TWI510470B - 藉由以２，２－二氟－１－鹵乙烷烷化作用製備２，２－二氟乙胺衍生物之方法 - Google Patents

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Description

藉由以2,2-二氟-1-鹵乙烷烷化作用製備2,2-二氟乙胺衍生物之方法
本發明係關於一種從2,2-二氟-1-鹵乙烷開始製備特別的2,2-二氟乙胺衍生物之方法。
2,2-二氟乙胺衍生物為製備活性農用化學成分時有用的中間物(參見WO 2007/115644)。已知用於製備2,2-二氟乙胺衍生物的各種方法。
WO 2009/036900說明例如一種藉由N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙醯胺之醯胺氫化作用來製備2,2-二氟乙胺衍生物之方法(流程1)。
此方法的缺點是使用複雜的氫化物，諸如硼氫化鈉，因為氫化物貴且其之使用需要複雜的安全措施。
WO 2009/036901說明以氫還原N-(6-氯吡啶-3-基)亞甲基-2,2-二氟乙胺(流程2)。
此方法的缺點是使用氫，在此亦因為使用氫而需要非常複雜的安全措施。
提出殺昆蟲活性之4-胺基丁-2-烯酸內酯(4-aminobut-2-enolide)化合物之製備作用的發表案WO 2007/115644說明藉由使氮烷化來製備通式A-CH2-NH-R1之化合物，其中A代表特殊的雜環及R1代表鹵烷基(流程3)。
WO 2007/115644特別說明N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺(化合物(3))之製備作用，其係從2-氯-5-氯甲基吡啶(化合物(2))及2,2-二氟乙-1-胺(化合物(1))開始在三乙胺的存在下所合成(參見流程4)。化合物(1)、(2)及三乙胺係以等莫耳量使用。獲得53%產率之所欲產物。
WO 2007/115644進一步陳述化合物N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氟丙-1-胺及N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-氯-2-氟乙-1-胺係以相同方式製備。
在WO 2007/116544中所述用於製備其中A代表特殊的雜環及R1代表鹵烷基的式A-CH2-NH-R1之化合物之方法有缺點，因為氮在反應期間可聚烷化。此造成產率損失，其亦從特定實例之產率證明。產率僅53%。該等聚烷化作用僅可藉由使用非常過量的胺減低。除了胺通常很貴的事實以外，該方法因此亦不合乎經濟，因為過量添加且未轉化之胺必須扔掉或以複雜的方式回收。
由於2,2-二氟乙胺衍生物作為用於合成活性農用化學成分之單元的重要性，無論如何必須找出可以工業規模使用且不貴之方法。亦希望獲得具有高產率及高純度之特殊的2,2-二氟乙胺衍生物，使得標的化合物較佳地沒必要接受任何進一步可能複雜的純化作用。然而，上述方法不適合於此目的。
現今發現一種用於製備特別的2,2-二氟乙胺衍生物之方法，其避免已知方法的缺點，而且可以簡單且不貴地進行，使得其可以工業規模使用。
本發明因此關於一種製備特殊的通式(III)之2,2-二氟乙胺衍生物之方法： 其中A 為視需要經取代之雜環，其係選自由下列者所組 成之群組：吡啶-2-基、吡啶-4-基和吡啶-3-基(其視需要在6位置上被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代)，及嗒-3-基(其視需要在6位置上被氯或甲基取代)，及吡-3-基、2-氯吡-5-基和1,3-噻唑-5-基(其視需要在2位置上被氯或甲基取代)，及嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、異唑基、1,2,4-二唑基、異噻唑基、1,2,4-三唑基和1,2,5-噻二唑基(其視需要被氟、氯、溴、氰基、硝基、視需要經氟-及/或氯-取代之C1-C4-烷基、視需要經氟-及/或氯-取代之C1-C3-烷硫基或視需要經氟-及/或氯-取代之C1-C3-烷磺醯基取代)，及下式之吡啶-3-基 其中X 為鹵素、C1-C12-烷基或C1-C12-鹵烷基，及Y 為鹵素、C1-C12-烷基、C1-C12-鹵烷基、C1-C12-鹵烷氧基、疊氮基或氰基，該方法係藉由將通式(I)之2,2-二氟-1-鹵乙烷化合物： 其中Hal為Cl、Br或碘，與通式(II)之胺： 其中A係如上述所定義，視需要在鹼的存在下反應。
將本發明的反應顯示於流程5中。
藉由根據本發明的方法獲得高產率及高純度的通式(III)之所欲2,2-二氟乙胺衍生物。獲得具有通常沒必要廣泛操作(workup)反應產物之純度的所欲化合物。
以根據本發明的方法有可能達成比WO 2007/115644中所述之方法更好的產率。
在本發明的上下文中，衍生物係指從所謂的有機基部結構(單元)所衍生之物質且具有相似的結構，亦即2,2-二氟乙胺衍生物經瞭解尤其意謂包含2,2-二氟乙胺單元之化合物。
