MX2012014578A - Procedimiento para preparar derivados de 2, 2-difluoroetilamina mediante alquilacion con 2, 2-difluoroetil-1-haloetanos. - Google Patents
Procedimiento para preparar derivados de 2, 2-difluoroetilamina mediante alquilacion con 2, 2-difluoroetil-1-haloetanos.Info
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Abstract
Procedimiento para preparar derivados de 2, 2-difluoroetilamina mediante alquilación con 2, 2-difluoretil-1-haloetanos Procedimiento para preparar derivados de 2, 2-difluoroetilamina de la fórmula general (III) (Ver Formula) en la que A es un heterociclo opcionalmente sustituido como se ha descrito en la descripción, haciendo reaccionar un compuesto de 2, 2-difluoroetil-1-haloetano de la fórmula general (I) (Ver Formula) en la que Hal es CI, Br o yodo con una amina de la fórmula general (II) en la que A es como se ha definido anteriormente, opcionalmente en presencia de una base.
Description
PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR DERIVADOS DE 2,2-DIFLUOROETILAMINA MEDIANTE ALQUILACIÓN CON 2.2-DIFLUOROETIL-1 -HALOETANOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar derivados de 2,2-difluoroetilamina particulares procedentes de 2,2-difluoroetil-1-haloetano.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los derivados de 2,2-difluoroetilamina son intermedios útiles en la preparación de ingredientes agroquímicamente activos (véase el documento WO 2007/115644). Se conocen diversos procedimientos para la preparación de derivados de 2,2-difluoroetilamina.
El documento WO 2009/036900 describe, por ejemplo, un procedimiento para preparar derivados de 2,2-difluoroetilamina por hidrogenación de amida de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroacetamida (Esquema 1).
Esquema 1 :
Una desventaja de este procedimiento es el uso de hidruros complejos, tales como borohidruro sódico, puesto que los hidruros son caros y el uso de los mismos requiera medidas de seguridad complejas.
El documento WO 2009/036901 describe la reducción de N-(6-clorópiridin-3-il)metilen-2,2-difluoroetanamina mediante hidrógeno (Esquema 2).
Esquema 2:
Una desventaja de este procedimiento es el uso de hidrógeno puesto que, aquí también, el uso de hidrógeno requiere medidas de seguridad muy complejas.
La publicación WO 2007/115644, que se centra en la preparación de compuestos de 4-aminobut-2-enoluro con actividad insecticida, describe la preparación de compuestos de la fórmula general A-CH2-NH-R1, en la que A i representa heterociclos específicos y R representa haloalquilo, mediante alquilación del nitrógeno (Esquema 3).
Esquema 3:
E = Hal, por ejemplo, cloro, bromo, yodo; O-tosilo, O-mesilo
Específicamente, el documento WO 2007/115644 describe la preparación de N-[(6-cloropridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetan-1 -amina (compuesto (3)), que se sintetiza partiendo de 2-cloro-5-clorometilpiridina (compuesto (2)) y 2,2-difluoroetan-1-amina (compuesto (1)) en presencia de trietilamina (véase Esquema 4). Los Compuestos (1), (2) y trietilamina se usan en cantidades equimolares. El producto deseado se obtiene con un rendimiento del 53 %.
Esquema 4:
O ) (2) (3)
El documento WO 2007/115644 afirma adicionalmente que los compuestos N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-fluoropropan-1 -amina y N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2-cloro-2-fluoroetan-1 -amina se prepararon de la misma manera.
El procedimiento descrito en el documento WO 2007/116544 para la preparación de compuestos de la fórmula A-CH2-NH-R1, en la que A representa heterociclos específicos y R1 representa haloalquilo es desventajoso puesto que el nitrógeno puede polialquilarse durante la reacción. Esto conduce a una pérdida de rendimiento, que también se evidencia del rendimiento del ejemplo especificado. El rendimiento es únicamente del 53 %. Estas polialquilaciones pueden reducirse únicamente mediante el uso de un gran exceso de amina. Aparte del hecho de que las aminas son normalmente muy costosas, el procedimiento también es por tanto antieconómico puesto que la amina que se añadido en exceso y no se convierte tiene que descartarse o recuperarse de una manera compleja.
