JP2010539200A - 4−アミノブタ−2−エノリド類を調製する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、ピリド−2−イル若しくはピリド−4−イルであるか、又は、ピリド−3−イル(6位がフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで置換されていてもよい。)であるか、又は、ピリダジン−3−イル(6位が塩素又はメチルで置換されていてもよい。)であるか、又は、ピラジン−3−イルであるか、又は、2−クロロピラジン−5−イルであるか、又は、1,3−チアゾール−5−イル(2位が塩素又はメチルで置換されていてもよい。)であり;
又は、
Aは、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チオフェニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基又は1,2,5−チアジアゾリル基[フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、C1−C4−アルキル(フッ素及び/又は塩素で置換されていてもよい。)、C1−C3−アルキルチオ(フッ素及び/又は塩素で置換されていてもよい。)又はC1−C3−アルキルスルホニル(フッ素及び/又は塩素で置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。]であり、
又は、
Aは、
Xは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり;
Yは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジド又はシアノである。]
であり、
R1は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキル又はアリールアルキルであり;
R2は、C1−C12−アルキル、C5−C8−アリール又はアリールアルキルであり、好ましくは、C1−C6−アルキルであり、さらに好ましくは、メチル又はエチルであり;
及び、
Halは、塩素、臭素又はヨウ素である。〕
の化合物を調製する方法を提供し、ここで、該方法は、
一般式(II)
の化合物である。
実施例1
519mLのトルエンと200mLのエタノールの中の300gの4−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、20.8mLの酢酸を添加する。冷却しながら、10℃から30℃で、エタノール中の33%メチルアミン溶液188.7gを滴下して加える。次に、その混合物を室温で8時間撹拌し、温度を35℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。328gの4−クロロ−3−(メチルアミノ)ブタ−2−エンカルボン酸エチルが91%の純度で得られる(これは、収率92%に相当する)。
1H NMR(CDCl3, 298K)δ: 1.25t(3H),3.01d(3H),4.00s(1H),4.10q(2H),4.67s+4.96s(1H)E/Z,8.22s(1H;NH)。
90mLのトルエンと30mLのエタノールの中の30gの4−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、2mLの酢酸を添加する。冷却しながら、10℃から30℃で、8.9gのエチルアミンを滴下して加える。次に、その混合物を室温で6時間撹拌し、温度を35℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。37.7gの4−クロロ−3−(エチルアミノ)ブタ−2−エンカルボン酸エチルが88%の純度で得られる(これは、収率98%に相当する)。
1H NMR(DMSO d6, 298K)δ: 1.16m(6H),2.81q+2.96q(2H)E/Z,3.32q(2H),4.32s(2H),4.43s+4.70s(1H)E/Z 8.3−9.3広幅(1H,NH)。
300mLのトルエンと100mLのエタノールの中の100gの4−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、7mLの酢酸を添加する。冷却しながら、10℃から30℃で、37.3gのn−プロピルアミンを滴下して加える。次に、その混合物を室温で9時間撹拌し、温度を35℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。140.6gの4−クロロ−3−(n−プロピルアミノ)ブタ−2−エンカルボン酸エチルが76%の純度で得られる(これは、収率88%に相当する)。
1H NMR(DMSO d6, 298K)δ: 0.92t(3H),1.16t(3H),1.56m(2H),3.26q(2H),4.00m(2H),4.31s(2H),4.44s+4.72s(1H)E/Z,7.7−8.8広幅(1H,NH)。
