KR102623135B1 - Dipea 염기 존재 하의 아릴피롤 화합물의 제조 - Google Patents

Dipea 염기 존재 하의 아릴피롤 화합물의 제조 Download PDF

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Abstract

본 발명은 DIPEA의 존재 하에서 화학식 (II)의 화합물을 2,3-디할로프로피오니트릴 또는 2-할로아크릴로니트릴과 반응시키는 단계 A를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 DIPEA의 존재 하에서 화학식 (I)의 화합물을 Br2 과 반응시키는 단계 B를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 또한 DIPEA의 존재 하에서 화학식 (III)의 화합물을 디(C1-C4-알콕시)메탄 및 POCl3, 또는 POCl3 및 DMF를 포함하는 혼합물과 반응시키는 단계 C를 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물을 제조하기 위한 방법 C에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 또는 화학식 (IV)의 화합물의 제조에서 염기로서의 DIPEA의 용도에 관한 것이다.
Figure 112019093269902-pct00022

Description

DIPEA 염기 존재 하의 아릴피롤 화합물의 제조
본 발명은 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물과 2,3-디할로프로피오니트릴 (DHPN) 또는 2-할로아크릴로니트릴 (HACN)을 반응시키는 단계 A를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법 A에 관한 것이다:
Figure 112019093269902-pct00001
[상기 식에서 변수는 하기의 의미를 가짐:
R1 은 치환되지 않거나, 하나 이상의, 동일하거나 또는 상이한 R11 로 치환되 페닐이고;
R11 은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬-C(O)O, C1-C4-할로알킬-C(O)O이거나; 또는
함께 인접한 페닐 고리-원자에 위치된 2개의 치환기 R11 은 기 -OCH2O-, -OCF2O, 또는 -CH=CH-CH=CH- 이고, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
n은 1, 2, 또는 3임];
Figure 112019093269902-pct00002
[상기 식에서 변수는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 동일한 의미를 가짐].
본 발명은 또한 DIPEA의 존재 하에서 화학식 I의 화합물을 Br2 (브롬)과 반응시키는 단계 B를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법 B에 관한 것이다:
Figure 112019093269902-pct00003
[상기 식에서 변수는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 의미를 가짐].
또한 DIPEA의 존재 하에서, 화학식 III의 화합물을 디(C1-C4-알콕시)메탄 및 POCl3, 또는 POCl3 및 DMF를 포함하는 혼합물 (빌스마이어 시약)과 반응시키는 단계 C를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법 C에 관한 것이다:
Figure 112019093269902-pct00004
[상기 식에서, R1 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R2 는 C1-C4-알콕시메틸임].
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 화학식 III의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물의 제조에서 염기로서 DIPEA의 용도; 단계 A에서 염기로서 DIPEA의 용도; 단계 B에서 염기로서 DIPEA의 용도, 및 단계 C에서 염기로서 DIPEA의 용도에 관한 것이다. 그들의 개별적인 선호도와 무관하게, 다른 실시형태들과 실시형태의 조합은 본 발명의 범주 내이다.
도 1: 염기로서 TEA 또는 DIPEA를 사용한 단계 A 반응의 반응 용기의 사진.
도 2: 염기로서 TEA 또는 DIPEA를 사용한 단계 A 반응의 반응 셋업의 사진.
도 3: 염기로서 TEA 또는 DIPEA를 사용한 단계 B 반응의 반응 셋업의 사진.
도 4: 염기로서 TEA를 사용한 단계 C 반응의 반응 혼합물의 사진.
도 5: 염기로서 DIPEA를 사용한 단계 C 반응의 반응 혼합물의 사진.
화학식 III 및 IV의 살충성 화합물 및 그들의 제조는 US5359090, US5144041, EP0821876A1, US5453508, US5118816, US5446170, 및 US5030735에 공지되어 있다. 경제적으로 중요한 살충제 클로르페나피르 및 트랄로피릴은 각각 화학식 III 및 IV의 화합물의 정의 내에 속한다. 이들 화합물의 산업적 및 농업적 중요성에 기인하여, 보다 높은 수율, 저비용, 적은 단계, 및 적은 폐기물로, 화학식 III 및/또는 IV의 화합물을 비롯하여, 화학식 I의 중간체 화합물의 개선된 제조 방법이 바람직하다.
화학식 III 및/또는 IV의 화합물의 제조는 하기 반응 순서를 통해서 획득될 수 있다:
Figure 112019093269902-pct00005
선행 기술은 화학식 III 및/또는 IV의 화합물의 제조 방법에서 염기로서 트리에틸아민 (TEA)의 용도를 교시한다. 단계 A, B, 및/또는 C에서 염기로서 DIPEA의 사용은 화학식 I, III 및/또는 IV의 화합물의 더 높은 수율을 유도시킨다는 것이 이제 놀랍게도 확인되었다. 제조 방법은 시간 경과에 따라 반응기 설비의 컨덴서에서의 압축 (constriction) 을 야기시키는, 안개가 단계 A, B, 및 C에서 덜 생성되기 때문에 단순화된다. 반응 혼합물은 슬러리가 아니고 용액이어서, 워크-업 (work-up) 과정을 용이하게 한다. 반응기는 모든 침전물을 회수하기 위해 물로 플러싱할 필요가 없어서, 부식성 과정을 피하고 비용을 절감한다. 특히, 물을 사용한 단계 B 또는 C 이후 유리 반응기의 플러싱은 유리 부식을 초래하는데, 이것은 본 발명의 방법을 통해서 회피할 수 있다. 다른 장점은 화학식 I, III 또는 IV의 화합물의 워크-업 이후에 염기 DIPEA의 쉬운 회수이다. 이 염기는 적은 잔류 물-함량으로, 소수의 단계에서, 높은 수율로 회수될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 DIPEA의 존재 하에서 화학식 II의 화합물을 DHPN 또는 HACN과 반응시키는 단계 A를 포함하는 방법 A에서 제조된다.
Figure 112019093269902-pct00006
[여기서 변수들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의되는 바와 같은 의미를 가짐].