Debido a la importancia de los derivados de 2,2-difluoroetilamina como unidades para la síntesis de ingredientes agroquímicamente activos es necesario, sin embargo, encontrar un procedimiento que pueda usarse a escala industrial y de forma económica. También es deseable obtener derivados de 2,2-difluoroetilamina específicos, con alto rendimiento y alta pureza, de manera que, preferiblemente, el compuesto diana no necesite someterse a ninguna purificación adicional, posiblemente compleja Sin embargo, los procedimientos mencionados anteriormente son inadecuados para este propósito. ,
Ahora, se ha descubierto un procedimiento para preparar derivados de 2,2-difluoroetilamina particulares, que evita las desventajas de los procedimientos
i
conocidos y, además, puede realizarse de forma simple y económica, de manera que puede usarse a escala industrial.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Por tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar derivados de 2,2-difluoroetilamina específicos de la fórmula general (III).
en la que :
A es un heterociclo opcionalmente sustituido, que se selecciona entre un grupo que consiste en pirid-2-ilo, pirid-4-ilo y pirid-3-ilo, que está opcionalmente sustituido en posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y pridazin-3-ilo, que está opcionalmente sustituido en posición 6 o metilo, y pirazin-3-ilo, 2-cloropirazin-5-ilo y 1 ,3-tiazol-5-ilo, que está opcionalmente
I
sustituido en posición 2 con cloro o metilo, y pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, ¡oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,4-triazolilo y 1 ,2,5-tiadiazólilo, que están opcionalmente sustituidos con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo CrC4 opcionalmente sustituido con flúor y/o cloro, alquiltio C1-C3 opcionalmente sustituido con flúor y/o con cloro, o alqui flúor y/o con cloro , y un pirid-3-ilo de la
X es halógeno, alquilo C1-C12 o haloalquilo C1-C12 y
Y es halógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, haloalcoxi C1-C12, azido o ciano,
i haciendo reaccionar un compuesto de 2,2-d¡fluoroet¡l-1-haloetano de la fórmula general (I)
en la que Hal es Cl, Br o yodo
con una amina de la fórmula general (II)
A^^NH2 (II)
en la que A es como se ha definido anteriormente, opcionalmente en presencia de i uñá base.
La reacción de la invención se muestra en el Esquema 5.
Esquema 5:
(I) (II) (III)
Los derivados de 2,2-difluoroetilamina deseados de la fórmula general (III) se obtienen con buenos rendimientos y con alta pureza mediante el procedimiento de acuerdo con la invención. Los compuestos deseados se obtienen generalmente con una pureza que generalmente no necesita un tratamiento exhaustivo del producto de reacción.
Con el procedimiento de acuerdo con la invención, es posible conseguir mejores rendimientos que con el procedimiento descrito en el documento WO 2007/115644.
En el contexto de la presente invención, un derivado se refiere a una sustancia que se obtiene a partir de la estructura (unidad) de base orgánica nombrada y es de estructura similar, es decir, un derivado de 2,2-difluoroetilamina se entiende específicamente que se refiere a un compuesto que comprende una unidad de 2,2-difluoroetilamina.
Se da preferencia al uso de un compuesto de 2,2-difluoro-1-haloetano de la fórmula general (I) en el que Hal es cloro y bromo. Se da preferencia particular al compuesto CHF2-CH2CI (2,2-difluoro-1-cloroetano).
Además, se da preferencia al uso, en el procedimiento de acuerdo con la invención, de compuestos de la fórmula (II) en la que el A radical se selecciona entre un grupo que consiste en 6-fluoropirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 6-metilpirid-3-ilo, 6-trifluorometilpirid-3-ilo, 6-trifluorometoxipirid-3-ilo, 6-cloro-1 ,4-piridazin-3-ilo, 6-metil-1 ,4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1 ,3-tiazol-5-ilo o 2-metil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2-cloropirimidin-5-ilo, 2-tr¡fluorometilpirimidin-5-ilo, 5,6-difluoropirid-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropirid-3-ilo, 5-bromo-6-fluoropirid-3-ilo, 5-yodo-6-fluoropirid-3-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-3-ilo, 5,6-dicloropirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloropirid-3-ilo, 5-yodo-6-clóropirid-3-ilo, 5-fluoro-6-bromopirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromopirid-3-ilo, 5,6-dibromopirid-3-ilo, 5-fluoro-6-iodopirid-3-ilo, 5-cloro-6-iodopirid-3-ilo, 5-bromo-6-iodopirid-3-ilo, 5-metil-6-fluoropirid-3-ilo, 5-metil-6-cloropirid-3-ilo, 5-metil-6-bromopirid-3-ilo, 5-met¡l-6-iodopirid-3-ilo, 5-difluorometil-6-fluoropirid-3-ilo, 5-difluorometil-6-cloropirid-3-ilo, 5-difluorometil-6-bromopirid-3-ilo y 5-difluorometil-6-yodopirid-3-ilo. Son radicales A preferidos 6-fluoropirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 6-cloro-1 ,4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2-cloropirimidin-5-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-3-ilo, 5,6-dicloropirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloropirid-3-ilo, 5-fluoro-6-bromopirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromopirid-3-ilo, 5,6-dibromopir¡d-3-ilo, 5-metil-6-cloropirid-3-ilo, 5-cloro-6-yodopirid-3-ilo y 5-difluorometil-6-cloropirid-3-ilo. Son radicales A particularmente preferidos 6-cloropirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1 ,3-tiazol-5-ilo, 5- fluoro-6-cloropirid-3-¡lo y 5-fluoro-6-bromopirid-3-ilo.
