KR101790159B1 - 2,2-디플루오로-1-할로에탄의 알킬화에 의한 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 제조 방법 - Google Patents

2,2-디플루오로-1-할로에탄의 알킬화에 의한 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

임의로 염기의 존재 하에 화학식 (I)의 2,2-디플루오로에틸-1-할로에탄 화합물과 화학식 (II)의 아민을 반응시켜 화학식 (III)의 2,2-디플루오로에틸아민 유도체를 제조하는 방법:
Figure 112013002095622-pct00013

상기 식에서, A는 명세서에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로사이클이고,
Hal은 Cl, Br 또는 I이다.

Description

2,2-디플루오로-1-할로에탄의 알킬화에 의한 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 제조 방법 {Process for preparing 2,2-difluoroethylamine derivatives by alkylation with 2,2-difluoro-1-haloethanes}
본 발명은 2,2-디플루오로에틸-1-할로에탄으로부터 진행되는 특정한 2,2-디플루오로에틸아민 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
2,2-디플루오로에틸아민 유도체는 활성 농약 성분의 제조에서 유용한 중간체이다(국제공개공보 제2007/115644호 참조). 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 제조에 관해 다양한 방법이 알려져 있다.
국제공개공보 제2009/036900호는 예를 들면, N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로아세트아마이드(도식 1)의 아마이드 수소 첨가에 의해 2,2-디플루오로에틸아민 유도체를 제조하는 방법을 기술한다.
도식 1:
Figure 112013002095622-pct00001
이 방법의 단점은 수소화붕소 나트륨과 같은 착수소화물의 사용으로서, 수소화물은 비싸고 이의 사용은 복잡한 안전 조치를 요구하기 때문이다.
국제공개공보 제2009/036901호는 N-(6-클로로피리딘-3-일)메틸렌-2,2-디플루오로에탄아민의 수소에 의한 환원을 기술한다(도식 2).
도식 2:
Figure 112013002095622-pct00002
이 방법의 단점은 수소의 사용으로서, 여기에서도 마찬가지로, 수소의 사용은 매우 복잡한 안전 조치를 요구하기 때문이다.
살충제 활성 4-아미노부트-2-엔올라이드 화합물의 제조를 개시하는 국제공개공보 제2007/115644호는 질소의 알킬화에 의한 화학식 A-CH2-NH-R1 화합물의 제조를 기술하고 있는데, 여기에서 A는 특정한 헤테로사이클을 나타내고 R1은 할로알킬을 나타낸다(도식 3).
도식 3:
Figure 112013002095622-pct00003
구체적으로, 국제공개공보 제2007/115644호는 트리에틸아민의 존재 하에 2-클로로-5-클로로메틸피리딘(화합물 (2)) 및 2,2-디플루오로에탄-1-아민(화합물 (1))로부터 진행되어 합성되는 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민(화합물 (3))의 제조를 기술한다(도식 4 참조). 화합물 (1),(2) 및 트리에틸아민은 동몰의 양으로 사용된다. 원하는 생성물이 53% 수득률로 얻어진다.
도식 4:
Figure 112013002095622-pct00004
국제공개공보 제2007/115644호는 화합물 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로프로판-1-아민 및 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2-클로로-2-플루오로에탄-1-아민이 동일한 방법으로 제조되었다는 것을 추가로 기술한다.
반응하는 동안 질소에 다중알킬화가 일어날 수 있기 때문에 화학식 A-CH2-NH-R1 화합물(A는 특정한 헤테로사이클을 나타내고 R1은 할로알킬을 나타낸다)의 제조에 대해 국제공개공보 제2007/116544호에 기술된 방법은 불리하다. 이것은 수득률 손실을 야기하고, 구체화된 실시예의 수득률로부터 또한 명백하다. 수득률은 단지 53%이다. 크기가 큰 과량의 아민을 사용하는 것에 의해서만 이러한 다중알킬화를 감소시킬 수 있다. 아민이 보통 매우 비싸다는 것을 제외하여도, 과량으로 첨가되고 전환되지 않는 아민은 폐기되거나 또는 복잡한 방식으로 회수되어야만 하므로 이 방법은 또한 비경제적이다.
