KR20120059555A - 4-아미노부트-2-에놀라이드의 신규 제조방법 - Google Patents

4-아미노부트-2-에놀라이드의 신규 제조방법 Download PDF

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KR20120059555A
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바이엘 크롭사이언스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (II)의 4-(메틸아미노)푸란-2(5H)-온 화합물을 임의로 브뢴스테트산의 존재하에서 하기 화학식 (III)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 4-아미노부트-2-에놀라이드 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure pct00012

Figure pct00013

Figure pct00014

상기 식에서,
R1 및 A는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

4-아미노부트-2-에놀라이드의 신규 제조방법{Novel method for producing 4-aminobut-2-enolides}
본 발명은 4-아미노부트-2-에놀라이드의 제조방법에 관한 것이다.
특정의 치환된 4-아미노부트-2-에놀라이드 화합물이 EP 0 539 588 A1호 및 WO 2007/115644호에 의해 살충 활성 화합물로서 공지되었다. 이들은 다양한 방법으로 제조될 수 있다.
요컨대, 예를 들어 문헌[Heterocycles Vol. 27, No. 8, pages 1907-1923 (1988)] 및 EP-A-0 539 588호는 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이, 엔아미노카보닐 화합물 (3)이 무수 테트론산 (1) 및 아민 (2)으로부터 제조될 수 있다고 언급하였다. 그러나, 이 방법은 무수 테트론산 (1)을 경제적으로 제조할 수 없기 때문에, 엔아미노카보닐 화합물을 공업적으로 생산하는데 별로 적합치는 않다.
반응식 1
Figure pct00001
테트론산은 현재 대량으로 입수할 수 없기 때문에, 상술된 공정에 사용되기 위해서는 아세토아세트산 에스테르로부터 출발하여 브롬화 및 후속 수소화를 거쳐 제조되어야 한다(참조: Synthetic Communication, 11(5), pages 385-390 (1981)). 테트론산의 수율이 비교적 낮고(보통 40% 미만), 테트론산이 무수여야 하는 조건으로 인해 생산 비용이 증가한다.
스위스 특허 명세서 503 722호에 테트론산의 또 다른 제조방법이 개시되었다. 이 방법에서는, 4-클로로아세토아세트산 에스테르를 방향족 아민과 반응시켜 3-아릴아미노크로토락톤을 제공한 후, 무기산으로 처리하여 테트론산을 방출하였다. 테트론산은 고진공하에서 증류로만 분리할 수 있고, 이는 본 공정을 공업적으로 이용하는데 불리하다.
EP 0 153 615호에서는 테트론산의 다단계 제조방법을 기술하고 있으며, 여기에서는 출발 물질로 2,4-디클로로아세토아세트산 에스테르를 사용하여 공업적 생산을 위해 썩 적합치는 않다. 이 방법은 여러 복잡한 단계를 필요로 하고, 목적하는 테트론산을 65% 정도의 중간 수율로 밖에 제공하지 못한다.
말론산 에스테르 및 클로로아세틸 클로라이드로부터 출발하여 테트론산을 제조하는 또 다른 방법이 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(1972), 9/10, 1225-1231]에 기술되었다. 이 방법은 목적하는 표적 화합물을 제공하기는 하지만, 그 수율이 고작 43% 밖에 되지 않는다.
문헌 [Tetrahedron Letters, No. 31, pages 2683-2684 (1974)]는, 특히 테트론산의 제조에 대해 기술하였으며, 이는 하기 반응식 2로 예시된다. 사용된 츨발 물질은 디메틸 아세틸렌디카복실레이트이다.
반응식 2
Figure pct00002
상기 방법의 단점은 총 수율이 고작 30%로 낮고, 값비싼 출발물질, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4)를 사용해야 한다는 것이다.
또한, 테트론산으로부터 출발하여 질소상에서 치환된 4-아미노-2(5H)-프라논을 제조하는 방법이 문헌[Heterocycles, Vol. 27, No. 8, 1988, 1907-1923]에 기술되었다. 이 방법에서는 4-클로로아세토아세트산 에스테르로부터 출발하여 상응하는 아민과 반응시켜 아미노푸란을 제공하는 것이 일 단계로 수행된다. 아민이 빙초산과 함께 벤젠중의 4-클로로아세토아세트산 에스테르의 용액에 첨가되며, 생성된 혼합물은 수 시간동안 환류하에 가열된다. 이 합성에서 4-메틸아미노-2(5H)-푸라논의 수율은 40%에 지나지 않는다.
치환된 4-아미노부트-2-에놀라이드에 대한 또 다른 제조방법이 문헌[Mowafak et al. in J. Heterocyclic Chem., 21, 1753-1754 (1984)]에 기술되었다. 이 방법에서는 메틸 테트로네이트로부터 출발하여 아민과 반응시킴으로써 목적하는 화합물을 수득한다. 메틸 테트로네이트의 제조는 무수 용매중에서 다단계 합성으로 진행되며, 값비싼 화학물질, 예를 들면 4-브로모-3-메톡시부트-3-엔카복실산 에스테르가 사용되기 때문에 상기 방법은 공업적으로 유리한 점이 없다.