300mLのトルエンと100mLのエタノールの中の100gの4−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、7mLの酢酸を添加する。冷却しながら、10℃から30℃で、38.3gのイソプロピルアミンを滴下して加える。次に、その混合物を室温で5時間撹拌し、温度を35℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。141.8gの4−クロロ−3−(イソプロピルアミノ)ブタ−2−エンカルボン酸エチルが70%の純度で得られる(これは、収率82%に相当する)。
1H NMR(DMSO d6, 298K)δ: 1.16t(3H),1.21d(6H),126q(2H),4.00m(1H),4.34s(2H),4.44s+4.69s(1H)E/Z,7.7−9.0広幅(1H,NH)。
300mLのトルエンと100mLのエタノールの中の100gの4−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、6.7mLの酢酸を添加する。冷却しながら、10℃から30℃で、48.3gのn−ブチルアミンを滴下して加える。次に、その混合物を室温で8時間撹拌し、温度を35℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。136.6gの4−クロロ−3−(n−ブチルアミノ)ブタ−2−エンカルボン酸エチルが89%の純度で得られる(これは、収率94%に相当する)。
1H NMR(DMSO d6, 298K)δ: 0.92t(3H),1.16t(3H),1.35m(2H),1.52m(2H),3.29q(2H),4.01m(2H),4.44s+4.72s(1H)E/Z,7.7−8.5広幅(1H,NH)。
300mLのトルエンと100mLのエタノールの中の100gの4−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、6.7mLの酢酸を添加する。冷却しながら、10℃から30℃で、47.4gのイソブチルアミンを滴下して加える。次に、その混合物を室温で8時間撹拌し、温度を35℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。140.8gの4−クロロ−3−(イソブチルアミノ)ブタ−2−エンカルボン酸エチルが79%の純度で得られる(これは、収率86%に相当する)。
1H NMR(DMSO d6, 298K)δ: 0.91t(3H),0.93t(3H),1.17t(3H),1.78m(1H),3.12t(2H),4.02q(2H),4.31s(2H),4.44s+4.69s(1H)E/Z,8.0−8.5広幅(1H,NH)
実施例7
300mLのトルエンと100mLのエタノールの中の100gの4−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、6.7mLの酢酸を添加する。冷却しながら、10℃から30℃で、46.5gの2−メトキシエチルアミンを滴下して加える。次に、その混合物を室温で8時間撹拌し、温度を35℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。140.8gの4−クロロ−3−(2−メトキシエチルアミノ)ブタ−2−エンカルボン酸エチルが88%の純度で得られる(これは、収率95%に相当する)。
1H NMR(DMSO d6, 298K)δ: 1.16t(3H),3.27d(2H),3.37s(3H),3.46d(2H),3.99m(2H),4.32s(2H),4.49s+4.72s(1H)E/Z,7.7−8.5広幅(1H,NH)。
300mLのトルエンと100mLのエタノールの中の100gの4−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、6.7mLの酢酸を添加する。冷却しながら、10℃から30℃で、65.7gのベンジルアミンを滴下して加える。次に、その混合物を室温で8時間撹拌し、温度を35℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。157.8gの4−クロロ−3−(ベンジルアミノ)ブタ−2−エンカルボン酸エチルが50%の純度で得られる(これは、収率52%に相当する)。
1H NMR(DMSO d6, 298K)δ: 1.11t(3H),3.95q(2H),4.24d(2H),4.34s(2H),4.44s+4.72s(1H)E/Z,7.20−7.40m(5H),8.3−8.8広幅(1H,NH)。
12mLのトルエン中の2.1gの4−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、0.15mLの酢酸を添加する。冷却しながら、10℃から30℃で、4mLのエタノールに溶解させた2gの2−クロロ−5−(アミノメチル)ピリジンを滴下して加える。次に、その混合物を室温で8時間撹拌し、温度を35℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。4.2gの4−クロロ−3−([[6−クロロピリジン−3−イル]メチル)アミノ)ブタ−2−エンカルボン酸エチルが86%の純度で得られる(これは、収率98%に相当する)。