그러나 활성 농약 성분 합성의 유닛으로서 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 중요성에 기인하여, 산업적 범위에서 값싸게 사용될 수 있는 방법을 찾는 것이 필요하다. 또한 높은 수득률을 갖고, 타겟 화합물이 바람직하게는 임의 추가적으로 복잡한 정제가 이루어질 필요가 없는 정도의 높은 순도를 갖는 특정한 2,2-디플루오로에틸아민 유도체를 수득하는 것이 바람직하다. 그러나 상기 언급한 방법은 이러한 목적에 부적합하다.
알려진 방법의 단점을 피하고, 산업적 규모로 사용될 수 있을 정도로 간단하고 값싸게 수행될 수 있는 특정한 2,2-디플루오로에틸아민 유도체를 제조하기 위한 방법이 이제 발견되었다.
따라서 본 발명은 임의로 염기의 존재 하에 화학식 (I)의 2,2-디플루오로에틸-1-할로에탄 화합물과 화학식 (II)의 아민을 반응시켜 화학식 (III)의 2,2-디플루오로에틸아민 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112013002095622-pct00005
상기 식에서,
A 는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 6-치환된 피리드-3-일, 피리드-4-일 및 피리드-2-일; 염소 또는 메틸로 임의로 6-치환된 피리다진-3-일; 염소 또는 메틸로 임의로 2-치환된 1,3-티아졸-5-일, 2-클로로피라진-5-일 및 피라진-3-일; 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 임의로 불소- 및/또는 염소-치환된 C1-C4-알킬, 임의로 불소- 및/또는 염소-치환된 C1-C3-알킬티오 또는 임의로 불소- 및/또는 염소-치환된 C1-C3-알킬설포닐로 임의로 치환된 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,5-티아디아졸릴; 및 다음 화학식의 피리드-3-일로 구성된 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 헤테로사이클이고,
Figure 112013002095622-pct00006
여기에서,
X는 할로겐, C1-C12-알킬 또는 C1-C12-할로알킬이며,
Y는 할로겐, C1-C12-알킬, C1-C12-할로알킬, C1-C12-할로알콕시, 아지도 또는 시아노이고,
Hal은 Cl, Br 또는 I이다.
본 발명의 방법은 도식 5에 나타낸다.
도식 5:
Figure 112013002095622-pct00007
본 발명에 따른 방법에 의해 원하는 화학식 (III)의 2,2-디플루오로에틸아민 유도체가 좋은 수득률 및 높은 순도로 얻어진다. 원하는 화합물이 반응 생성물의 대규모 워크업(workup)이 일반적으로 필요하지 않은 순도로 얻어진다.
본 발명에 따른 방법에 의해, 국제공개공보 제2007/115644호에 기술된 방법보다 더 좋은 수득률을 달성하는 것이 가능하다.
본 발명의 명세서에서, 유도체는 지정된 유기 염기 구조(유닛) 및 이의 유사한 구조로부터 유도되는 기질을 말하며, 즉 2,2-디플루오로에틸아민 유도체는 특히 2,2-디플루오로에틸아민 유닛을 포함하는 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
바람직하게 화학식 (I)의 2,2-디플루오로-1-할로에탄 화합물을 사용하는 것이 제공되고, 여기에서 Hal은 염소 및 브롬이다. 특히 바람직하게 화합물 CHF2-CH2Cl(2,2-디플루오로-1-클로로에탄)이 제공된다.