EP 0 123 095호에서는 테트론아미드를 3-아미노-4-아세톡시크로톤산 에스테르로부터 제조하는 방법을 기재하였다. 그러나, 출발물질인 3-아미노-4-아세톡시크로톤산 에스테르는 값이 비싸서 고가 처리로만 제조될 수 있어 이 방법 역시 공업적 생산에는 적합치 않다.
O 2007/115644호에는, 예를 들어 4-[[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]아미노]푸란-2(5H)-온을 3-브로모-1,1-디클로로프로프-1-엔과 반응시키거나, 4-[[(2-플루오로에틸)아미노]푸란-2(5H)-온을 2-클로로-5-클로로메틸피리딘과 반응시켜 예를 들면 4-[[(6-클로로피리딘-3-일)메틸](3,3-디클로로프로프-2-엔-1-일)아미노]푸란-2(5H)-온의 특정 4-아미노부트-2-에놀라이드를 제조하는 것에 대해 기술되었다. 반응은 바람직하게는 리튬 또는 나트륨의 수소화물을 사용하여 수행된다. 이들 물질은 일반적으로 값비싼 동시에, 안전상의 이유로 취급이 어려울 수 있다.
선행기술에 의한 바, 본 발명의 목적은 4-아미노부트-2-에놀라이드 화합물을 공업적으로 생산하는데 사용할 수 있도록 경제적으로 용이하게 수행될 수 있고 4-아미노부트-2-에놀라이드 화합물을 고수율 및 충분한 순도로 제공하여서 복잡한 정제 방법을 필요로 하지 않는 4-아미노부트-2-에놀라이드 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명에 따라서 상기 언급된 단점을 피할 수 있고, 특히 본 발명에 따른 4-아미노부트-2-에놀라이드 화합물은 고수율 및 고순도로 수득되어 보통 직접 반응 생성물의 복잡한 후처리 또는 정제가 필요없기 때문에, 경제적으로 용이하게 수행될 수 있는 4-아미노부트-2-에놀라이드 화합물의 제조방법이 발명되었다.
따라서, 본 발명은 후술하는 하기 화학식 (I)의 4-아미노부트-2-에놀라이드 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R1 및 A는 후술하는 화학 그룹을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 4-아미노부트-2-에놀라이드 화합물의 제조방법은 화학식 (II)의 4-(메틸아미노)푸란-2(5H)-온 화합물을 임의로 브뢴스테트산(Brønsted acid)의 존재하에서 화학식 (III)의 아민과 반응시키는 것을 포함한다:
Figure pct00004
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 수소, C1-12-알킬, C1-12-할로알킬, C2-12-알케닐, C2-12-할로알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-할로사이클로알킬, C1-12-알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C3-8-할로사이클로알킬-C1-6-알킬 또는 아릴-C1-6-알킬, 바람직하게는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-할로알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-할로사이클로알킬, C3-8-할로사이클로알킬-C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 프로필렌, 비닐, 알릴, 프로파길, 사이클로-프로필, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2-플루오로사이클로프로필, 매우 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, n-프로프-2-에닐, n-프로프-2-이닐, 사이클로프로필, 메톡시에틸, 2-플루오로에틸 또는 2,2-디플루오로에틸을 나타내고;
R2는 C1-12-알킬, 아릴 또는 아릴-C1-6-알킬, 바람직하게는 C1-C6-알킬, 페닐 또는 아릴-C1-6-알킬, 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내며;
A는 6-위치에서 F, Cl, Br, CH3, CF3, 또는 OCF3에 의해 임의로 치환된 피리드-2-일, 피리드-4-일 또는 피리드-3-일을 나타내거나, 6-위치에서 Cl 또는 CH3에 의해 임의로 치환된 피리다진-3-일을 나타내거나, 피라진-3-일, 2-클로로피라진-5-일을 나타내거나, 2-위치에서 Cl 또는 CH3에 의해 임의로 치환된 1,3-티아졸-5-일을 나타내거나, F, Cl, Br, CN, NO2, C1-4-알킬, C1-3-알킬티오 또는 C1-3-알킬설포닐에 의해 임의로 치환된 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,5-티아디아졸릴[상기 래디칼 C1-4-알킬, C1-3-알킬티오 및 C1-3-알킬설포닐은 각각 F 및/또는 염소에 의해 치환될 수 있다]을 나타내거나, 하기 화학식
Figure pct00006
의 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고,
여기에서,
X는 할로겐, C1-12-알킬 또는 C1-12-할로알킬을 나타내며,
Y는 할로겐, C1-12-알킬, C1-12-할로알킬, C1-12-할로알콕시, 아지도 또는 CN을 나타내고;