優先選擇使用其中Hal為氯及溴的通式(I)之2,2-二氟-1-鹵乙烷化合物。特別優先選擇為化合物CHF2-CH2Cl(2,2-二氟-1-氯乙烷)。
另外，在根據本發明的方法中，優先選擇使用其中A基係選自由下列者所組成之群組的式(II)化合物：6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、6-三氟甲氧基吡啶-3-基、6-氯-1,4-嗒-3-基、6-甲基-1,4-嗒-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基或2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-氯 嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-碘-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-碘-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5,6-二溴吡啶-3-基、5-氟-6-碘吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基、5-溴-6-碘吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-碘吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-溴吡啶-3-基及5-二氟甲基-6-碘吡啶-3-基。較佳的A基為6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-氯-1,4-嗒-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5,6-二溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基及5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。特別佳的A基為6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-氯-1,4-嗒-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基及5-氟-6-溴吡啶-3-基。
根據本發明的方法較佳地在鹼的存在下完成。所使用的通式(II)之胺亦可作為鹼起作用。據此，在該情況中必須增加通式(II)之胺的比例。
依照本發明，適合的鹼為例如三級氮鹼，諸如三級胺、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代 之喹啉、經取代或未經取代之咪唑、鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸氫鹽或碳酸鹽，及其他的無機水性鹼。
優先選擇使用經取代及未經取代之吡啶、經取代及未經取代之喹啉及通式(IV)之三級胺：NR1R2R3 (IV)其中R1、R2及R3各自獨立為C1-12-烷基、C6-18-芳基、C7-19-烷基芳基-或C7-19-芳基烷基，或其中基中之二者一起為5-至8-員含氮雜環，或其中所有三個基一起為每環具有5至9個環原子之N-雜雙環或N-三環基的一部分，其中環可含有更多雜原子，例如氧或硫。
本發明的通式(IV)之鹼的實例為三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺、三-正丙胺、三-正丁胺、三-正己胺、三環己胺、N-甲基環己胺、N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、吡啶、2-、3-、4-甲吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-柯林鹼(collidine)、4-二甲基胺基吡啶、喹啉、2-甲喹啉(quinaldine)、N,N,N,N-四甲基乙基-二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮雜環己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮雜環己烷、1,8-雙(二甲胺基)萘、二氮雜雙環辛烷(DABCO)、二氮雜雙環壬烷(DBN)、二氮雜雙環十一烷(DBU)、烷基咪唑，諸如甲基咪唑和丁基咪唑。
本發明的鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸氫鹽或碳酸鹽及其他的無機水性鹼的實例為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。無機鹼視需要以約10至40重量%之濃度範圍用作為水溶液。
特別佳的鹼為三乙胺、三丁胺、吡啶、2-、3-、4-甲吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲基咪唑、丁基咪唑、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