El procedimiento de acuerdo con la invención se realiza preferentemente en presencia de una base. La amina de la fórmula general (II) usada también puede funcionar como una base. Por consiguiente, es ese caso la proporción de amina de la fórmula general (II) tiene que aumentarse.
Son bases adecuadas de acuerdo con la invención, por ejemplo, bases de nitrógeno terciario, tales como aminas terciarias, piridinas sustituidas o sin sustituir, quinolinas sustituidas o sin sustituir, imidazoles sustituidos o sin sustituir, hidróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, carbonatos de hidrógeno o carbonates, y otras bases acuosas inorgánicas.
Se da preferencia al uso de piridinas sustituidas y sin sustituir, quinoinas sustituidas y sin sustituir y aminas terciarias de la fórmula general (IV)
NR1R2R3 (IV)
en la que
i
cada uno de R1 , R2y R3 es independientemente alquilo C1-12, arilo ?ß-?ß, alquilarilo C7- 19 o arilalquilo C7-ig, o en la que dos de los radicales son juntos un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros, o en la que los tres radicales son juntos parte de un radial N-heterobicíclico o N-tricíclico que tiene de 5 a 9 átomos de anillo por ciclo, en los que los ciclos pueden contener adicionalmente heteroátomos, por ejemplo, oxígeno o azufre.
Son ejemplos de bases de la invención de la fórmula general (IV), trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, tri-r?-propilamina, tri-/?-butilamina, tri-n-hexilamina, triciclohexilamina, /V-metilcicIohexilamina, /V-metilpirrolidina, A/-metilpiper¡dina, N-etilpiperidina, ?/,/V-dimetilanilina, /V-metilmorfolina, piridina, 2-, 3-, 4-picolina, 2-metil-5-etilpiridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina, quinolina, quinaldina, /V,W,W,/V-tetrametiletil-diamina, A/,A/-dimetil-1 ,4-diazaciclohexano, A/,A/-dietil-1 ,4-diazaciclohexano, 1 ,8-bis(dimetilamino)naftaleno, diazabiciclooctano (DABCO),
diazabiciclononano (DBN), diazabicicloundecano (DBU), alquilimidazol, tal como metilimidazol y butilimidazol.
Son ejemplos de hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérréos de la invención, hidrogenocarbonatos o carbonatos, y otras bases acuosas inorgánicas son hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico. Opcionalmente, la base inorgánica se usa en una solución acuosa, en una concentración en el intervalo de aproximadamente el 10 y el 40 % en peso.
Son bases particularmente preferidas, trietilamina, tributilamina, piridina, 2-, 3-,
4-picolina, 2-metil-5-etilpiridina, 2,6-lutidina, metilimidazol, butilimidazol, hidróxido sódico o hidróxido potásico.
La proporción molar de la base con respecto a 2,2-difluoro-1-haloetano de la fórmula (I) usada puede estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 10 a 0,5. Preferentemente, ésta está en el intervalo de aproximadamente 8; a 1 , más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 6 a 1 ,1. El uso de cantidades mayores de base es posible en principio, pero antieconómico.