바람직하게 A는 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-메틸피리드-3-일, 6-트리플루오로메틸피리드-3-일, 6-트리플루오로메톡시피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 6-메틸-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일 또는 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-클로로피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일, 5,6-디플루오로피리드-3-일, 5-클로로-6-플루오로피리드-3-일, 5-브로모-6-플루오로피리드-3-일, 5-요오도-6-플루오로피리드-3-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-디클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-요오도-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모피리드-3-일, 5,6-디브로모피리드-3-일, 5-플루오로-6-요오도피리드-3-일, 5-클로로-6-요오도피리드-3-일, 5-브로모-6-요오도피리드-3-일, 5-메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-메틸-6-브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-요오도피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-브로모피리드-3-일 또는 5-디플루오로메틸-6-요오도피리드-3-일중에서 선택되는 치환된 헤테로사이클릴, 특히 바람직하게는 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일, 2-클로로피리미딘-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-디클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모피리드-3-일, 5,6-디브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-클로로-6-요오도피리드-3-일 또는 5-디플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일중에서 선택되는 치환된 헤테로사이클릴, 매우 특히 바람직하게는 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일 및 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일중에서 선택되는 치환된 헤테로사이클릴을 나타낸다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 반응 또는 전환의 경우, 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 아민에서 메틸알킬아민 래디칼의 교환은 매우 우수한 수율로 일어나며, 문헌[J. Chem. Soc. (1947) page 1365]에 따르면 이량화가 예상되었지만, 테트론산은 반응 조건하에서 이량화되지 않는 것으로 발견되었다.
본 발명에 따른 반응은 또한 용매(희석제)의 존재하에 수행될 수 있다. 용매는 바람직하게는 전 공정에 걸쳐 반응 혼합물이 용이하게 교반될 수 있도록 하는 양으로 사용된다. 본 발명에 따른 방법 또는 반응을 수행하는데 적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 유기 용매이다. 본 발명에 따라, 용매는 또한 순수한 용매의 혼합물을 의미하는 것이기도 하다.
본 발명에 따른 적합한 용매는 특히 할로탄화수소, 예컨대, 클로로탄화수소(예를 들면 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌 클로라이드, 디클로로부탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠); 에테르(예를 들면 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸 글리콜 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로디에틸 에테르 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르); 니트로탄화수소(예를 들면 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로프로판, 니트로벤젠, 클로로니트로벤젠, o-니트로톨루엔); 니트릴(예를 들면 아세토니트릴, 메틸니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 벤조니트릴, 페닐니트릴, m-클로로벤조니트릴), 및 테트라하이드로티오펜 디옥사이드 및 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질 메틸 설폭사이드, 디이소부틸 설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드; 설폰, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디프로필, 디부틸, 디페닐, 디헥실, 메틸 에틸, 에틸 프로필, 에틸 이소부틸 및 펜타메틸렌 설폰; 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소(예를 들면 펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 