단계 A는 일반적으로 10℃ 내지 70℃, 바람직하게 15℃ 내지 60℃의 온도에서, 불활성 용매 중에서 수행된다. 전형적으로, 단계 C는 유일한 염기로서 DIPEA의 존재 하에서 수행되고, 다른 추가의 염기는 존재하지 않으며, 특히 트리에틸아민은 아니다. 바람직하게, 단계 C에서 DIPEA 대 다른 염기의 비율은 적어도 5:1, 바람직하게 적어도 10:1, 및 특히 적어도 100:1이다.
일 실시형태에서, 방법 A는 화학식 II의 화합물을 DHPN과 반응시키는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 방법 A는 화학식 II의 화합물을 HACN과 반응시키는 단계를 포함한다.
적합한 불활성 용매는 지방족 탄화수소, 바람직하게 지방족 C5-C16-탄화수소, 보다 바람직하게 C5-C16-알칸, 또는 C5-C16-시클로알칸, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 또는 페트롤 에테르; 방향족 탄화수소, 바람직하게 방향족 C6-C10-탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, 및 p-크실렌; 할로겐화 탄화수소, 바람직하게 할로겐화 지방족 C1-C6-알칸, 또는 할로겐화 방향족 C6-C10-탄화수소, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, CCl4, CH2ClCH2Cl, CCl3CH3, CHCl2CH2Cl, CCl2CCl2, 또는 클로로벤젠; 에테르, 바람직하게 C1-C6-시클로알킬 에테르, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬 에테르, C1-C6-알킬-C3-C6-시클로알킬 에테르, C1-C6-폴리올-C1-C6-알키 에테르, 및 C1-C6-알킬-C6-C10-아릴 에테르, 예컨대 CH3CH2OCH2CH3, (CH3)2CHOCH(CH3)2, CH3OC(CH3)3 (MTBE), CH3OCH3 (DME), CH3OCH2CH2OCH3, CH3OC(CH3)2CH2CH3, 디옥산, 아니솔, 2-메틸테트라히드로퓨란, 테트라히드로퓨란 (THF), 및 디에틸렌 글리콜; 에스테르, 바람직하게 지방족 C1-C6-카르복실산과 지방족 C1-C6-알콜의 에스테르, 방향족 C6-C10-카르복실산과 방향족 C6-C10-알콜의 에스테르, ω-히드록시-C1-C6-카르복실산의 환형 에스테르, 예컨대 CH3C(O)OCH2CH3, CH3C(O)OCH3, CH3C(O)OCH2CH2CH2CH3, CH3C(O)OCH(CH3)CH2CH3, CH3C(O)OC(CH3), CH3CH2CH2C(O)OCH2CH3, CH3CH(OH)C(O)OCH2CH3, CH3CH(OH)C(O)OCH3, CH3C(O)OCH2CH(CH3)2, CH3C(O)OCH(CH3)2, CH3CH2C(O)OCH3, 벤질 벤조에이트, 및 γ-부티로락톤; 카보네이트, 예컨대 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, CH3CH2OC(O)OCH2CH3, 및 CH3OC(O)OCH3; 니트릴, 바람직하게 C1-C6-니트릴, 예컨대 아세토니트릴 (ACN), 및 CH3CH2CN; 케톤, 바람직하게 C1-C6-알킬-C1-C6-알킬 케톤, 예컨대 CH3C(O)CH3, CH3C(O)CH2CH3, CH3CH2C(O)CH2CH3, 및 CH3C(O)C(CH3)3 (MTBK); 아미드 및 우레아 유도체, 바람직하게 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 디메틸 아세트아미드 (DMA), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 헥사메틸포스파미드 (HMPA); 게다가 디메틸 술폭시드 (DMSO), 및 술폴란이다. 상기 용매의 혼합물이 또한 가능하다.
일 실시형태에서, 불활성 용매는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 니트릴, 아미드, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 지방족 C5-C16-탄화수소, 방향족 C6-C10-탄화수소, C1-C6-니트릴, 아미드, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 방향족 C6-C10-탄화수소, C1-C6-니트릴, DMF, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, ACN, DMF, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 톨루엔, ACN, 및 DMF의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 ACN을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 톨루엔 및 ACN의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 톨루엔 및 DMF의 혼합물을 포함한다.
적합한 불활성 용매는 일반적으로 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 일 실시형태에서, 불활성 용매는 하나의 극성 비양성자성 용매 및 하나의 비극성 용매의 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 오직 비극성 용매로 이루어진다.
극성 비양성자성 용매의 예는 에스테르, 케톤, 니트릴, 아미드 및 우레아 유도체, DMSO, 및 술폴란이다. 비극성 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 및 에테르이다.
용매가 극성 비양성자성 용매를 포함하는 경우에, 용매의 총량에 대해서 모든 극성 비양성자성 용매의 총합의 농도는 적어도 20 중량%, 바람직하게 적어도 30 중량%, 보다 바람직하게 적어도 40 중량%, 가장 바람직하게 적어도 60 중량%, 및 특히 적어도 70 중량%이다. 용매의 총량에 대한 모든 극성 비양성자성 용매의 총합은 10 내지 99 중량%, 바람직하게 20 내지 95 중량%, 보다 바람직하게 25 내지 90 중량%, 가장 바람직하게 50 내지 80 중량%일 수 있다. 일 실시형태에서, 용매는 용매의 총량에 대해서 적어도 40 중량%, 바람직하게 적어도 50 중량%의 ACN을 포함한다.
DIPEA 대 화학식 II의 화합물의 몰비율은 일반적으로 10:1 내지 1:1, 바람직하게 5:1 내지 1:1, 보다 바람직하게 4:1 내지 1:1, 가장 바람직하게 3.5:1 내지 2:1이다. DIPEA 대 화학식 II의 화합물의 몰비율은 적어도 1.5:1, 보다 바람직하게 적어도 3:1일 수 있다.
화학식 II의 화합물 대 DHPN 또는 HACN의 몰비율은 1:1 내지 1:5, 가장 바람직하게 1:1 내지 1:3, 및 특히 1:1 내지 1:2일 수 있다.