1H NMR(CDCl3, 298K)δ: 1.26t(3H),3.98s(2H),4.13q(2H),4.56d(2H),4.79s+4.99s(1H)E/Z,7.35d(1H),7.64d(1H),8.35d(1H),8.5−8.7広幅(1H,NH)。
1080mLのトルエン中の197.2gの4−クロロアセト酢酸エチルの溶液に、13.3mLの酢酸を添加する。冷却しながら、10℃から30℃で、360mLのエタノールに溶解させた100gの2,2−ジフルオロエチルアミンを滴下して加える。次に、その混合物を室温で8時間撹拌し、温度を35℃まで下げて減圧下に溶媒を除去する。278gの4−クロロ−3−(2,2−ジフルオロエチルアミノ)ブタ−2−エンカルボン酸エチルが93%の純度で得られる(これは、収率98%に相当する)。
1H NMR(DMSO d6, 298K)δ: 1.17t(3H),3.73m(2H),4.04q(2H),4.36s(2H),4.84s(1H),6.03t+6.16t+6.31t(1H,CHF2),8.2−8.4t(広幅)(1H,NH)。
328.8gの4−クロロ−3−(メチルアミノ)ブタ−2−エンカルボン酸エチル(実施例1)を519gのトルエンの中に懸濁させ、得られた懸濁液を4時間加熱還流させる。次に、その懸濁液を20℃に冷却し、固体を濾去し、150mLのトルエンで洗浄し、150mLのエタノールで洗浄する。142gの4−(メチルアミノ)フラン−2(5H)−オンが95%の純度で得られる(これは、収率71%に相当する)。
1H NMR(DMSO d6, 298K)δ: 2.71d(3H),4.50s(1H),4.60s(2H),7.2−7.7広幅(1H,NH)。
37.5gの4−クロロ−3−(エチルアミノ)ブタ−2−エンカルボン酸エチル(実施例2)を86.5gのトルエンの中に懸濁させ、2時間加熱還流させる。次に、その混合物を20℃に冷却し、減圧下に溶媒を除去する。25.5gの4−(エチルアミノ)フラン−2(5H)−オンが74%の純度で得られる(これは、収率75%に相当する)。
1H NMR(DMSO d6, 298K)δ: 1.12t(3H),3.07m(2H),4.51s(1H),4.60s(2H),7.4−7.7広幅(1H,NH)。
140gの4−クロロ−3−(n−プロピルアミノ)ブタ−2−エンカルボン酸エチル(実施例3)を216gのトルエンに溶解させ、得られた溶液を2時間加熱還流させる。次に、その混合物を20℃に冷却し、減圧下に溶媒を除去する。100.3gの4−(n−プロピルアミノ)フラン−2(5H)−オンが86%の純度で得られる(これは、収率89%に相当する)。
1H NMR(DMSO d6, 298K)δ: 0.89t(3H),1.51m(2H),3.00q(2H),4.52s(1H),4.60s(1H),7.4−7.6広幅(1H,NH)。
50gの4−クロロ−3−(n−ブチルアミノ)ブタ−2−エンカルボン酸エチル(実施例5)を86gのトルエンに溶解させ、得られた溶液を2時間加熱還流させる。次に、その混合物を20℃に冷却し、減圧下に溶媒を除去する。40.7gの4−(nブチルアミノ)フラン−2(5H)−オンが86%の純度で得られる(これは、収率99%に相当する)。
1H NMR(DMSO d6, 298K)δ: 0.89t(3H),1.33m(2H),1.50m(2H),3.01q(2H),4.51s(1H),4.59s(2H),7.4−7.7広幅(1H,NH)。
140gの4−クロロ−3−(イソブチルアミノ)ブタ−2−エンカルボン酸エチル(実施例6)を216gのトルエンに溶解させ、得られた溶液を2時間加熱還流させる。次に、その混合物を20℃に冷却し、減圧下に溶媒を除去する。104gの4−(イソブチルアミノ)フラン−2(5H)−オンが87%の純度で得られる(これは、収率92%に相当する)。
1H NMR(DMSO d6, 298K)δ: 0.89d(6H),1.79m(1H),2.84t(2H),4.52s(1H),4.61s(2H),7.4−7.7広幅(1H,NH)。
157gの4−クロロ−3−(ベンジルアミノ)ブタ−2−エンカルボン酸エチル(実施例8)を259gのトルエンに溶解させ、得られた溶液を4時間加熱還流させる。次に、その混合物を20℃に冷却し、固体を濾去し、100mLのトルエンで洗浄する。109gの4−(ベンジルアミノ)フラン−2(5H)−オンが92%の純度で得られる(これは、収率86%に相当する)。
1H NMR(DMSO d6, 298K)δ: 4.27d(2H),4.58s(1H),4.67s(2H),7.26−7.45m(5H),7.9−8.2広幅(1H,NH)。
18.8gの4−クロロ−3−([[6−クロロピリジン−3−イル]メチル]アミノ)ブタ−2−エンカルボン酸エチル(実施例9)を86gのトルエンに溶解させ、得られた溶液を9時間加熱還流させる。次に、その混合物を20℃に冷却し、減圧下に溶媒を除去する。16.1gの4−([[6−クロロピリジン−3−イル]メチル]アミノ)フラン−2(5H)−オンが96%の純度で得られる(これは、収率87%に相当する)。
1H NMR(CDCl3, 298K)δ: 4.33d(2H),4.66s(1H),4.72s(2H),6.5−6.7広幅(1H,NH),7.32d(1H),7.63d(1H),8.34d(1H)。