노난, 예를 들면 비점 범위가, 예를 들어 40 내지 250 ℃인 성분을 포함하는 일명 백유(white spirit), 시멘, 비점 범위 70 내지 190 ℃의 벤젠 분획, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에테르, 나프타, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌; 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸, 부틸 및 이소부틸 아세테이트, 및 디메틸, 디부틸 및 에틸렌 카보네이트); 아미드(예를 들면 헥사메틸렌포스포르아미드, 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, N-메틸카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, N-포르밀피페리딘, N,N'-1,4-디포르밀피페라진); 및 지방족 알콜(예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 n-부탄올) 또는 이들의 혼합물이다.
디옥산, 부티로니트릴, 프로피오니트릴, 아세토니트릴, 부틸 아세테이트, DME, 톨루엔, 메틸-THF, 디클로로벤젠, 클로로벤젠, n-헵탄, 이소부탄올, n-부탄올, 에탄올, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르 및 이들의 혼합물이 바람직하게는 본 발명에 따른 방법 또는 반응의 용매로서 사용된다.
사용되는 출발 화합물에 따라, 발명에 따른 방법 또는 반응은 그대로, 즉 용매 첨가없이 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 브뢴스테트산은 원칙적으로 모든 유기 및 무기산이다. 본 발명에 따른 바람직한 브뢴스테트산은 인산(H3PO4), 황산(H2SO4), 염산(HCl), 하이드로브롬산(HBr), 하이드로불소산(HF), 황산수소칼륨(KHSO4), 트리플루오로아세트산, 아세트산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산이다. 본 발명에서는 인산, 황산, 황산수소칼륨 및 트리플루오로아세트산이 특히 바람직하다.
브뢴스테트산은 무수 형태 또는 수성 형태, 예를 들면 85% 세기의 인산 또는 37% 세기의 염산으로 사용될 수 있다. 경제적으로 이유로, 시판 산 농도를 사용하는 것이 바람직하다.
사용한 브뢴스테트산 대 화학식 (III)의 아민의 비는 다양할 수 있다. 바람직하게, 브뢴스테트산 대 화학식 (III)의 아민의 비는 약 5:0.8 내지 약 1:1.5, 특히 약 3:0.9 내지 약 1:1.2, 더욱 특히 약 1.5:1 내지 약 1:1.1이다.
본 발명에 따른 방법은 일반적으로 진공, 대기압 또는 대기압초과 압하에서 수행될 수 있다.
사용된 온도는 사용되는 출발물질에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따른 반응 또는 방법은 약 20 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 150 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
사용되는 화학식 (II) 및 (III)의 화합물의 화학량은 넓은 범위내에서 달라질 수 있다. 사용되는 화학식 (II)의 화합물 대 화학식 (III)의 몰비는 약 1:0.5 내지 약 1:10, 특히 약 1:1 내지 약 1:6, 특히, 약 1:1.05 내지 약 1:2일 수 있다. 원칙적으로 더 많은 양의 화학식 (III)의 화합물을 사용할 수도 있지만, 경제적인 이유로 불리하다.
반응이 용매중에서 수행되는 경우, 용매는 반응 후 증류시켜 제거할 수 있다. 이는 대기압 또는 감압하에서 실온 또는 승온으로 수행될 수 있다.
반응 종료 후, 생성된 암모늄 염은 물로 추출하여 제거할 수 있다. 목적하는 화학식 (I)의 화합물은 통상의 방법, 특히 결정화로 분리할 수 있다.
화학식 (II)의 4-(메틸아미노)푸란-2(5H)-온 유도체는 일부의 경우 공지되었고/되었거나, 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
R2가 메틸을 나타내는 화학식 (II)의 화합물 제조는, 예를 들어, 문헌[Heterocycles Vol. 27, 8, 1988, 1907-1923]에 기술되어 있다. R2가 수소를 나타내는 화학식 (II)의 화합물 제조는, 예를 들어, WO 2009/036898호에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 R2가 H 또는 알킬을 나타내는 화학식 (II)의 화합물에 대한 한가지 합성 경로를 하기 반응식 3에 나타내었다. 4-클로로아세토아세테이트 (4)로부터 출발하여 R2가 H를 나타내는 화학식 (II)의 화합물을 제조하고, 이어, 알킬화제 X-R2'와 반응시킨다. 이때 R2'는 본 발명에 따른 알킬 그룹을 나타내고, X는 적합한 이탈기를 나타낸다. 적합한 이탈기는 일반적인 반응 조건하에 적합한 핵배척성(nucleofugality)을 가지는 그룹으로서, 예를 들면, 할로겐 (예: Cl, Br 또는 요오드), 또는 메실레이트, 토실레이트 또는 SO2Me, 특히 Cl, Br 및 메실레이트이다.
반응식 3:
Figure pct00007