또한, 본 발명에 따른 방법에서 바람직하게 화학식 (II)의 화합물을 사용하는 것이 제공되고, 여기에서 A 라디칼은 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-메틸피리드-3-일, 6-트리플루오로메틸피리드-3-일, 6-트리플루오로메톡시피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 6-메틸-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일 또는 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-클로로피리딘-5-일, 2-트리플루오로메틸피리딘-5-일, 5,6-디플루오로피리드-3-일, 5-클로로-6-플루오로피리드-3-일, 5-브로모-6-플루오로피리드-3-일, 5-아이오도-6-플루오로피리드-3-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-디클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-아이오도-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모피리드-3-일, 5,6-디브로모피리드-3-일, 5-플루오로-6-아이오도피리드-3-일, 5-클로로-6-아이오도피리드-3-일, 5-브로모-6-아이오도피리드-3-일, 5-메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-메틸-6-브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-아이오도피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-브로모피리드-3-일 및 5-디플루오로메틸-6-아이오도피리드-3-일로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 A 라디칼은 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일, 2-클로로피리딘-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-디클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모피리드-3-일, 5,6-디브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-클로로-6-아이오도피리드-3-일 및 5-디플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일이다. 특히 바람직한 A 라디칼은 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일 및 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일이다.
본 발명에 따른 방법은 바람직하게 염기의 존재 하에 영향을 받는다. 또한 사용된 화학식 (II)의 아민은 염기로서 작용할 수 있다. 따라서, 그러한 경우, 화학식 (II)의 아민 비율을 증가시켜야 한다.
본 발명에 부합되도록 적합한 염기는 예를 들면, 3차 아민과 같은 3차 질소 염기, 치환 또는 비치환된 피리딘, 치환 또는 비치환된 퀴놀린, 치환 또는 비치환된 이미다졸, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산수소염 또는 탄산염, 및 다른 무기 수성 염기이다.
바람직하게 화학식 (IV)의 치환 및 비치환된 피리딘, 치환 및 비치환된 퀴놀린 및 3차 아민을 사용하는 것이 제공되고,
NR1R2R3(IV)
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 C1 -12-알킬, C6 -18-아릴, C7 -19-알킬아릴- 또는 C7 -19-아릴알킬이거나, 또는 2개의 라디칼이 함께 5- 내지 8-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 모든 3개의 라디칼이 함께 사이클 당 5 내지 9개의 고리 원자를 갖는 N-헤테로바이사이클릭 또는 N-트리사이클릭 라디칼의 일부를 형성하고, 여기에서 사이클은 예를 들면 산소 또는 황인 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명 화학식 (IV)염기의 예는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리-n-헥실아민, 트리사이클로헥실아민, N-메틸사이클로헥실아민, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 피리딘, 2-, 3-, 4-피콜린, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 퀴놀린, 퀴날딘, N,N,N,N-테트라-메틸-에틸-디아민, N,N-디메틸-1,4-디아자사이클로헥산, N,N-디에틸-1,4-디아자사이클로헥산, 1,8-비스(디-메틸아미노)나프탈렌, 디아자비사이클로옥탄(DABCO), 디아자비사이클로노난(DBN), 디아자비사이클로운데칸(DBU), 메틸이미다졸 및 부틸이미다졸과 같은 알킬이미다졸이다.
본 발명의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산수소염 또는 탄산염 및 다른 무기 수성 염기의 예는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 수산화 칼슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨 및 탄산수소 칼륨이다. 무기 염기는 임의로 약 10 내지 40 중량%의 범위 내 농도에서 수성 용액으로서 사용된다.
특히 바람직한 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 2-, 3-, 4-피콜린, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,6-루티딘, 메틸이미다졸, 부틸이미다졸, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨이다.
염기 대 사용된 화학식 (I)의 2,2-디플루오로-1-할로에탄의 몰 비는 예를 들면, 약 10 내지 0.5의 범위 내일 수 있다. 약 8 내지 1의 범위가 바람직하고, 약 6 내지 1.1의 범위가 더욱 바람직하다. 더 많은 양의 염기 사용은 원칙적으로 가능하지만 비경제적이다.