El procedimiento de acuerdo con la invención también puede realizarse en presencia de un catalizador. Son catalizadores adecuados aquellos que aceleran la reacción con la amina de la fórmula (II). También son posibles mezclas de catalizadores. Son ejemplos adecuados de acuerdo con la invención bromuros y yoduros de metales alcalinos (por ejemplo, yoduro sódico, yoduro potásico, bromuro potásico); bromuro de amonio y yoduro de amonio; bromuros y yoduros de tetraalquilamonio, (por ejemplo, yoduro de tetraetilamonio); haluros de fosfonio particulares, tales como haluros de tetraalquilo o tetraarilfosfonio (por ejemplo, bromuro de hexadeciltributilfosfonio, bromuro de esteariltributilfosfonio, bromuro de tetrabutilfosfonio, bromuro de tetraoctilfosfonio , cloruro de tetrafenilfosfonio y bromuro de tetrafenilfosfonio ), bromuro de tetraquis(dimetilam¡no)fosfon¡o, bromuro de tetraquis(d¡et¡lamino)fosfon¡o , cloruro de tetraqu¡s(d¡propilam¡no)fosfonio y bromuro de tetraqu¡s(diprop¡lamino)fosfonio ¡ y bromuro de bis(dimetilamino)[(1 ,3-dimetilimidazolidin-2-ilideno)amino]metilo.
En el procedimiento de acuerdo con la invención, los catalizadores usados son preferentemente bromuro potásico, yoduro sódico, yoduro potásico, bromuro de tetrabutilamonio o bromuro de tetrafenilfosfonio, más preferentemente, yoduro sódico o yoduro potásico y bromuro potásico.
Cuando se usa 2,2-difluoro-1-cloroetano como compuesto (I), es particularmente ventajoso realizar el procedimiento de acuerdo con la invención en presencia de un catalizador, puesto que entonces la reacción se realiza más rápidamente.
En el procedimiento de acuerdo con la reacción, el catalizador, basado en el 2,2-difluoro-1-haloetano de la fórmula (I) usado, se usa en una concentración de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 25 % en peso. En principio, son posibles concentraciones mayores. Preferentemente, el catalizador se usa en una concentración de aproximadamente el 0,2 % en peso a aproximadamente el 25 % en peso, más preferentemente de aproximadamente el 0,4 % en peso a aproximadamente el 20 % en peso, lo más preferido, de aproximadamente el 0,5 % en peso a aproximadamente el 15 % en peso. Sin embargo, el catalizador también puede usarse en una concentración de aproximadamente el 0,05 % en peso a aproximadamente el 3 % en peso, de aproximadamente el 0,1 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso, o de aproximadamente el 0,5 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso.
A menos que se indique otra cosa, el término alquilo "alquilo", solo o también en combinación con términos adicionales, por ejemplo, haloalquilo, en el contexto de la presente invención se entiende que se refiere a un radical de un grupo alifático saturado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, que puede ser lineal o ramificado. Son ejemplos de radicales alquilo C1-C12, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, hexil n-heptilo, nk>ctilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo. Entre estos radicales alquilo, se prefieren particularmente radicales alquilo C1-C6. Se prefieren especialmente radicales alquilo C1-C4.
A menos que se indique otra cosa, el término "arilo", de acuerdo con la invención, se entiende que se refiere a un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, preferentemente fenilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "arilalquilo" se entiende que se refiere a una combinación de radicales "arilo" y "alquilo" definidos de acuerdo con la invención, generalmente, estando los radicales enlazados mediante el grupo alquilo; son ejemplos de los mismos bencilo, feniletilo o a-metilbencilo, dándose preferencia particular a bencilo.
En el contexto de la presente invención, se entiende que radicales sustituidos con halógeno, por ejemplo haloalquilo, se refieren a radicales halogenados una vez o más de una vez, hasta el número máximo posible de sustituyentes. En el caso de polihalogenación los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes. En este caso, el halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alcoxi", solo o también en combinación con términos adicionales, por ejemplo haloalcoxi, se entiende en el presente contexto que se refiere a un radical O-alquilo, en el que el término "alquilo" es como se ha definido anteriormente.
Los radicales opcionalmente sustituidos pueden estar mono o polisustituidos, y los sustituyentes pueden ser ¡guales o diferentes en el caso de polisustituciónes.
En el procedimiento de acuerdo con la invención, la proporción molar de 2,2-difluoro-1-haloetano de la fórmula general (I) con respecto a la amina de la fórmula
general (II) usada está en el intervalo de aproximadamente 1 :1 ,5 a aproximadamente 20:1. Preferentemente, en el intervalo de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 10:1 , más preferentemente de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 3:1.
