物加入含有通式(VIII)的酰基转移试剂、碱和通式(VII)的5-氨基-2-烷基-1H-四唑的合适的溶剂中。然后，任选在高温下，将活化试剂(活化剂)缓慢计量加入并进一步搅拌。
式(VI)和(VII)的化合物通常以0.8至1.5的摩尔比使用。它们优选以等摩尔量使用。
通式(VIII)的N1-取代的咪唑可用作酰基转移试剂。
Figure BDA0002014354430000051
其中R3为C1-C12烷基或苯基。R3优选为甲基。或者，可使用例如4-N，N-二甲基氨基吡啶。式(VIII)的酰基转移试剂和式(VI)的化合物通常以0.5至10、优选1至3、特别优选1至2的摩尔比使用。当使用三丁胺作为碱时，特别优选摩尔比为1.0。当使用3-甲基吡啶作为碱时，特别优选摩尔比为2.0。
芳族胺(如吡啶或甲基吡啶)和叔胺(如三乙胺、三丁胺或二异丙基乙胺)适合作为碱。3-甲基吡啶或三丁胺是特别合适的。碱的使用比例为2∶1至4∶1摩尔当量，基于(VI)的化合物计。优选摩尔比为2∶1至3∶1。当使用3-甲基吡啶作为碱时，特别优选比例为2.5∶1。当使用三丁胺作为碱时，特别优选比例为3∶1。如果式(VIII)的酰基转移试剂和式(VI)的化合物以≥4.5的摩尔比使用，则不需要添加碱。
合适的活化剂为亚硫酰氯、光气、双光气、甲磺酰氯、POCl3、PCl5和草酰氯。优选使用亚硫酰氯或光气。特别优选使用亚硫酰氯。活化剂的使用比例为0.5∶1至3∶1摩尔当量，基于化合物(VI)计。优选比例为1∶1至2∶1，特别优选比例为1.2∶1至1.9∶1。
合适的溶剂为惰性有机溶剂，优选脂族烃、脂环族烃或芳族烃，例如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯和十氢化萘；卤代烃，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷和三氯乙烷；醚类，如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、THF、甲基-THF、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷和苯甲醚；酮类，如丙酮和甲基异丁基酮；腈类，如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈和苄腈；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷和六甲基磷酰胺；吡啶类，如2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，3-二甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、3，4-二甲基吡啶和2，4，6-三甲基吡啶。优选使用THF、乙腈或3-甲基吡啶作为溶剂。特别优选使用乙腈。
该反应通常在-5℃至80℃的温度下进行。当使用3-甲基吡啶作为溶剂时，反应优选在0至25℃下进行并且反应通常在10至20小时后完成。当使用乙腈作为溶剂且三丁胺作为碱时，反应优选在0至25℃下进行并且反应通常在1至5小时后完成。当使用乙腈作为溶剂和3-甲基吡啶作为碱时，反应优选在60至80℃下进行并且反应通常在4至8小时后完成。
根据实施例中描述的方法进行反应后处理。
式(III)的化合物是新的，并且非常适合作为本发明方法第二步的原料。因此，本发明还提供了式(III)的化合物
Figure BDA0002014354430000061
其中
R1为C1-C4-烷基或苯基，其被s个选自氯、氟、甲氧基和乙氧基的基团取代，
s为0、1、2或3。
R1优选为C1-C4-烷基。R1特别优选为甲基。
式(VI)的化合物也是新的，并且非常适合作为本发明方法第三步的原料。因此，本发明还提供了式(VI)的化合物
Figure BDA0002014354430000071
其中
R1为C1-C4-烷基或苯基，其被s个选自氯、氟、甲氧基和乙氧基的基团取代，
s为0、1、2或3。
R1优选为C1-C4-烷基。R1特别优选为甲基。
以下实施例更详细地说明本发明而非限制本发明。
2-氯-3-(甲基硫基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
步骤1：3-氯-2-(甲基硫基)三氟甲苯
首先在氮气下加入500.0g(2.28mol，1.0当量)2，3-二氯三氟甲苯和50.0g(0.06mol，2.5摩尔％)50％
Figure BDA0002014354430000072
(十四烷基三正丁基氯化鏻)水溶液，并加热至80℃。在80℃下在2小时内计量加入990.0g(2.96mol，1.3当量)的21％甲硫醇钠水溶液，并将混合物在80℃下进一步搅拌4h。排出有机相，水相用300ml甲苯萃取。合并合并的有机相，并在40℃/50毫巴下浓缩。残余物在10毫巴的减压下蒸馏。得到361g无色液体(沸点104℃/10毫巴)，产率为70％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)＝7.67(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.38(td，J＝8.0，0.8Hz，1H)，2.42(s，3H)。