본 발명과 관련하여, 용어 알킬"은 단독으로, 또는 예를 들어 할로알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬 및 아릴알킬과 같이 다른 용어들과 조합하여 사용되는 경우, 1 내지 12개의 탄소원자를 가지며 분지형 또는 직쇄일 수 있는 포화 지방족 탄화수소 그룹의 래디칼을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. C1-C12-알킬 래디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실을 들 수 있다. 이들 알킬 래디칼중에서, C1-C6-알킬 래디칼이 특히 바람직하다. 특히, C1-C4-알킬 래디칼, 그 중에서도 메틸 및 에틸이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 가지는 선형 또는 분지형 C2-12 알케닐 래디칼, 예를 들면 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 및 1,4-헥사디에닐을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 이들 중에서, C2-6 알케닐 래디칼이 바람직하고, C2-4 알케닐 래디칼이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면, 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 가지는 선형 또는 분지형 C2-12 알키닐 래디칼, 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐 및 프로파길을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 이들 중에서, C2-6 알키닐 래디칼이 바람직하고, C3-4 알키닐 래디칼이 특히 바람직하다. 알키닐 래디칼은 또한 적어도 하나의 이중 결합도 가질 수 있다.
본 발명에 따르면, 용어 "사이클알킬"은 C3-C8-사이클로알킬 래디칼, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 이들 중에서, C3-C6-사이클로알킬 래디칼이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 용어 "아릴"은 탄소 원자수 6 내지 14의 방향족 래디칼을 의미하는 것으로 이해하여야 하며, 페닐이 바람직하다.
용어 "아릴알킬"은, 래디칼이 알킬 그룹을 통해 일반적으로 결합된 본 발명에 따라 정의된 "아릴"과 "알킬" 래디칼의 조합을 의미하는 것으로 이해하여야 하며, 이러한 예로는, 벤질, 페닐에틸 또는 α-메틸벤질을 들 수 있으며, 벤질이 특히 바람직하다.
본 발명과 관련하여, 할로겐으로 치환된 래디칼, 예를 들어 할로알킬은 최대 가능한 수의 치환체로 모노- 또는 폴리-할로겐화된 래디칼을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 폴리할로겐화된 경우, 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
본 발명과 관련하여, 용어 "알콕시"는 단독으로, 또는 예를 들어 할로알콕시와 같이 다른 용어들과 조합하여 사용되는 경우, O-알킬 래디칼을 의미하는 것으로 이해하여야 하며, 이때 용어 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
임의로 치환된 래디칼은 일 또는 다치환될 수 있으며, 다치환된 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명이 이하 실시예로 상세히 설명될 것이나, 실시예를 본 발명을 제한하는 의미로 해석하여서는 안된다.
제조 실시예:
4-(디메틸아미노)푸란-2(5H)-온의 제조
2 g (0.18 mol)의 4-(메틸아미노)푸란-2(5H)-온을 20 ml의 1,2-디메톡시에탄에 도입하고, 0.72　g의 수산화나트륨을 첨가하였다. 5 ml 1,2-디메톡시에탄중의 2.2　g의 디메틸 설페이트를 무게를 달아 현탁액에 가하고, 40 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔사에 물 50　ml를 첨가하였다. 혼합물을 50　ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. 1.2　g의 4-(디메틸아미노)푸란-2(5H)-온을 순도 96%의 고체로 수득하였다 (수율 51%).
1H-NMR (CDCl3, 298K) δ: 2.93 (s, 6H), 4.59 (s, 1H), 4.69 (s, 2H).
실시예 1
3.9　g의 황산수소칼륨을 실온에서 50 ml 부티로니트릴중의 4.1　g의 4-(디메틸아미노)푸란-2(5H)-온 및 5　g의 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에틸아민의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 8　시간동안 환류시켰다. 이어, 실온으로 냉각하고, 50　ml의 물로 2회 세척하였다. 용매를 진공중에 제거하였다. 6　g의 4-[[(6-클로로피리딘-3-일)메틸](2,2-디플루오로에틸)아미노]푸란-2(5H)-온을 순도 92%로 수득하였다 (수율 82%).
1H-NMR (CDCl3, 298K) δ: 3.53 (td, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 5.96 (tt, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.27(d, 1H).