용매의 총량에 대해서 반응의 시작 시에 화학식 II의 화합물의 농도는 1 내지 90 중량%, 바람직하게 10 내지 80 중량%, 보다 바람직하게 10 내지 60 중량%, 가장 바람직하게 10 내지 50 중량%, 및 특히 15 내지 20 중량%일 수 있다.
화학식 II의 화합물 및 DHPN 또는 HACN은 전형적으로 DIPEA를 첨가하기 전에 혼합된다. DIPEA의 첨가는 일반적으로 5분 내지 120분의 기간 동안, 바람직하게 10분 내지 60분의 기간 동안 수행된다. DIPEA의 첨가가 개시된 후에, 반응은 일반적으로 15분 내지 300분, 바람직하게 50분 내지 150분이 걸린다.
전형적으로, 2,3-디할로프로피오니트릴 (DHPN)은 2,3-디클로로프로피오니트릴을 의미하고; 2-할로아크릴니트릴 (HACN)은 2-클로로아크릴니트릴을 의미한다. DHPN 및 HACN 화합물은 상업적으로 입수가능하다. DHPN 및 HACN는 대안적으로 EP0771787 또는 [Yokota et al., Journal of Polymer Science, Polymer Chemistry Edition, 1980, vol. 18(5), pp. 1609-10]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 바람직하게, DHPN은 2,3-디브로모프로피오니트릴을 의미한다. 바람직하게, HACN은 2-브로모아크릴니트릴을 의미한다.
화학식 III의 화합물은 DIPEA의 존재 하에서 화학식 I의 화합물과 Br2 (브롬)의 반응을 포함하는 방법 B에서 제조된다.
Figure 112019093269902-pct00007
[상기 식에서 변수는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 의미를 가짐].
단계 B는 일반적으로 20℃ 내지 60℃, 바람직하게 25℃ 내지 45℃의 온도에서, 불활성 용매 중에서, 임의로 촉매의 존재 하에서 수행된다. 전형적으로, 단계 C는 유일한 염기로서 DIPEA의 존재 하에서 수행되고 다른 추가의 염기는 존재하지 않으며, 특히 트리에틸아민이 아니다. 바람직하게, 단계 C에서 DIPEA 대 다른 염기의 비율은 적어도 5:1, 바람직하게 적어도 10:1, 및 특히 적어도 100:1이다.
적합한 불활성 용매는 지방족 탄화수소, 바람직하게 지방족 C5-C16-탄화수소, 보다 바람직하게 C5-C16-알칸, 또는 C5-C16-시클로알칸, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 또는 페트롤 에테르; 방향족 탄화수소, 바람직하게 방향족 C6-C10-탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, 및 p-크실렌; 할로겐화 탄화수소, 바람직하게 할로겐화 지방족 C1-C6-알칸, 또는 할로겐화 방향족 C6-C10-탄화수소, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, CCl4, CH2ClCH2Cl, CCl3CH3, CHCl2CH2Cl, CCl2CCl2, 또는 클로로벤젠; 에테르, 바람직하게 C1-C6-시클로알킬 에테르, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬 에테르, C1-C6-알킬-C3-C6-시클로알킬 에테르, C1-C6-폴리올-C1-C6-알키 에테르, 및 C1-C6-알킬-C6-C10-아릴 에테르, 예컨대 CH3CH2OCH2CH3, (CH3)2CHOCH(CH3)2, CH3OC(CH3)3 (MTBE), CH3OCH3 (DME), CH3OCH2CH2OCH3, CH3OC(CH3)2CH2CH3, 디옥산, 및 디에틸렌 글리콜; 에스테르, 바람직하게 지방족 C1-C6-카르복실산과 지방족 C1-C6-알콜의 에스테르, 방향족 C6-C10-카르복실산과 방향족 C6-C10-알콜의 에스테르, ω-히드록시-C1-C6-카르복실산의 환형 에스테르, 예컨대 CH3C(O)OCH2CH3, CH3C(O)OCH3, CH3C(O)OCH2CH2CH2CH3, CH3C(O)OCH(CH3)CH2CH3, CH3C(O)OC(CH3), CH3CH2CH2C(O)OCH2CH3, CH3CH(OH)C(O)OCH2CH3, CH3CH(OH)C(O)OCH3, CH3C(O)OCH2CH(CH3)2, CH3C(O)OCH(CH3)2, CH3CH2C(O)OCH3, 벤질 벤조에이트, 및 γ-부티로락톤; 카보네이트, 예컨대 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, CH3CH2OC(O)OCH2CH3, 및 CH3OC(O)OCH3; 니트릴, 바람직하게 C1-C6-니트릴, 예컨대 ACN, 및 CH3CH2CN; 알콜, 바람직하게 C1-C4-알콜 및 C2-C4-알칸 디올, 예컨대 CH3OH, CH3CH2OH, CH3CH2CH2OH, CH3CH(OH)CH3, CH3(CH2)3OH, 및 C(CH3)3OH, CH2(OH)CH2(OH), CH3CH(OH)CH2OH; 아미드 및 우레아 유도체, 바람직하게 DMF, NMP, DMA, DMI, DMPU, HMPA; 더욱이 DMSO, 및 술폴란이다. 상기 용매의 혼합물이 또한 가능하다.
일 실시형태에서, 불활성 용매는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 니트릴, 아미드, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 지방족 C5-C16-탄화수소, 방향족 C6-C10-탄화수소, C1-C6-니트릴, 아미드, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 방향족 C6-C10-탄화수소, C1-C6-니트릴, DMF, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, ACN, DMF, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 톨루엔, ACN, 및 DMF의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 ACN을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 톨루엔 및 ACN의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 톨루엔 및 DMF의 혼합물을 포함한다.
용매가 극성 비양성자성 용매를 포함하는 경우에, 용매의 총량에 대한 모든 극성 비양성자성 용매의 총합의 농도는 적어도 20 중량%, 바람직하게 적어도 30 중량%, 보다 바람직하게 적어도 40 중량%, 가장 바람직하게 적어도 60 중량%, 및 특히 적어도 70 중량%이다. 용매의 총량에 대해서 모든 극성 비양성자성 용매의 총합은 10 내지 99 중량%, 바람직하게 20 내지 95 중량%, 보다 바람직하게 25 내지 90 중량%, 가장 바람직하게 50 내지 80 중량%일 수 있다. 일 실시형태에서, 용매는 용매의 총량에 대해서 적어도 40 중량%, 바람직하게 적어도 50 중량%의 ACN을 포함한다.