El procedimiento de acuerdo con la invención puede realizarse con o sin disolvente. Cuando se usa un disolvente, éste se usa en una cantidad tal, que la mezcla de reacción tenga buena agitabilidad durante todo el procedimiento.
Ventajosamente, en base al 2,2-difluoro-1-haloetano de la fórmula (I) usado, se usa de 1 a 50 veces la cantidad de disolvente, preferentemente, de 2 a 40 veces la cantidad de disolvente, más preferentemente, de 2 a 20 la cantidad de disolvente.
Los disolventes útiles para realizar el procedimiento de acuerdo con la invención incluyen todos los disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción. Son disolventes inertes aquellos que únicamente reaccionan momentáneamente a pequeña escala, si lo hacen, con compañeros de reacción potenciales en las condiciones de reacción dadas en cada caso. También se entiende de acuerdo con la invención que disolventes se refieren a mezclas de disolventes puros.
Específicamente, son disolventes adecuados de acuerdo con la invención, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, butanol (es decir, h-butanol, terc-butanol, 2-butanol), 2-(2-etoxietoxi)etanol, dietilenglicol); éteres (por ejemplo, etil propil éter, metil terc-butil éter, n-butil éter, anisol, fenetol, ciclohexil metil éter, dimetil éter, dietil éter, dimetilgliol, difenil éter, dipropil éter, diisopropil éter, di-n-butil éter, diisobutil éter, diisoamil éter, dimetil éter de etilenglicol , isopropil etil éter, dimetil éter de dietilenglicol , dimetil éter de trietilenglicol , tetrahidrofurano, dioxano, y poliéteres de óxido de etileno y/u óxido de propileno); compuestos, tales como dióxido de tetrahidrotiofeno y dimetiisulfóxido, tetrametilen sulfóxido, dipropil sulfóxido, bencilo metil sulfóxido, diisobutil sulfóxido, dibutil sulfóxido, diisoamil sulfóxido; sulfonas, tales como dimetil, dietil, dipropil, dibutil, difenil, dihexil!, metil etil, etil propil, etil isobutil y pentametilen sulfona; hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o. aromáticos (por ejemplo, pentano, hexano, heptano, octano, nonano, tales como "disolventes derivados del petróleo (white spirits)" que comprenden componentes con puntos de ebullición en el intervalo, por ejemplo, de 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones de petróleo dentro de un intervalo de ebullición de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroína, octano, benceno, tolueno, clorobenceno, bromobenceno, xileno); ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, etilo, butilo o isobutilo, carbonato de dimetilo, dibutilo o etileno, carbonato de propileno); amidas (por ejemplo, hexametilfosforamida, formamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilformamida, ?/,/V-dimetilformamida, /V,/V-dipropilformamida, A/,/V-dibut¡lformamida, /V-metilpirrolidona, /V-metilcaprolactama, 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1 ,3-dimetil-2-imidazolindÍona, N-formilpiperidina, A/,A/-1 ,4-diformilpiperazina) o mezclas de los mismos. ¡
En el procedimiento de acuerdo con la invención, los disolventes usados son preferentemente alcoholes, especialmente n-butanol, amidas, especialmente N-metilpirrolidona o 1 ,3-dimetil-2-imidazolindiona, éteres, especialmente dimetil éter de trietilenglicol y dimetilsulfóxido o tetrametilensulfóxido o mezclas de los mismos.
La reacción puede realizarse dentro de un amplio intervalo de temperaturas, por ejemplo, dentro del intervalo de 50 °C a 200 °C). Se da preferencia a realizar la reacción dentro de un intervalo de temperaturas de 70 °C a 160 °C.
En principio, la reacción se realiza a una presión autógena en un recipiente experimental cerrado a presión estable (autoclave). La presión durante la reacción (por ejemplo, la presión autógena) dependen de de la temperatura de reacción usada, el disolvente usado y el 2,2-difluoro-1-haloetano usado. Cuando se desea un incremento de presión, un incremento de presión adicional puede: realizarse añadiendo o alimentando con un gas inerte, tal como nitrógeno o argón. '
El tiempo de reacción de la reacción es corto y está en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 16 horas. Un tiempo de reacción más largo es posible, pero económicamente inviable.