280gの4−クロロ−3−(2,2−ジフルオロエチルアミノ)ブタ−2−エンカルボン酸エチル(実施例10)を709gのトルエンに溶解させ、得られた溶液を4時間加熱還流させる。次に、その混合物を20℃に冷却し、固体を濾去し、100mLのトルエンで洗浄する。183gの4−(ジフルオロエチルアミノ)フラン−2(5H)−オンが97%の純度で得られる(これは、収率96%に相当する)。
1H NMR(DMSO d6, 298K)δ: 3.44−3.59m(2H),4.65s(1H),4.77s(2H),6.60t+6.14t+6.28t(1H,CHF2),7.4−7.9広幅(1H,NH)。
450mLのジメトキシエタンに、室温で、30gの4−(メチルアミノ)フラン−2(5H)−オン(実施例11)を最初に入れる。次に、12.6gの水酸化ナトリウムを添加し、40℃で、ジメトキシエタン中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジンの20%溶液225gを計量供給する。得られた混合物を50℃でさらに6時間撹拌する。減圧下に溶媒を実質的に除去し、残留物を300mLの水と混合させる。固体を濾去し、150mLの水で洗浄し、減圧下で乾燥させる。58.7gの4−([[6−クロロピリジン−3−イル]メチル](メチル)アミノ)フラン−2(5H)−オンが94%の純度で得られる(これは、収率87%に相当する)。
1H NMR(DMSO d6, 298K)δ: 2.88s(3H),4.47s(2H),4.74s(1H),4.89s(2H),7.52d(1H),7.78d(1H),8.37s(1H)。
75mLのジメトキシエタンに、室温で、6.3gの4−(ベンジルアミノ)フラン−2(5H)−オン(実施例16)を最初に入れる。次に、1.1gの水酸化ナトリウムを添加し、40℃で、ジメトキシエタン中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジンの20%溶液25.5gを計量供給する。得られた混合物を50℃でさらに6時間撹拌する。減圧下に溶媒を実質的に除去し、残留物を50mLの水及び50mLの塩化メチレンと混合させる。有機相を除去し、水相を50mLの塩化メチレンで再度抽出する。塩化メチレン相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を除去する。8gの4−{ベンジル[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}フラン−2(5H)−オンが得られる(これは、収率85%に相当する)。
1H NMR(アセトニトリル−d3)δ: 4.40(s,4H),4.71(s,1H),4.87(s,2H),7.23(d,J=7.37Hz,2H),7.28−7.33(m,1H),7.33−7.38(m,3H),7.61(dd,J=8.25,2.64Hz,1H),8.20(d,J=2.20Hz,1H)。
75mLのジメトキシエタンに、室温で、6.3gの4−(ベンジルアミノ)フラン−2(5H)−オン(実施例16)を最初に入れる。次に、1.3gの水酸化ナトリウムを添加し、40℃で、ジメトキシエタン中の2−クロロ−5−(クロロメチル)−1,3−チアゾールの15%溶液34.4gを計量供給する。得られた混合物を50℃でさらに6時間撹拌する。減圧下に溶媒を実質的に除去し、残留物を50mLの水及び50mLの塩化メチレンと混合させる。有機相を除去し、水相を50mLの塩化メチレンで再度抽出する。塩化メチレン相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を除去する。6.9gの4−{ベンジル[(2−クロロ−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]アミノ}フラン−2(5H)−オンが得られる(これは、収率71%に相当する)。
75mLのジメトキシエタンに、室温で、6.3gの4−(ベンジルアミノ)フラン−2(5H)−オン(実施例16)を最初に入れる。次に、1.1gの水酸化ナトリウムを添加し、40℃で、4gの塩化ベンジル計量供給する。得られた混合物を50℃でさらに7時間撹拌する。減圧下に溶媒を実質的に除去し、残留物を50mLの水及び50mLの塩化メチレンと混合させる。有機相を除去し、水相を50mLの塩化メチレンで再度抽出する。塩化メチレン相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を除去する。5.6gの4−(ジベンジルアミノ)フラン−2(5H)−オンが得られる(これは、収率68%に相当する)。
Claims (6)
- 式(IVa)又は式(IVb)
Aは、ピリド−2−イル若しくはピリド−4−イルであるか、又は、ピリド−3−イル(6位がフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで置換されていてもよい。)であるか、又は、ピリダジン−3−イル(6位が塩素又はメチルで置換されていてもよい。)であるか、又は、ピラジン−3−イルであるか、又は、2−クロロピラジン−5−イルであるか、又は、1,3−チアゾール−5−イル(2位が塩素又はメチルで置換されていてもよい。)であり;