화학식 I의 화합물 대 Br2 의 몰비율은 5:1 내지 1:5, 바람직하게 1:1 내지 1:5, 보다 바람직하게 1:1 내지 1:2, 및 가장 바람직하게 1:1 내지 1:1.5, 특히 바람직하게 1:1 내지 1:1.4, 및 특히 1:1 내지 1:1.3 일 수 있다.
용매의 총량에 대해서 반응의 시작 시에 화학식 I의 화합물의 농도는 1 내지 90 중량%, 바람직하게 10 내지 80 중량%, 보다 바람직하게 10 내지 50 중량%, 및 특히 15 내지 20 중량%일 수 있다.
DIPEA 대 화학식 I의 화합물의 몰비율은 일반적으로 10:1 내지 1:2, 바람직하게 5:1 내지 1:1, 보다 바람직하게 3:1 내지 1:1, 가장 바람직하게 2:1 내지 1:1이다. DIPEA 대 화학식 II의 화합물의 몰비율은 적어도 1:1, 보다 바람직하게 적어도 1.5:1 일 수 있다.
단계 A 및 B는 원-포트 공정으로 수행될 수 있다. 용어 "원-포트 공정"은 제1 반응 단계의 생성물, 예를 들어, 단계 A에서 화학식 I의 화합물이 중간 정제 단계 없이, 제2 반응 단계, 예를 들어 단계 B에서 바로 사용되는 공정을 의미한다. 따라서, 제1 공정의 생성물은 그들 모액에 잔류될 수 있고 그 자체로 제2 공정에서 적용된다. 제1 및 제2 반응 단계는 동일한 반응기, 또는 상이한 반응기에서 수행될 수 있다. 바람직하게, 그들은 하나의 반응기에서 수행된다.
단계 A 및 B가 원-포트 공정으로 수행되는 경우에, 양쪽 공정을 위한 용매는 동일하고 이의 조성이 거의 변하지 않은 채로 남아 있으며, - 다르게는 단계 A 와 단계B 사이에 분산되는 - DIPEA의 전체량은 단계 A의 시작 시에 직접적으로 첨가된다. 따라서, 단계 A에서 DIPEA 대 화학식 II의 화합물의 몰비율은 10:1 내지 2:1, 보다 바람직하게 6:1 내지 3:1, 가장 바람직하게 5:1 내지 3:1 일 수 있다. 일반적으로, 단계 A 및 단계 B가 원-포트 공정으로 수행되는 경우에 단계 A에서의 DIPEA 대 화학식 II의 화합물의 몰비율은 적어도 2:1, 바람직하게 적어도 3:1, 가장 바람직하게 적어도 4:1 이다.
적합한 촉매는 화학식 I의 화합물에 대해서 아화학량론적 비율로 단계 B에서 첨가될 수 있다. 촉매 대 화학식 I의 화합물의 몰비율은 1:106 내지 1:10, 바람직하게 1:105 내지 1:100, 보다 바람직하게 1:1000 내지 1:100 일 수 있다. 일 실시형태에서, 촉매는 DMF이다.
단계 A 및 단계 B 이후에 반응 혼합물은 통상의 방식으로, 예를 들어 물과의 혼합, 상의 분리, 및 적절하다면, 미정제 생성물의 크로마토그래피 정제를 통해서 워크업될 수 있다. 일반적으로, 모든 비양성자성 극성 용매, 특히 ACN은 반응 혼합물로부터 단계 B 이후에 증류에 의해 제거되고, 단계 C에 적합한 용매로 대체된다. 이후에, 물이 첨가될 수 있고, 2상 조성물은 50℃ 내지 80℃, 바람직하게 60℃ 내지 70℃로 가열되었다. 다음으로 수성층을 제거하고, 화학식 III의 화합물을 함유하는 유기층은 예를 들어 흡습성 재료의 첨가를 통해 건조된다. 화학식 III의 화합물은 유기층으로부터 결정화에 의해, 또는 유기 용매의 제거에 의해 수득될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 DIPEA의 존재 하에서 화학식 III의 화합물과 디(C1-C4-알콕시)메탄 및 POCl3, 또는 POCl3 및 DMF (빌스마이어 시약)의 반응을 포함하는 방법 C로 제조된다.
[식에서, R2 는 C1-C4-알콕시메틸이고; 나머지 변수는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 의미를 가짐]. 전형적으로, 단계 C는 유일한 염기로서 DIPEA의 존재 하에 수행되고 다른 추가의 염기는 존재하지 않으며, 특히 트리에틸아민이 아니다. 바람직하게, 단계 C에서 DIPEA 대 다른 염기의 비율은 적어도 5:1, 바람직하게 적어도 10:1, 및 특히 적어도 100:1 이다.
단계 C는 일반적으로 30℃ 내지 80℃, 바람직하게 40℃ 내지 70℃의 온도에서, 불활성 용매 중에 수행된다. 디(C1-C4-알콕시)메탄은 전형적으로 디에톡시메탄이고, 이 경우에 R2 은 CH3CH2OCH2 이다. 디(C1-C4-알콕시)메탄 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 [Pathak D., Gerald J., Synthetic Communications, 2003, vol. 33(9), pp.1557-1561]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
적합한 불활성 용매는 지방족 탄화수소, 바람직하게 지방족 C5-C16-탄화수소, 보다 바람직하게 C5-C16-알칸, 또는 C5-C16-시클로알칸, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 또는 페트롤 에테르; 방향족 탄화수소, 바람직하게 방향족 C6-C10-탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, 및 p-크실렌; 할로겐화 탄화수소, 바람직하게 할로겐화 지방족 C1-C6-알칸, 또는 할로겐화 방향족 C6-C10-탄화수소, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, CCl4, CH2ClCH2Cl, CCl3CH3, CHCl2CH2Cl, CCl2CCl2, 또는 클로로벤젠; 니트릴, 바람직하게 C1-C6-니트릴, 예컨대 ACN, 및 CH3CH2CN; 아미드 및 우레아 유도체, 바람직하게 DMF, NMP, DMA, DMI, DMPU, HMPA; 더욱이 DMSO, 및 술폴란이다. 상기 용매의 혼합물이 또한 가능하다.