본 발명에 따른 방법은 또한 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 적합한 촉매는 화학식 (II)의 아민과의 반응을 촉진 시킬 수 있는 것이다. 또한 적합한 촉매의 혼합물이 고려된다. 본 발명에 부합하는 적합한 예는 알칼리 금속 브롬화물 및 요오드화물(예를 들면, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 브롬화 칼륨); 브롬화 암모늄 및 요오드화 암모늄; 브롬화 및 요오드화 테트라알킬암모늄(예를 들면, 요오드화 테트라에틸암모늄); 할로겐화 테트라알킬- 또는 테트라아릴포스포늄(예를 들면, 브롬화 헥사데실트리부틸포스포늄, 브롬화 스테아릴트리부틸포스포늄, 브롬화 테트라부틸포스포늄, 브롬화 테트라옥틸포스포늄, 염화 테트라페닐포스포늄 및 브롬화 테트라페닐포스포늄), 브롬화 테트라키스(디메틸아미노)포스포늄, 브롬화 테트라키스(디에틸아미노)포스포늄, 염화 테트라키스(디프로필아미노)포스포늄 및 브롬화 테트라키스(디프로필아미노)포스포늄과 같은 특정한 할로겐화 포스포늄; 및 브롬화 비스(디메틸아미노)[(1,3-디메틸이미다졸리딘-2-일리덴)아미노]메틸륨이다.
본 발명에 따른 방법에서, 사용되는 촉매는 바람직하게 브롬화 칼륨, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 테트라브롬화 부틸암모늄 또는 브롬화 테트라페닐포스포늄이고, 더욱 바람직하게 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨 및 브롬화 칼륨이다.
2,2-디플루오로-1-클로로에탄이 화합물 (I)로서 사용되는 경우, 반응이 더 빠르게 진행되기 때문에 촉매의 존재 하에서 본 발명에 따른 방법을 수행하는 것은 특히 유리하다.
본 발명에 따른 방법에서, 사용되는 화학식 (I)의 2,2-디플루오로-1-할로에탄을 기준으로, 촉매는 약 0.01 중량% 내지 약 25 중량%의 농도로 사용된다. 원칙적으로 더 높은 농도도 가능하다. 촉매는 바람직하게 약 0.2 중량% 내지 약 25 중량%, 더욱 바람직하게 약 0.4 중량% 내지 약 20 중량%, 가장 바람직하게 약 0.5 중량% 내지 15 중량%의 농도로 사용된다. 그러나 촉매는 또한 바람직하게 약 0.05 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량% 또는 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로 사용될 수 있다.
별도로 기술되지 않는 한, 본 발명의 명세서 내에서 용어 "알킬"은 단독 또는 그 밖에 추가적인 용어의 조합, 예를 들면 할로알킬에서 가지형 또는 비가지형일 수 있는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다. C1-C12-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 세크-부틸, 터트-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 터트-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 헥실 n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실이다. 이러한 알킬 라디칼 중에, C1-C6-알킬 라디칼은 특히 바람직하다. C1-C4-알킬 라디칼은 특별히 바람직하다.
별도로 기술되지 않는 한, 용어 "아릴"은 본 발명에 부합하도록 6 내지 14개의 탄소를 갖는 방향족 라디칼, 바람직하게 페닐을 의미하는 것으로 이해된다.
별도로 기술되지 않는 한, 용어 "알킬아릴"은 본 발명에 부합하도록 정의된 "알킬" 및 "아릴" 라디칼의 조합을 의미하는 것으로 이해되고, 알킬 군을 통해 일반적으로 결합되는 라디칼로서; 그의 예는 벤질, 페닐에틸 또는 α-메틸벤질이고, 특히 바람직한 것은 벤질이다.