又は、
Aは、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チオフェニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基又は1,2,5−チアジアゾリル基[フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、C1−C4−アルキル(フッ素及び/又は塩素で置換されていてもよい。)、C1−C3−アルキルチオ(フッ素及び/又は塩素で置換されていてもよい。)又はC1−C3−アルキルスルホニル(フッ素及び/又は塩素で置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。]であり、
又は、
Aは、
Xは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり;
Yは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジド又はシアノである。]
基であり、
R1は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキル又はアリールアルキルであり;
R2は、C1−C12−アルキル、C5−C8−アリール又はアリールアルキルであり、好ましくは、C1−C6−アルキルであり、さらに好ましくは、メチル又はエチルであり;
及び、
Halは、Cl、Br又はIであり、好ましくは、Cl又はBrであり、さらに好ましくは、Clである。〕
の化合物を調製する方法であって、
一般式(II)
の4−ハロアセト酢酸エステルを、
(a)式(IIIa)
のアミンと反応させて式(IVa)の化合物を生成させる;
又は、
(b)式(IIIb)
のアミンと反応させて式(IVb)の化合物を生成させる;
ことを特徴とする、前記方法。 - 式(I)
の4−アミノブタ−2−エノリドを調製する方法であって、
一般式(II)
R2は、C1−C12−アルキル、C5−C8−アリール又はアリールアルキルであり、好ましくは、C1−C6−アルキルであり、さらに好ましくは、メチル又はエチルであり;
及び、
Halは、Cl、Br又はIであり、好ましくは、Cl又はBrであり、さらに好ましくは、Clである。〕
の4−ハロアセト酢酸エステルを、
(a)式(IIIa)
のアミンと反応させて式(IVa)
の化合物と反応させて、式(I)の化合物を生成させる;
又は、
(b)式(IIIb)
のアミンと反応させて式(IVb)
の化合物と反応させて、式(I)の化合物を生成させる;
ことを特徴とする、前記方法。 - −20℃から60℃で式(II)の化合物を式(IIIa)のアミン又は式(IIIb)のアミンと反応させることを特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。
- 40℃から150℃で式(IVa)の化合物を熱的に環化させて式(Va)の化合物とし及び式(IVb)の化合物を熱的に環化させて式(Vb)の化合物とすることを特徴とする、請求項2又は3に記載の方法。
- 式(IVb)
Halは、塩素であり;
R2は、C1−C12−アルキル、C5−C8−アリール又はアリールアルキルであり、好ましくは、C1−C6−アルキルであり、さらに好ましくは、メチル又はエチルであり;
及び、
Aは、ピリド−2−イル若しくはピリド−4−イルであるか、又は、ピリド−3−イル(6位がフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで置換されていてもよい。)であるか、又は、ピリダジン−3−イル(6位が塩素又はメチルで置換されていてもよい。)であるか、又は、ピラジン−3−イルであるか、又は、2−クロロピラジン−5−イルであるか、又は、1,3−チアゾール−5−イル(2位が塩素又はメチルで置換されていてもよい。)であり;
又は、
Aは、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チオフェニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基又は1,2,5−チアジアゾリル基[フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、C1−C4−アルキル(フッ素及び/又は塩素で置換されていてもよい。)、C1−C3−アルキルチオ(フッ素及び/又は塩素で置換されていてもよい。)又はC1−C3−アルキルスルホニル(フッ素及び/又は塩素で置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。]であり、
又は、
Aは、
Xは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり;
Yは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジド又はシアノである。]
基である。〕
の化合物。
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