일 실시형태에서, 불활성 용매는 지방족 C5-C16-탄화수소, 방향족 C6-C10-탄화수소, 할로겐화 지방족 C1-C6-알칸, 할로겐화 방향족 C6-C10-탄화수소, C1-C6-니트릴, 아미드, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 지방족 C5-C16-탄화수소, 방향족 C6-C10-탄화수소, C1-C6-니트릴, DMF, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 방향족 C6-C10-탄화수소, ACN, DMF, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, ACN, DMF, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 톨루엔, ACN, DMF, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 톨루엔을 포함한다.
화학식 III의 화합물 대 디(C1-C4-알콕시)메탄의 몰비율은 5:1 내지 1:5, 바람직하게 1:1 내지 1:5, 및 가장 바람직하게 1:1 내지 1:2 일 수 있다. 몰비율은 일반적으로 최대 1:1, 보다 바람직하게 최대 1:1.5 이다.
DIPEA 대 화학식 III의 화합물의 몰비율은 일반적으로 10:1 내지 1:2, 바람직하게 5:1 내지 1:1, 보다 바람직하게 3:1 내지 1:1, 가장 바람직하게 2:1 내지 1:1 이다. DIPEA 대 화학식 III의 화합물의 몰비율은 적어도 1:1, 보다 바람직하게 적어도 1.5:1 일 수 있다.
일 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 POCl3 와 반응시킨다. 이 경우에, POCl3 대 화학식 III의 화합물의 몰비율은 1:2 내지 10:1, 바람직하게 1:1 내지 5:1, 보다 바람직하게 1:1 내지 3:1, 및 특히 1:1 내지 2:1 일 수 있다.
다른 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 빌스마이어 시약, 즉 DMF 및 POCl3 의 혼합물과 반응시킨다. DMF 대 POCl3 의 몰비율은 0.1:5 내지 5:1, 바람직하게 0.1:3 내지 3:1, 및 가장 바람직하게 0.1:2 내지 1:1 일 수 있다. 빌스마이어 시약 중 POCl3 대 화학식 III의 화합물의 몰비율은 1:2 내지 10:1, 바람직하게 1:1 내지 5:1, 보다 바람직하게 1:1 내지 3:1, 및 특히 1:1 내지 2:1 일 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 V의 화합물과 CnF2n+1C(O)Cl 및 PCl3 의 반응에 의해 단계 D 에서 제조될 수 있다:
Figure 112019093269902-pct00009
[식에서, 변수는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 의미를 가짐]. 화학식 V의 화합물은 상업적으로 입수가능한 페닐글리신으로부터 유도될 수 있다. 파라-클로로페닐글리신은 동일하게 상업적으로 입수가능하다. 일반적으로 CnF2n+1C(O)Cl은 CF3C(O)Cl을 의미하고, 이 경우에 화학식 II 및 V에서 변수 n은 1이다.
단계 D는 일반적으로 20℃ 내지 80℃, 바람직하게 30℃ 내지 70℃의 온도에서, 불활성 용매 중에, 임의로 촉매의 존재 하에서 수행된다. 전형적으로 단계 D에 염기가 첨가되지 않는다.
적합한 불활성 용매는 지방족 탄화수소, 바람직하게 지방족 C5-C16-탄화수소, 보다 바람직하게 C5-C16-알칸, 또는 C5-C16-시클로알칸, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 또는 페트롤 에테르; 방향족 탄화수소, 바람직하게 방향족 C6-C10-탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, 및 p-크실렌; 할로겐화 탄화수소, 바람직하게 할로겐화 지방족 C1-C6-알칸, 또는 할로겐화 방향족 C6-C10-탄화수소, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, CCl4, CH2ClCH2Cl, CCl3CH3, CHCl2CH2Cl, CCl2CCl2, 또는 클로로벤젠; 에테르, 바람직하게 C1-C6-시클로알킬 에테르, C1-C6-알킬-C1-C6-알킬 에테르, C1-C6-알킬-C3-C6-시클로알킬 에테르, C1-C6-폴리올-C1-C6-알키 에테르, 및 C1-C6-알킬-C6-C10-아릴 에테르, 예컨대 CH3CH2OCH2CH3, (CH3)2CHOCH(CH3)2, CH3OC(CH3)3 (MTBE), CH3OCH3 (DME), CH3OCH2CH2OCH3, CH3OC(CH3)2CH2CH3, 디옥산, 아니솔, 2-메틸테트라히드로퓨란, 테트라히드로퓨란 (THF), 및 디에틸렌 글리콜; 에스테르, 바람직하게 지방족 C1-C6-카르복실산과 지방족 C1-C6-알콜의 에스테르, 방향족 C6-C10-카르복실산과 방향족 C6-C10-알콜의 에스테르, ω-히드록시-C1-C6-카르복실산의 환형 에스테르, 예컨대 CH3C(O)OCH2CH3, CH3C(O)OCH3, CH3C(O)OCH2CH2CH2CH3, CH3C(O)OCH(CH3)CH2CH3, CH3C(O)OC(CH3), CH3CH2CH2C(O)OCH2CH3, CH3CH(OH)C(O)OCH2CH3, CH3CH(OH)C(O)OCH3, CH3C(O)OCH2CH(CH3)2, CH3C(O)OCH(CH3)2, CH3CH2C(O)OCH3, 벤질 벤조에이트, 및 γ-부티로락톤; 카보네이트, 예컨대 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, CH3CH2OC(O)OCH2CH3, 및 CH3OC(O)OCH3; 니트릴, 바람직하게 C1-C6-니트릴, 예컨대 ACN, 및 CH3CH2CN; 케톤, 바람직하게 C1-C6-알킬-C1-C6-알킬 케톤, 예컨대 CH3C(O)CH3, CH3C(O)CH2CH3, CH3CH2C(O)CH2CH3, 및 CH3C(O)C(CH3)3 (MTBK); 아미드 및 우레아 유도체, 바람직하게 DMF, NMP, DMA, DMI, DMPU, HMPA; 더욱이 DMSO, 및 술폴란이다. 상기 용매의 혼합물이 또한 가능하다.