El tratamiento de la mezcla de reacción y la purificación pueden realizarse, por ejemplo, por destilación del derivado de 2,2-difluoroetilamina de la fórmula (III), o mediante las sales correspondientes. Normalmente, la mezcla de reacción se vierte en agua y el pH de la solución se ajusta a 12. El derivado de 2,2-difluoroetilamina de la fórmula (III) puede extraerse mediante extracción con un disolvente u después aislarse a presión convencional o a presión reducida, preferentemente por destilación.
Una sal de los derivados de 2,2-difluoroetilamina de la fórmula general (III), por ejemplo, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos (por ejemplo, clorhidratos o acetatos), se purifica preferentemente por cristalización. Pueden purificarse sales solubles en agua por extracción de las soluciones acuosas. Después, la amina puede liberarse finalmente de sus sales por reacción con bases orgánicas o inorgánicas. Son bases preferidas NaHC03, Na2C03 o NaOH.
La presente invención se ilustra en detalle mediante los ejemplos que siguen, sin restringir la invención a ellos. l
Ejemplo 1
Inicialmente, se cargaron 26,3 g (0,135 mol) de 2,2-difluoro-1-yodoetano, 10 g (0,067 mol) de 1-(6-cloropiridin-3-il)metanamina y 8,2 g de trietilamina con 31 g de N-metilpirrolidona. La mezcla se calentó a 100 °C durante 50 minutos y después se enfrió de nuevo a 80 °C. La /V-metilpirrolidona se retiró por destilación a 80 °C a presión reducida y la mezcla de reacción se vertió en 50 mi de agua. Se usaron 3 mi de hidróxido sódico al 45 % para ajustar el pH a 12, y después la mezcla se extrajo dos veces con 30 mi de tolueno. Posteriormente, el producto se destiló finalmente a presión reducida. Esto produjo 11 ,1 g de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetanamina (correspondiente al 79.5 % de rendimiento). ¦
RMN (d-DMSO): 1 H (s, 8,35 ppm); 1 H (dd, 7,82 ppm ); 1 H (d, 7,46 ppm ); 1 H (tt, 6,02 ppm); 2 H (s, 3,8 ppm); 2 H (td, 2,9 ppm)
Ejemplo 2
Inicialmente, se cargaron 19,9 g (0,135 mol) de 2,2-difluoro-1-bromoetano, 10 g (0,067 mol) de 1-(6-cloropiridin-3-il)metanamina y 8,2 g de trietilamina con 31 g de A/-metilpirrolidona. La mezcla se calentó a 100 °C durante 2 horas y después se enfrió de nuevo a 80 °C. La /V-metilpirrolidona se retiró por destilación a 80 °C a presión reducida y la mezcla de reacción se vertió en 50 mi de agua. Se usáron 2 mi de hidróxido sódico al 45 % para ajustar el pH a 12, y después la mezcla se extrajo dos veces con 30 mi de tolueno. Posteriormente, el producto se destiló finalmente a presión reducida. Esto produjo 11 ,5 g de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetanamina (correspondiente al 83.1 % de rendimiento).
RMN (d-DMSO): 1 H (s, 8,35 ppm); 1 H (dd, 7,82 ppm ); 1 H (d, 7,46 ppm ); 1 H (tt,
6,02 ppm); 2 H (s, 3,8 ppm); 2 H (td, 2,9 ppm)
Ejemplo 3
Inicialmente, se cargaron 13,7 g (0,135 mol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano, 10 g (0,067 mol) de 1-(6-cloropiridin-3-il)metanamina y 8,2 g de trietilamina con 31 g de N- metilpirrolidona. Además, se añadieron 4 g (0,033 mol) de bromuro potásico. La mezcla se calentó a 120 °C a presión autógena en un autoclave durante 16 horas y después se enfrió de nuevo a 80 °C. La /V-metilpirrolidona se retiró por destilación a 80 °C a presión reducida y la mezcla de reacción se vertió en 20 ml de ácido clorhídrico al 32 %. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida y después se ajustó a pH 12 con 10 mi de NaOH al 45 %. La mezcla se extrajo tres veces con 30 mi de tolueno y las fases orgánicas se destilaron a presión reducida. Esto produjo 9,8 g de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetanamina (correspondiente al 71 % de rendimiento).