步骤2：2-氯-4-三氟甲基-3-甲基硫基苯甲酸
首先在氮气下将100.0g(0.44mol，1.0当量)1-氯-2-(甲基硫基)-3-(三氟甲基)苯和4.5g(0.04mol，0.1当量)二异丙胺的溶液加入到500ml THF中，并将混合物冷却至-70℃。在-70℃下在3小时内计量加入122.3g(0.44mol，1.0当量)23％正丁基锂的己烷溶液，然后将混合物在-70℃下搅拌2小时。得到橙红色悬浮液。然后将CO2气体引入烧瓶中反应溶液的上方，使得温度不超过-60℃。约1小时后，放热不再明显，将反应混合物在1h内加热至23℃。得到奶油色的悬浮液。加入500ml甲基环己烷，然后将混合物从40℃/400毫巴起始最高至40℃/150毫巴进行浓缩。向淡黄色悬浮液中加入500ml水，并将混合物在23℃下搅拌10min，其中固体进入溶液。除去有机相并丢弃。在1h内将100ml 20％HCl计量加入水相(pH＝1-2)中。滤出无色固体，用350ml温水在40℃下洗涤，并在10毫巴/40℃下干燥。得到99.3g产物(81％产率)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)＝14.02(s br，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，2.42(s，3H)。
步骤3：2-氯-3-(甲基硫基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
首先在氮气下将100.0g 2-氯-3-(甲基硫基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.362mol，1.0当量)、84.3g 3-甲基吡啶(0.905mol，2.5当量)、59.5g 1-甲基-1H-咪唑(0.724mol，2.0当量)和41.5g 5-氨基-1-甲基-1H-四唑(95％，0.398mol，1.1当量)的溶液加入到640ml乙腈中，并将混合物加热回流。在3h内计量加入68.9g亚硫酰氯(0.579mol，1.6当量)。随后，将混合物在74℃下搅拌3h。然后，在40℃/50毫巴下蒸馏出约80-90％的乙腈，直至残余重量为约350-400g。在23℃下在5h内计量加入400ml 10％HCl，然后将混合物在23℃下搅拌1h。滤出米黄色固体，依次用500ml 10％HCl和400ml水洗涤，随后在40℃/10毫巴下干燥。得到124g稳定的晶体变型，产率为95％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)＝11.25(s br，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，4.15(s，3H)，2.45(s，3H)。

Claims (7)

1.制备通式（I）的3-烷基硫基-2-氯-N-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺的方法，其特征在于：
a）在第一步中，使2,3-二氯三氟甲苯（II）与硫醇盐（IV）反应，得到2-烷基硫基-3-氯三氟甲苯（III），
b）在第二步中，使2-烷基硫基-3-氯三氟甲苯（III）与有机金属试剂反应，得到[2-氯-3-(烷基硫基)-4-(三氟甲基)苯基]金属阴离子（V），随后与羧基化试剂反应，得到3-烷基硫基-2-氯-4-三氟甲基苯甲酸（VI），和
c）在第三步中，使用5-氨基-1-烷基四唑（VII）的酰胺化在碱和酰基转移试剂的存在下，使用活化剂进行，得到3-烷基硫基-2-氯-N-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺（I）：
Figure 27950DEST_PATH_IMAGE001
和
d）其中取代基如下文所定义：
R1为甲基，
R2为甲基，
M1为锂、钠或钾，
M2为Li、ZnX、MgX，
X为氯、溴或碘，
其中使用的活化剂为亚硫酰氯或光气；其中使用的碱是吡啶或甲基吡啶，且其中使用的酰基转移试剂是通式（VIII）的N1-取代的咪唑
Figure 679512DEST_PATH_IMAGE003
其中R3为C1-C12烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中使用的硫醇盐（IV）为NaSMe或KSMe。
3.根据权利要求1或2的方法，其中M1为钠。
4.根据权利要求1或2的方法，其中使用的有机金属试剂为烷基锂化合物。
5.根据权利要求1或2的方法，其中使用的羧基化试剂为二氧化碳。
6.根据权利要求1或2的方法，其中使用的活化剂为亚硫酰氯。
7.根据权利要求1或2的方法，其中使用的酰基转移试剂为1-甲基-1H-咪唑。
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