Claims (5)

  1. 하기 화학식 (II)의 4-(메틸아미노)푸란-2(5H)-온 화합물을 임의로 브뢴스테트산의 존재하에서 하기 화학식 (III)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 4-아미노부트-2-에놀라이드 화합물의 제조방법;
    Figure pct00008

    Figure pct00009

    Figure pct00010

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-12-알킬, C1-12-할로알킬, C2-12-알케닐, C2-12-할로알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-할로사이클로알킬, C1-12-알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C3-8-할로사이클로알킬-C1-6-알킬 또는 아릴-C1-6-알킬을 나타내고;
    R2는 C1-12-알킬, 아릴 또는 아릴-C1-6-알킬을 나타내며;
    A는 6-위치에서 F, Cl, Br, CH3, CF3, 또는 OCF3에 의해 임의로 치환된 피리드-2-일, 피리드-4-일 또는 피리드-3-일을 나타내거나, 6-위치에서 Cl 또는 CH3에 의해 임의로 치환된 피리다진-3-일을 나타내거나, 피라진-3-일, 2-클로로피라진-5-일을 나타내거나, 2-위치에서 Cl 또는 CH3에 의해 임의로 치환된 1,3-티아졸-5-일을 나타내거나, F, Cl, Br, CN, NO2, C1-4-알킬, C1-3-알킬티오 또는 C1-3-알킬설포닐에 의해 임의로 치환된 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,5-티아디아졸릴[상기 래디칼 C1-4-알킬, C1-3-알킬티오 및 C1-3-알킬설포닐은 각각 F 및/또는 염소에 의해 치환될 수 있다]을 나타내거나, 하기 화학식
    Figure pct00011

    의 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고,
    여기에서,
    X는 할로겐, C1-12-알킬 또는 C1-12-할로알킬을 나타내며,
    Y는 할로겐, C1-12-알킬, C1-12-할로알킬, C1-12-할로알콕시, 아지도 또는 CN을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화합물 (III)에서,
    R1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-할로알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-할로사이클로알킬, C3-8-할로사이클로알킬-C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시-C1-6-알킬을 나타내고;
    A는 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-메틸피리드-3-일, 6-트리플루오로메틸피리드-3-일, 6-트리플루오로메톡시피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 6-메틸-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일 또는 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-클로로피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일, 5,6-디플루오로피리드-3-일, 5-클로로-6-플루오로피리드-3-일, 5-브로모-6-플루오로피리드-3-일, 5-요오도-6-플루오로피리드-3-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-디클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-요오도-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모피리드-3-일, 5,6-디브로모피리드-3-일, 5-플루오로-6-요오도피리드-3-일, 5-클로로-6-요오도피리드-3-일, 5-브로모-6-요오도피리드-3-일, 5-메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-메틸-6-브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-요오도피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-브로모피리드-3-일 또는 5-디플루오로메틸-6-요오도피리드-3-일중에서 선택되는 방법.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 브뢴스테트산이 인산, 황산, 염산, 하이드로브롬산, 하이드로불소산, 황산수소칼륨, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산중에서 선택되는 방법.
  4. 제 1 항 내지 3 항중 어느 한항에 있어서, 사용되는 화학식 (II)의 화합물 대 화학식 (III)의 아민의 몰비가 1:0.5 내지 1:10인 방법.
  5. 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 있어서, 사용되는 브뢴스테트산 대 화학식 (III)의 아민의 비가 약 5:0.8 내지 약 1:1.5인 방법.
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