鹼對所使用的式(I)之2,2-二氟-1-鹵乙烷的莫耳比可在例如從約10至0.5之範圍內。較佳的是從約8至1之範圍，更佳的是在從約6至1.1之範圍內。原則上有可能使用更大量的鹼，但不合乎經濟。
根據本發明的方法亦可在觸媒的存在下進行。適合的觸媒為那些加速與式(II)之胺的反應者。亦能想到適合的觸媒之混合物。依照本發明，適合的實例為鹼金屬溴化物和碘化物(例如，碘化鈉、碘化鉀、溴化鉀)；溴化銨和碘化銨；溴化和碘化四烷基銨(例如，碘化四乙基銨)；特別的鹵化鏻，諸如鹵化四烷基-或四芳基鏻(例如，溴化十六烷基三丁基鏻、溴化硬脂基三丁基鏻、溴化四丁基鏻、溴化四辛基鏻、氯化四苯基鏻和溴化四苯基鏻)；溴化肆(二甲胺基)鏻、溴化肆(二乙胺基)鏻、氯化肆(二丙胺基)鏻和溴化肆(二丙胺基)鏻；及溴化雙(二甲胺基)[(1,3-二甲基亞咪唑啶-2-基)胺基]甲基鎓鹽(methylium)。
在根據本發明的方法中，所使用的觸媒較佳為溴化鉀、碘化鈉、碘化鉀、溴化四丁基銨或溴化四苯基鏻，更佳為碘化鈉或碘化鉀及溴化鉀。
當2,2-二氟-1-氯乙烷被用作為化合物(I)時，特別有利的是在觸媒的存在下進行根據本發明的方法，因為反應接著更快速繼續進行。
在根據本發明的方法中，觸媒係使用以所使用的式(I)之2,2-二氟-1-鹵乙烷為基準計約0.01重量%至約25重量%之濃度。原則上有可能以更高的濃度。觸媒較佳地使用約0.2重量%至約25重量%，更佳約0.4重量%至約20重量%，最佳約0.5重量%至約15重量%之濃度。然而，觸媒較佳地亦可使用約0.05重量%至約3重量%，約0.1重量%至約10重量%或約0.5重量%至約10重量%之濃度。
除非另有其他陳述，在本發明的上下文中，應瞭解單獨或與更多術語組合(例如，鹵烷基)的術語〝烷基〞意謂具有1至12個碳原子之飽和脂族烴基，其可為支鏈或非支鏈。C1-C12-烷基的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基及正十二烷基。在該等烷基之中，以C1-C6-烷基特別佳。以C1-C4-烷基尤其佳。
除非另有其他陳述，應瞭解依照本發明的術語〝芳基〞意謂具有6至14個碳原子之芳族基，較佳為苯基。
除非另有其他陳述，應瞭解術語〝芳基烷基〞意謂依照本發明所定義之〝芳基〞與〝烷基〞之組合，該基通常係經由烷基鍵結；其實例為苯甲基、苯乙基或α-甲基苯甲基，特別優先選擇為苯甲基。
在本發明的上下文中，應瞭解經鹵素-取代之基(例如，鹵烷基)意謂經一次或一次以上至最多可能的取代基次數鹵化之基。在多鹵化的情況中，鹵素原子可相同或不同。在此情況中，鹵素為氟、氯、溴或碘。
在本發明的上下文中，應瞭解單獨或與更多術語組合(例如，鹵烷氧基)的術語〝烷氧基〞意謂O-烷基，其中〝烷基〞係如上述所定義。
視需要經取代之基可為經單-或多取代，且取代基在多取代的情況中可相同或不同。
在根據本發明的方法中，通式(I)之2,2-二氟-1-鹵乙烷對所使用的通式(II)之胺的莫耳比係在從約1：1.5至約20：1之範圍內。較佳的範圍從約1：1至約10：1，更佳從約1：1至約3：1。
根據本發明的方法可不以或以溶劑進行。當使用溶劑時，其使用量使得反應混合物經整個過程具有好的攪拌性。有利地使用以所使用的通式(I)之2,2-二氟-1-鹵乙烷為基準計1至50倍的溶劑量，較佳為2至40倍的溶劑量，更佳為2至20倍的溶劑量。
有用於進行根據本發明的方法之溶劑包括所有在反應條件下為惰性的有機溶劑。惰性溶劑為那些與可能的反應夥伴在各情況中的既定條件下僅反應至趨於零的小程度(若有任何反應的話)。依照本發明，亦應瞭解溶劑意謂純溶劑之混合物。
依照本發明，適合的溶劑尤其為醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇(亦即正丁醇、第三丁醇、2-丁醇)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、二甘醇)；醚(例如，乙基丙醚、甲基第三丁醚、正丁醚、大茴香醚、乙基苯基醚、環己基甲醚、二甲醚、二乙醚、二甲基乙二醇、二苯醚、二丙醚、二異丙醚、二-正丁醚、二異丁醚、二異戊醚、乙二醇二甲醚、異丙基乙醚、二甘醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氫呋喃、二烷及環氧乙烷及/或環氧丙烷之聚醚)；化合物，諸如二氧化四氫噻吩及二甲基亞碸、四亞甲基亞碸、二丙基亞碸、苯甲基甲基亞碸、二異丁基亞碸、二丁基亞碸、二異戊基亞碸；碸，諸如二甲碸、二乙碸、二丙碸、二丁碸、二苯碸、二己碸、甲基乙碸、乙基丙碸、乙基異丁碸及五亞甲碸；脂族、環脂族或芳族烴(例如，戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，諸如包含具有沸點在例如從40℃至250℃之範圍內的組份之〝白油溶劑〞、異丙基甲苯、在從70℃至190℃之沸點範圍內的石油餾份、環己烷、甲基環己烷、石油醚、輕汽油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、二甲苯)；酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙 酸丁酯或乙酸異丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二丁酯或碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯)；醯胺(例如，六甲基磷醯胺、甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二丙基甲醯胺、N,N-二丁基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-甲基己內醯胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯啶酮、辛基己內醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲醯基哌啶、N,N’-1,4-二甲醯基哌)或其混合物。
在根據本發明的方法中，所使用的溶劑較佳為醇(尤其為正丁醇)、醯胺(尤其為N-甲基吡咯啶酮或1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮)、醚(尤其為三乙二醇二甲醚)及二甲基亞碸或四亞甲基亞碸或其混合物。
本發明的反應可在寬廣溫度範圍內進行，例如在從50℃至200℃之範圍內。優先選擇在從70℃至160℃之溫度範圍內進行反應。
反應原則上係在壓力穩定的密閉式實驗容器(熱壓器)中於自生壓力下進行。在反應期間的壓力(亦即自生壓力)係取決於所使用的反應溫度、所使用的溶劑及所使用的2,2-二氟-1-鹵乙烷而定。當希望壓力增加時，則額外的壓力增加可藉由添加或進料惰性氣體(諸如氮氣或氬氣)來進行。
反應的反應時間短且在從約0.5至約16小時之範圍內。有可能以較長的反應時間，但經濟上不可行。
反應混合物的整理及純化作用可藉由例如蒸餾式(III)之2,2-二氟乙胺衍生物或經由對應之鹽來進行。通常將反應混合物倒在水上且將溶液的pH調整至12。式(III)之2,2-二氟乙胺衍生物可藉由溶劑萃取而萃取出來及接著在標準壓力下或減壓下分離，較佳地藉由蒸餾。
式(III)之2,2-二氟乙胺衍生物之鹽(例如，有機或無機酸之鹽，例如鹽酸鹽或乙酸鹽)較佳地藉由結晶而純化。水溶性鹽可藉由萃取水溶液而純化。接著胺最終可藉與有機或無機鹼反應而自其鹽釋出。較佳的鹼為NaHCO3、Na2CO3或NaOH。
本發明係藉由下列實例而詳細例證，而不限制本發明於此等實例。
實例1
最初裝入26.3公克(0.135莫耳)2,2-二氟-1-碘乙烷、10公克(0.067莫耳)1-(6-氯吡啶-3-基)甲胺及8.2公克三乙胺與31公克N-甲基吡咯啶酮。將混合物加熱至100℃經50分鐘及接著再冷卻至80℃。在80℃的減壓下蒸餾出N-甲基吡咯啶酮及將反應混合物倒在50毫升水上。使用3毫升45%之氫氧化鈉溶液調整pH至12及接著將混合物以30毫升甲苯萃取兩次。接 著將產物在減壓下細緻地蒸餾。此得到11.1公克N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙胺(相當於79.5%產率)。
NMR(d-DMSO)：1H(s,8,35ppm)；1H(dd,7,82ppm)；1H(d,7,46ppm)；1 H(tt,6,02ppm)；2 H(s,3,8ppm)；2 H(td,2,9ppm)
實例2
最初裝入19.9公克(0.135莫耳)2,2-二氟-1-溴乙烷、10公克(0.067莫耳)1-(6-氯吡啶-3-基)甲胺及8.2公克三乙胺與31公克N-甲基吡咯啶酮。將混合物加熱至100℃經2小時及接著再冷卻至80℃。在80℃的減壓下蒸餾出N-甲基吡咯啶酮及將反應混合物倒在50毫升水上。使用2毫升45%之氫氧化鈉溶液調整pH至12及接著將混合物以30毫升甲苯萃取兩次。接著將產物在減壓下細緻地蒸餾。此得到11.5公克N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙胺(相當於83.1%產率)。
NMR(d-DMSO)：1H(s,8,35ppm)；1H(dd,7,82ppm)；1H(d,7,46ppm)；1 H(tt,6,02ppm)；2 H(s,3,8ppm)；2 H(td,2,9ppm)
實例3
最初裝入13.7公克(0.135莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷、10公克(0.067莫耳)1-(6-氯吡啶-3-基)甲胺及8.2公克三乙胺與31公克N-甲基吡咯啶酮。另外添加4公克(0.033莫耳)溴化鉀。將混合物在熱壓器中於自生壓力下加熱至120℃經16小時及接著再冷卻至80℃。在80℃的減壓下蒸餾出N-甲基吡咯啶酮及將反應混合物倒在20毫升32%之氫氯酸上。將混合物在減壓下濃縮至乾燥及接著以10毫升45%之NaOH調整至pH 12。將混合物以30毫升甲苯萃取三次及將有機相在減壓下蒸餾。此得到9.8公克N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙胺(相當於71%產率)。