일 실시형태에서, 불활성 용매는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 니트릴, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 지방족 C5-C16-탄화수소, 방향족 C6-C10-탄화수소, C1-C6-니트릴, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 방향족 C6-C10-탄화수소, C1-C6-니트릴, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, ACN, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 톨루엔 및 ACN의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 ACN을 포함한다.
적합한 불활성 용매는 일반적으로 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 일 실시형태에서, 불활성 용매는 극성 비양성자성 용매 및 비극성 용매의 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 불활성 용매는 오직 비극성 용매로 이루어진다. 극성 비양성자성 용매의 예는 에스테르, 케톤, 니트릴, 아미드 및 우레아 유도체, DMSO, 및 술폴란이다. 비극성 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 및 에테르이다.
용매가 하나의 극성 비양성자성 용매를 포함하는 경우에, 용매의 총량에 대해 모든 극성 비양성자성 용매의 총합의 농도는 적어도 20 중량%, 바람직하게 적어도 30 중량%, 보다 바람직하게 적어도 40 중량%, 가장 바람직하게 적어도 60 중량%, 및 특히 적어도 70 중량%이다. 용매의 총량에 대해 모든 극성 비양성자성 용매의 총합은 10 내지 99 중량%, 바람직하게 20 내지 95 중량%, 보다 바람직하게 25 내지 90 중량%, 가장 바람직하게 50 내지 80 중량%일 수 있다. 일 실시형태에서, 용매는 용매의 총량에 대해 적어도 40 중량%, 바람직하게 적어도 50 중량%의 ACN을 포함한다.
적합한 촉매는 화학식 V의 화합물에 대해 아화학량론적 비율로 단계 D에 첨가될 수 있다. 촉매 대 화학식 V의 화합물의 몰비율은 1:106 내지 1:10, 바람직하게 1:105 내지 1:100, 보다 바람직하게 1:1000 내지 1:100 일 수 있다. 일 실시형태에서, 촉매는 DMF이다.
화학식 V의 화합물 대 CnF2n+1C(O)Cl의 몰비율은 1:2 내지 5:1, 바람직하게 1:1 내지 3:1, 보다 바람직하게 1:1 내지 2:1 일 수 있다. PCl3 대 화학식 V의 화합물의 몰비율은 1:10 내지 1:1, 바람직하게 1:5 내지 1:1, 보다 바람직하게 1:3 내지 1:2 일 수 있다.
화학식 V의 화합물의 농도는 용매의 총 중량에 대해서 10 내지 80 중량%, 바람직하게 10 내지 50 중량%, 보다 바람직하게 20 내지 40 중량%일 수 있다.
전형적으로, PCl3 은 화학식 V의 화합물에 CnF2n+1C(O)Cl의 첨가 이전에 5분 내지 60분의 시간 동안 첨가된다. CnF2n+1C(O)Cl은 일반적으로 30분 내지 120분의 시간 동안 첨가된다. 25℃에서 CnF2n+1C(O)Cl의 물리적 상태에 따라서, 화합물은 가스로서 반응 혼합물의 표면 밑에 첨가될 수 있거나, 또는 액체로서 첨가될 수 있다.
단계 A 및 D는 원-포트 공정으로 수행될 수 있으며, 즉, 단계 D에서 화학식 II의 화합물은 중간 정제 단계없이, 단계 A에서 바로 사용된다. 따라서, 단계 D에서 제조된 화학식 II의 화합물은 그들의 모액에 남아있을 수 있고 그 자체로 단계 A에서 적용된다. 단계 A 및 D는 동일한 반응기, 또는 상이한 반응기에서 수행될 수 있다. 바람직하게, 그들은 하나의 반응기에서 수행된다. 단계 A 및 D가 원-포트 공정으로 수행되는 경우에, DIPEA의 전체량이 단계 A 동안 첨가된다.
변수의 하기 정의는 그들이 존재하는 모든 화학식에 대한 의미 및 바람직한 의미이다.
R1 은 일반적으로 미치환되거나, 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 R11 로 치환된 페닐이다. 바람직하게, R1 은 하나의 R11 로 치환되고, 보다 바람직하게 파라 위치에서 하나의 R11 로 치환되는 페닐이고, 즉 4-R11-페닐 치환기이다.
R11 은 일반적으로 F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬-C(O)O, C1-C4-할로알킬-C(O)O 이거나; 또는 함께 인접한 페닐 고리-원자에 위치된 2개 치환기 R11 은 기 -OCH2O-, -OCF2O, 또는 -CH=CH-CH=CH- 이고, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
일 실시형태에서, R11 은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 또는 C1-C4-할로알콕시이다. 다른 실시형태에서, 인접한 페닐 고리-원자에서 함께 위치되는 R11 은 기 -OCH2O-, -OCF2O, 또는 -CH=CH-CH=CH- 이고, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성한다. 다른 실시형태에서, R11 은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, 또는 OH이다. 다른 실시형태에서, R11 은 F, Cl, Br, 또는 I이다. 다른 실시형태에서 R11 은 Cl이다.
변수 n은 1, 2, 또는 3, 바람직하게 1이다.
R2 는 C1-C4-알콕시메틸, 바람직하게 CH3CH2OCH2 이다.
바람직하게, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 정의 하에 속하는, 하기 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112019093269902-pct00010
.
바람직하게, 화학식 II의 화합물은 화학식 II의 화합물의 정의 하에 속하는 하기 화학식 IIa의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112019093269902-pct00011
.
바람직하게, 화학식 III의 화합물은 화학식 III의 화합물의 정의 하에 속하고, 하기 화학식 IIIa에 상응하는 트랄로피릴에 관한 것이다:
Figure 112019093269902-pct00012
.