RMN (d-DMSO): 1 H (s, 8,35 ppm); 1 H (dd, 7,82 ppm ); 1 H (d, 7,46 ppm ); 1 H (tt, 6,02 ppm); 2 H (s, 3,8 ppm); 2 H (td, 2,9 ppm)
Claims (8)
1. Un procedimiento para preparar derivados de 2,2-difluoroetilamina de la fórmula general (III) en la que A es un heterociclo opcionalmente sustituido, que se selecciona entre un grupo que consiste en pirid-2-ilo, pirid-4-ilo y pirid-3-ilo, que está opcionalmente sustituido en posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, y pridazin-3-ilo, que está opcionalmente sustituido en posición 6 con cloro ó metilo o metilo, y pirazin-3-ilo, 2-cloropirazin-5-ilo y 1 ,3-tiazol-5-ilo, que está opcionalmente sustituido en posición 2 con cloro o metilo, y pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, pxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,4-triazolilo y 1 ,2,5-tiadiazplilo, que están opcionalmente sustituidos con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con flúor y/o cloro, alquiltio C1-C3 opcionalmente sustituido con flúor y/o con cloro, o alquiísulfonilo C-I.-C3 opcionalmente sustituido con flúor y/o i con cloro, y un pirid-3-ilo de la siguiente fórmula X es halógeno, alquilo C1-C12 o haloalquilo C1-C12 y Y es halógeno, alquilo C-i-Ci2, haloalquilo C1-C12, haloalcoxi Ci-C12, azido o ciano, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de 2,2-d¡fluoroetil-1-haloetano de la fórmula general (I) en la que Hal es Cl, Br o yodo con una amina de la fórmula general (II) A^NH2 (II) en la que A es como se ha definido anteriormente opcionalmente en presencia de una base. !
2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción molar de 2,2-difluoro-1-haloetano de la fórmula general (I) con respecto a la amina de la fórmula general (II) usada está en el intervalo de aproximadamente 1 :1 ,5 a aproximadamente 20:1.
3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la base se selecciona entre bases de nitrógeno terciario, bases acuosas inorgánicas e hidróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, hidrogenocarbonatos o carbonatos.
4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la base se selecciona entre piridinas sustituidas y sin sustituir, qüinolinas sustituidas y sin sustituir y aminas terciarias de la fórmula general (IV) NR1R2R3 (IV) en la que cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente alquilo C1-12, arilo C6-18, alquilarilo C7-19 o arilalquilo C7-19, o en la que dos de los radicales son juntos un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros, o en la que los tres radicales son juntos parte de un radial N-heterobicíclico o N-tricíclico que tiene de 5 a 9 átomos de anillo por ciclo, en donde los ciclos pueden contener adicionalmente heteroátomos, por ejemplo, oxígeno o azufre.
5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la base se selecciona entre trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilámina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, tri-n-hexilamina, triciclohexilamina, N-metilciclohexilamina, /V-metilpirrolidina, /V-metilpiperidina, /V-etilpiperidina, N,N-dimetilanilina, N-metilmorfolina, piridina, 2-, 3-, 4-picolina, 2-metil-5-etilpiridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina, quinolina, quinaldina, ?,?,?,?-tetrametiletildiamina, /V,/V-dimet¡l-1 ,4-diazaciclohexano, ?/,/V-dietil-l ,4-diazaciclohexano, 1 ,8-bis(dimetilamino)naftaleno, diazabicidooctano, diazabiciclononano, diazabicicloundecano, metilimidazol y butilimidazol, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico.
6. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción tiene lugar en presencia de un catalizador y opcionalmente, en presencia de una base.
7. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el catalizador se selecciona entre bromuros y yoduros de metal alcalino, bromuro de amonio y yoduro de amonio, bromuros y yoduros de tetraalquílamonio, haluros de tetraalquil- o tetraarilfosfonio, bromuro de tetraquis(dimetilamino)fosfonio, bromuro de tetraquis(diet¡lamino)fosfonio, cloruro de tetraquis(diprop¡lamino)fosfonio y bromuro de tetraqu¡s(dipropilamino)fosfonio y bromuro de bis(dimetilamino)[(1 ,3- dimetilimidazolidin-2-ilideno)amino]metilio.
8. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado i porque el catalizador se selecciona entre bromuro potásico, yoduro sódico, yoduro potásico, bromuro de tetrabutilamonio y bromuro de tetrafenilfosfonio.
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