본 발명의 명세서에서, 할로겐-치환된 라디칼, 예를 들면 할로알킬은 치환기의 최대 가능한 수까지 1회 이상 할로겐화된 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다. 다중할로겐화의 경우, 할로겐 원자는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 이러한 경우, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명의 명세서 내에서 용어 "알콕시"는, 단독 또는 그 밖에 추가적인 용어의 조합, 예를 들면 할로알콕시에서 O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로 이해되고, 여기에서 용어 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
임의로 치환된 라디칼은 단일- 또는 다중치환될 수 있고, 다중치환에서 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 화학식 (I)의 2,2-디플루오로-1-할로에탄 대 사용된 화학식 (II)의 아민의 몰 비는 약 1:1.5 내지 약 20:1의 범위이다. 바람직하게 약 1:1 내지 약 10:1, 더욱 바람직하게 약 1:1 내지 약 3:1의 범위이다.
본 발명에 따른 방법은 용매 없이 또는 용매와 함께 수행될 수 있다. 용매가 사용되는 경우, 전체 과정에서 반응 혼합물이 좋은 교반성(stirrability)을 가질 정도의 양으로 사용된다. 유리하게는, 사용된 화학식 (I)의 2,2-디플루오로-1-할로에탄을 기준으로, 1 내지 50 배 양의 용매, 바람직하게 2 내지 40 배 양의 용매, 더욱 바람직하게 2 내지 20 배 양의 용매가 사용된다.
본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해 유용한 용매는 반응 조건 하에서 불활성인 모든 유기 용매를 포함한다. 불활성 용매는 각각의 경우에 주어진 조건 하에서 잠재적인 반응 파트너와 매우 적은 정도로 반응하거나, 가능하다면 전혀 반응하지 않는 것이다. 또한 용매는 본 발명에 부합하도록 순수한 용매의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 부합하는 적합한 용매는 특히 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올(즉 n-부탄올, 터트-부탄올, 2-부탄올), 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 디에틸렌 글리콜); 에테르(예를 들면, 에틸 프로필 에테르, 메틸 터트-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸 글리콜, 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 다메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥세인, 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르); 테트라하이드로티오펜 디옥사이드 및 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질 메틸 설폭사이드, 디이소부틸 설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드와 같은 화합물; 디메틸, 디에틸, 디프로필, 디부틸, 디페닐, 디헥실, 메틸 에틸, 에틸 프로필, 에틸 이소부틸 및 펜타메틸렌 설폰과 같은 설폰; 지방족, 사이클로지방족 또는 방향족 탄화수소(예를 들면, 40℃ 내지 250℃ 범위의 끓는 점을 갖는 성분을 포함하는 "화이트 스피릿(white spirit)" 같은 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 70℃ 내지 190℃ 범위의 끓는 점을 갖는 시멘, 석유부, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 자일렌); 에스테르(예를 들면, 메틸, 에틸, 부틸 또는 이소부틸 아세테이트, 디메틸, 디부틸 또는 에틸렌 카르보네이트, 프로필렌 카르보네이트); 아마이드(예를 들면, 헥사메틸포스포르아마이드, 포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, N-메틸포름아마이드, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디프로필포름아마이드, N,N-디부틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, N-메틸카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, N-포르밀피페리딘, N,N-1,4-디포르밀피페라진)또는 이의 혼합물이다.
본 발명에 따른 방법에서, 사용된 용매는 바람직하게 알코올, 특히 n-부탄올, 아마이드, 특히 N-메틸피롤리돈 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, 에테르, 특히 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 및 디메틸 설폭사이드 또는 테트라메틸렌 설폭사이드 또는 이의 혼합물이다.
본 발명의 반응은 예를 들면, 50℃ 내지 200℃ 범위 내 넓은 온도 범위 내에서 수행될 수 있다. 바람직하게 70℃ 내지 160℃ 온도 범위 내에서 반응을 수행하는 것이 제공된다.
반응은 원칙적으로 압력에 안정한 폐쇄형 실험용 베셀(vessel)(오토클레이브)내에서 자생 압력 하에 수행된다. 반응하는 동안 압력(즉, 자생 압력)은 사용된 반응 온도, 사용된 용매 및 사용된 2,2-디플루오로-1-할로에탄에 의존한다. 원하는 압력으로 증가한 경우, 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체의 첨가 또는 공급에 의해 추가적인 압력 증가가 수행될 수 있다.