바람직하게, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IV의 화합물의 정의 하에 속하고, 하기 화학식 IVa에 상응하는, 클로르페나피르에 관한 것이다:
Figure 112019093269902-pct00013
.
바람직하게, 화학식 V의 화합물은 화학식 V의 화합물의 정의 하에 속하는, 하기 화학식 Va의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112019093269902-pct00014
.
변수의 정의에 대해 본 명세서에서 언급되는 유기 모이어티는 - 용어 할로겐과 같이 - 개별 그룹 구성원의 개별 목록에 대한 집합적 용어이다. 접두사 Cn-Cm 은 각 경우에서 그 기의 탄소 원자의 가능한 수를 의미한다. 용어 "할로겐"은 각 경우에 F, Br, Cl, 또는 I, 특히 F, Cl, 또는 Br, 및 특히 Cl을 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 각 경우에 일반적으로 1 내지 10개 탄소 원자, 빈번하게 1 내지 6개 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 4개 탄소 원자, 보다 바람직하게 1 내지 3개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. 알킬 기의 예는 CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3CH2CH2CH2, CH3CH2CH(CH3), (CH3)2CHCH2, (CH3)3C, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 및 1-에틸-2-메틸프로필이다. 본 명세서 및 할로알콕시 및 할로알콕시알킬의 할로알킬 모이어티에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 각 경우에서 일반적으로 1 내지 10개 탄소 원자, 흔히 1 내지 6개 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 의미하고, 이 기의 수소 원자는 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐 원자로 치환된다. 바람직한 할로알킬 모이어티는 C1-C4-할로-알킬, 보다 바람직하게 C1-C3-할로알킬 또는 C1-C2-할로알킬, 특히 C1-C2-플루오로알킬 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CHFCH3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CF2CF3 등에서 선택된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 각 경우에서 산소 원자를 통해서 결합되고, 일반적으로 1 내지 10개 탄소 원자, 흔히 1 내지 6개 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. 알콕시 기의 예는 CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2C(CH3)O, (CH3)2CHCH2O, (CH3)3C 등이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시알킬"은 일반적으로 1 내지 10개, 흔히 1 내지 4개, 바람직하게 1 내지 2개 탄소 원자를 포함하는 알킬을 의미하고, 여기서 1개 탄소 원자는 상기 정의된 바와 같이 일반적으로 1 내지 4개, 바람직하게 1 또는 2개 탄소 원자를 포함하는 알콕시 라디칼을 보유한다. 예로는 CH3OCH2, C2H5OCH2, CH3OCH2CH2, 및 CH3CH2OCH2CH2 가 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "할로알콕시"는 각 경우에 1 내지 10개 탄소 원자, 흔히 1 내지 6개 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 기를 의미하고, 이 기의 수소 원자는 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐 원자, 특히 F-원자로 치환된다. 바람직한 할로알콕시 모이어티는 C1-C4-할로알콕시, 특히 C1-C2-플루오로알콕시, 예컨대 CH2FO, CHF2O, CF3O, CH3CHFO, CH2FCH2O, CHF2CH2O, CF3CH2O, CHClFCH2O, CClF2CH2O, CCl2FCH2O, CCl3CH2O, CF3CF2O 등을 포함한다. 본 명세서 및 시클로알콕시 및 시클로알킬티오의 시클로알킬 모이어티에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 각 경우에서 일반적으로 3 내지 10개 또는 3 내지 6개 탄소 원자를 갖는 단환식 지환족 라디칼, 예컨대 시클로프로필 (cC3H4), 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 의미한다. 용어 "치환되는"은 각 경우에 하나 이상의, 동일하거나 또는 상이한 치환기에 의한 치환을 의미한다. 용어 "할로겐화"는 할로겐에 의한 부분, 또는 완전 치환을 의미한다.
용어 "용매는 ∼ 를 포함한다"는 일반적으로 용매의 총량에 대한 적어도 50 중량%, 바람직하게 적어도 80 중량%, 특히 100 중량%의 개별 화합물의 농도에 관한 것이다. 화학식 I, II, III, 및 IV 의 화합물은 그들의 염, 호변이성질체, 및 입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 염은 전형적으로 화합물이 염기성 관능기 예컨대 아민을 가지면, 그 화합물을 산과 반응시키거나, 또는 화합물이 산성 관능기를 가지면, 그 화합물을 염기와 반응시켜서 수득하게 될 것이다. 본 발명의 화합물이 반응하는, 염기에서 기인하는 양이온은, 예를 들어 알칼리 금속 양이온 Ma +, 알칼리 토금속 양이온 Mea 2+ 또는 암모늄 양이온 NR4 + 이고, 여기서 알칼리 금속은 바람직하게 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고 알칼리 토금속 양이온은 바람직하게 마그네슘 또는 칼슘이며, 암모늄 양이온 NR4 + 의 치환기 R은 바람직하게 독립적으로 H, C1-C10-알킬, 페닐 및 페닐-C1-C2-알킬로부터 선택된다. 적합한 양이온은 특히 알칼리 금속, 바람직하게 리튬, 나트륨 및 칼륨의 이온, 알칼리 토금속, 바람직하게 칼슘, 마그네슘 및 바륨의 이온, 및 전이 금속, 바람직하게 망간, 구리, 아연 및 철의 이온이고, 또한 암모늄 (NH4 +) 및 1 내지 4개의 수소 원자가 C1-C4-알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질로 대체되는 치환된 암모늄이다. 치환된 암모늄 이온의 예는 메틸암모늄, 이소프로필암모늄, 디메틸암모늄, 디이소프로필암모늄, 트리메틸암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라부틸암모늄, 2-히드록시에틸암모늄, 2-(2-히드록시에톡시)에틸암모늄, 비스(2-히드록시에틸)암모늄, 벤질트리메틸암모늄 및 벤질-트리에틸암모늄, 뿐만 아니라 포스포늄 이온, 술포늄 이온, 바람직하게 트리(C1-C4-알킬)술포늄, 및 술폭소늄 이온, 바람직하게 트리(C1-C4-알킬)-술폭소늄을 포함한다. 