NMR(d-DMSO)：1H(s,8,35ppm)；1H(dd,7,82ppm)；1H(d,7,46ppm)；1 H(tt,6,02ppm)；2 H(s,3,8ppm)；2 H(td,2,9ppm)

Claims (8)

  1. 一種製備通式(III)之2,2-二氟乙胺衍生物之方法， 其中A 為視需要經取代之雜環，其係選自由下列者所組成之群組：吡啶-2-基、吡啶-4-基和吡啶-3-基(其視需要在6位置上被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代)，及嗒-3-基(其視需要在6位置上被氯或甲基取代)，及吡-3-基、2-氯吡-5-基和1,3-噻唑-5-基(其視需要在2位置上被氯或甲基取代)，及嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、異唑基、1,2,4-二唑基、異噻唑基、1,2,4-三唑基和1,2,5-噻二唑基(其視需要被氟、氯、溴、氰基、硝基、視需要經氟-及/或氯-取代之C1-C4-烷基、視需要經氟-及/或氯-取代之C1-C3-烷硫基或視需要經氟-及/或氯-取代之C1-C3-烷磺醯基取代)，及下式之吡啶-3-基 其中X 為鹵素、C1-C12-烷基或C1-C12-鹵烷基，及Y 為鹵素、C1-C12-烷基、C1-C12-鹵烷基、C1-C12-鹵 烷氧基、疊氮基或氰基，該方法係藉由將通式(I)之2,2-二氟-1-鹵乙烷化合物： 其中Hal為Cl、Br或碘，與通式(II)之胺： 其中A係如上述所定義，視需要在鹼的存在下反應。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該通式(I)之2,2-二氟-1-鹵乙烷對所使用的通式(II)之胺的莫耳比係在從1：1.5至20：1之範圍內。
  3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該鹼係選自三級氮鹼、無機水性鹼及鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸氫鹽或碳酸鹽。
  4. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中該鹼係選自經取代及未經取代之吡啶、經取代及未經取代之喹啉及通式(IV)之三級胺：NR1R2R3 (IV)其中R1、R2及R3各自獨立為C1-12-烷基、C6-18-芳基、C7-19-烷基芳基-或C7-19-芳基烷基，或其中該等基中之二者一起為5-至8-員含氮雜環，或其中所有三個基一起為每環具有5至9個環原子之N-雜雙環或N-三環基的一 部分，其中環可含有更多雜原子，例如氧或硫。
  5. 根據申請專利範圍第4項之方法，其中該鹼係選自三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺、三-正丙胺、三-正丁胺、三-正己胺、三環己胺、N-甲基環己胺、N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、吡啶、2-、3-、4-甲吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-柯林鹼(collidine)、4-二甲基胺基吡啶、喹啉、2-甲喹啉(quinaldine)、N,N,N,N-四甲基-乙基二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮雜環己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮雜環己烷、1,8-雙(二甲胺基)萘、二氮雜雙環辛烷、二氮雜雙環壬烷、二氮雜雙環十一烷、甲基咪唑和丁基咪唑、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。
  6. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其中該反應係發生在觸媒的存在下及視需要在鹼的存在下。
  7. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中該觸媒係選自鹼金屬溴化物和碘化物；溴化銨和碘化銨；溴化和碘化四烷基銨；鹵化四烷基-或四芳基鏻；溴化肆(二甲胺基)鏻、溴化肆(二乙胺基)鏻、氯化肆(二丙胺基)鏻和溴化肆(二丙胺基)鏻；及溴化雙(二甲胺基)[(1,3-二甲基亞咪唑啶-2-基)胺基]甲基鎓鹽(methylium)。
  8. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中該觸媒係選自溴化鉀、碘化鈉、碘化鉀、溴化四丁基銨及溴化四苯基鏻。
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