반응의 반응 시간은 짧고 약 0.5 내지 약 16 시간 내이다. 더 긴 반응 시간도 가능하나, 경제적으로 실행불가능하다.
화학식 (III)의 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 증류 또는 대하는 염을 통해 반응 혼합물의 워크업 및 정제가 수행될 수 있다. 보통, 반응 혼합물을 물에 붓고 용액의 pH는 12로 조정된다. 화학식 (III)의 2,2-디플루오로에틸아민 유도체는 용매에 의한 추출로 추출될 수 있고, 그 다음 표준 압력 또는 낮은 압력하게 바람직하게는 증류에 의해 분리될 수 있다.
결정화에 의해 화학식 (III)의 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 염, 예를 들면 유기 또는 무기산의 염(예를 들면, 염산염 또는 아세트산염)이 바람직하게 정제된다. 수용성 염은 수성 용액에 의한 추출에 의해 정제될 수 있다. 그 다음 아민은 최종적으로 유기 또는 무기 염기와의 반응에 의해 그것의 염으로 방출될 수 있다. 바람직한 염기는 NaHCO3, Na2CO3 또는 NaOH이다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 자세히 설명될 뿐, 그로 인해 발명을 제한하지는 않는다.
실시예 1
Figure 112013002095622-pct00008
먼저, 26.3g(0.135몰)의 2,2-디플루오로-1-아이오도 에탄, 10g(0.067몰)의 1-(6-클로로피리딘-3-일)메탄아민 및 8.2g의 트리에틸아민에 31g의 N-메틸 피롤리돈을 첨가하였다. 그 혼합물을 100℃에서 50분간 가열한 후, 다시 80℃로 식혔다. N-메틸 피롤리돈을 80℃에서 증류시키고, 그 반응 혼합물을 50ml의 물에 부었다. 3ml의 45% 소듐 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH를 12로 조정한 후, 그 혼합물을 30ml의 톨로엔으로 2회 추출하였다. 이어 그 생성물을 감압 하에서 최종 증류하여 11.1g의 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄아민(79.5% 수득률에 해당)을 수득하였다.
NMR(d-DMSO): 1H(s, 8,35 ppm); 1H(dd,7,82 ppm ); 1H(d,7,46 ppm ); 1 H(tt, 6,02 ppm); 2 H(s, 3,8 ppm); 2 H(td, 2,9 ppm)
실시예 2
Figure 112013002095622-pct00009
먼저, 19.9g(0.135몰)의 2,2-디플루오로-1-브로모에탄, 10g(0.067몰)의 1-(6-클로로피리딘-3-일)메탄아민 및 8.2g의 트리에틸아민에 31g의 N-메틸피롤리돈을 첨가하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한 후, 다시 80℃로 식혔다. N-메틸피롤리돈을 감압 하에서 80℃에서 증류시켰으며, 그 반응 혼합물을 50ml의 물에 부었다. 2ml의 45% 소듐 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH를 12로 조정한 후, 그 혼합물을 30ml의 톨루엔으로 2회 추출하였다. 이어서, 그 생성물을 감압 하에서 최종 증류하여, 11.5g의 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄아민(83.1% 수득률에 해당)을 수득하였다.
NMR(d-DMSO): 1H(s, 8,35 ppm); 1H(dd,7,82 ppm ); 1H(d,7,46 ppm ); 1 H(tt, 6,02 ppm); 2 H(s, 3,8 ppm); 2 H(td, 2,9 ppm)
실시예 3
Figure 112013002095622-pct00010
먼저, 13.7g(0.135몰)의 2,2-디플루오로-1-클로로에탄, 10g(0.067몰)의 1-(6-클로로피리딘-3-일)메탄아민 및 8.2g의 트리에틸아민에 31g의 N-메틸피롤리돈을 첨가하였다. 또한, 4g(0.033몰)의 브롬화 칼륨을 첨가하였다. 그 혼합물을 16시간 동안 오토클레이브에서 자생 압력 하에서 120℃로 가열한 후, 다시 80℃로 식혔다. N-메틸피롤리돈을 80℃에서 감압 하에서 증류시키고, 그 반응 혼합물을 20ml의 32% 염산에 부였다. 그 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 건조시킨 후, 10ml의 45% NaOH로 pH를 12로 조정하였다. 그 혼합물을 30ml의 톨루엔으로 3회 추출하고, 그 유기상을 감압 하에서 증류하여 9.8g의 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄아민(71% 수득률에 해당)을 수득하였다.
NMR(d-DMSO): 1H(s, 8,35 ppm); 1H(dd,7,82 ppm ); 1H(d,7,46 ppm ); 1 H(tt, 6,02 ppm); 2 H(s, 3,8 ppm); 2 H(td, 2,9 ppm)

Claims (8)

  1. 임의로 염기의 존재 하에 화학식 (I)의 2,2-디플루오로-1-할로에탄 화합물과 화학식 (II)의 아민을 반응시켜 화학식 (III)의 2,2-디플루오로에틸아민 유도체를 제조하는 방법:
    Figure 112017090293410-pct00014

    Figure 112017090293410-pct00015

    Figure 112017090293410-pct00016

    상기 식에서, Hal은 Cl, Br 또는 I이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 2,2-디플루오로-1-할로에탄 대 사용된 화학식 (II)의 아민의 몰 비가 1:1.5 내지 20:1의 범위 내인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 염기가 3차 질소 염기, 무기 수성 염기 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산수소염 또는 탄산염으로부터 선택되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 염기가 치환 및 비치환된 피리딘, 치환 및 비치환된 퀴놀린 및 화학식 (IV)의 3차 아민으로부터 선택되는 방법:
    NR1R2R3(IV)
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 C1-12-알킬, C6-18-아릴, C7-19-알킬아릴- 또는 C7-19-아릴알킬이거나, 또는 2개의 라디칼이 함께 5- 내지 8-원의 질소-함유 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 모든 3개의 라디칼이 함께 사이클 당 5 내지 9개의 고리 원자를 갖는 N-헤테로바이사이클릭 또는 N-트리사이클릭 라디칼의 일부를 형성하고, 상기 사이클은 산소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있다.
  5. 제4항에 있어서, 염기가 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리-n-헥실아민, 트리사이클로헥실아민, N-메틸사이클로헥실아민, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 피리딘, 2-, 3-, 4-피콜린, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 퀴놀린, 퀴날딘, N,N,N,N-테트라-메틸-에틸디아민, N,N-디메틸-1,4-디아자사이클로헥산, N,N-디에틸-1,4-디아자사이클로헥산, 1,8-비스(디-메틸아미노)나프탈렌, 디아자비사이클로옥탄, 디아자비사이클로노난, 디아자비사이클로운데칸, 메틸이미다졸 및 부틸이미다졸, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 수산화 칼슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨 및 탄산수소 칼륨으로부터 선택되는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 촉매의 존재 하 및 임의로 염기의 존재 하에서 일어나는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 촉매는 알칼리 금속 브롬화물 및 요오드화물, 브롬화 암모늄 및 요오드화 암모늄, 브롬화 및 요오드화 테트라알킬암모늄, 할로겐화 테트라알킬- 또는 테트라아릴포스포늄, 브롬화 테트라키스(디메틸아미노)포스포늄, 브롬화 테트라키스(디에틸아미노)포스포늄, 염화 테트라키스(디프로필아미노)포스포늄 및 브롬화 테트라키스(디프로필아미노)포스포늄, 및 브롬화 비스(디메틸아미노)[(1,3-디메틸이미드-아졸리딘-2-일리덴)아미노]메틸륨으로부터 선택되는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 촉매가 브롬화 칼륨, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 브롬화 테트라부틸암모늄 및 브롬화 테트라페닐포스포늄으로부터 선택되는 방법.
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