본 발명의 화합물이 반응하는, 산에서 기인하는, 음이온은 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드, 히드로겐술페이트, 술페이트, 디히드로겐포스페이트, 히드로겐포스페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 바이카보네이트, 카보네이트, 헥사플루오로실리케이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤조에이트, 및 C1-C4-알칸산의 음이온, 바람직하게 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트이다. 본 발명의 화합물의 호변이성질체는 케토-에놀 호변이성질체, 이민-에나민 호변이성질체, 아미드-이미드산 호변이성질체 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은 모든 가능한 호변이성질체를 포괄한다. 용어 "입체이성질체"는 광학 이성질체, 예컨대 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 (후자는 분자에 하나를 초과하는 키랄 중심으로 인해 존재함) 뿐만 아니라 기하 이성질체 (시스/트랜스 이성질체) 모두를 포괄한다. 치환 패턴에 따라서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 이러한 경우에 그들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 용어 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 화학식 IV의 화합물은 개별 화합물, 및 그들 혼합물의 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 모두를 포함한다. 용어 "극성 비양성자성 용매"는 일반적으로 적어도 4×10-30 Cm, 바람직하게 적어도 5×10-30 Cm, 보다 바람직하게 적어도 5.5×10-30 Cm 의 쌍극자 모멘트를 특징으로 하는 용매를 의미한다. 따라서, 용어 "비극성 용매"는 일반적으로 4×10-30 Cm (쿨롱-미터 (Coulomb-meter)) 미만, 바람직하게 최대 3×10-30 Cm, 보다 바람직하게 최대 1×10-30 Cm, 및 특히 0.5×10-30 Cm 미만의 쌍극자 모멘트를 특징으로 하는 용매를 의미한다. 용어 "POCl3"은 포스포릴 클로라이드를 의미한다. 용어 "반응 단계"는 일반적으로 상기 정의된 바와 같은, 단계 A, 단계 B, 단계 C, 또는 단계 D를 의미한다. 용어 "p-클로로페닐" 또는 "파라-클로로페닐"은 4-클로로페닐을 의미한다. 용어 "빌스마이어 (Vilsmeier)"는 DMF 및 POCl3 의 혼합물에 관한 것으로서, 여기서 DMF 대 POCl3 의 몰비율은 1:10 내지 10:1, 바람직하게 1:3 내지 3:1, 및 특히 1:1 일 수 있다. 용어 "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미하고, 이 용어는 용어 "EDIPA", "((CH3)2CH)2CH3CH2N", 및 "후니그 염기 (Huenig's base)"와 동의어이다. 따라서, DIPEA는 하기 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다:
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DIPEA는 상업적으로 입수가능한 염기이다. 본 출원에서 사용되는 용어 "염기"는 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물과 관련된 것이 아니다. 용어 "화학식 X의 화합물" (여기서, X는 특정 화학식에 대해 지정된 변수임)은 이의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-산화물을 포함한다. 그 구조가 호변이성질체 예컨대 케토-에놀 호변이성질체, 이민-에나민 호변이성질체, 아미드-이미드산 호변이성질체 등을 허용한다면, 호변이성질체가 유일하게 존재할 수 있다는 것을 물론 이해해야 한다. 그렇지 않으면, 용어 "화학식 X의 화합물"은 호변이성질체를 포괄하지 않는다. 뿐만 아니라, 분자 내에 적어도 하나의 키랄 중심이 존재하거나 또는 기하 이성질체 (시스/트랜스 이성질체)가 형성될 수 있다면, 입체이성질체가 유일하게 가능하다는 것을 이해해야 한다. 화합물은 비정질일 수 있거나, 또는 상이한 육안으로 보이는 특성 예컨대 안정성을 가질 수 있거나 또는 상이한 생물학적 특성 예컨대 활성을 나타낼 수 있는 하나 이상의 상이한 결정질 상태 (다형체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 비정질 및 결정질 화합물, 개별 화합물의 상이한 결정질 상태의 혼합물, 뿐만 아니라 이의 비정질 또는 결정질 염을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다. 화합물의 염은 바람직하게 농업적으로 허용가능한 염이다. 그들은 통상적인 방식으로, 예를 들어 화합물이 염기성 관능기를 가지면 당해 음이온의 산과 화합물을 반응시켜서 형성될 수 있다. 화합물의 농업적으로 유용한 염은 특히 그의 양이온 및 음이온이, 각각 화합물의 작용 방식에 부정적인 효과를 갖지 않는 산의 산 부가 염을 포괄한다. 유용한 산 부가 염의 음이온은 주로 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드, 히드로겐술페이트, 술페이트, 디히드로겐포스페이트, 히드로겐포스페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 바이카보네이트, 카보네이트, 헥사플루오로실리케이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤조에이트, 및 C1-C4-알칸산의 음이온, 바람직하게 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트이다. 그들은 화합물을 상응하는 음이온의 산, 바람직하게 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 또는 질산과 반응시켜 형성될 수 있다. 용어 "N-산화물"은 N-산화물 모이어티로 산화되는 적어도 하나의 3차 질소 원자를 갖는 임의의 화합물을 포함한다. 물론, N-산화물은 오직, 질소 원자가 화합물 내에 존재하는 경우에 형성될 수 있다.
방법 A는 단계 A를 포함한다. 일 실시형태에서, 방법 A는 단계 D와 후속되는 단계 A를 포함한다. 방법 B는 단계 B를 포함한다. 일 실시형태에서, 방법 B는 단계 A와, 후속되는 단계 B를 포함한다. 다른 실시형태에서, 방법 B는 단계 D와, 후속되는 단계 A, 그 다음으로 후속되는 단계 B를 포함한다. 방법 C는 단계 C를 포함한다. 일 실시형태에서, 방법 C는 단계 B와, 후속되는 단계 C를 포함한다. 다른 실시형태에서, 방법 C는 단계 A와, 후속되는 단계 B, 그 다음으로 후속되는 단계 C를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 방법 C는 단계 D와, 후속되는 단계 A, 이어서 단계 B, 그 다음으로 후속되는 단계 C를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조에서, 특히 단계 A에서, 염기로서 DIPEA의 용도에 관한 것이다. 이는 또한 화학식 III의 화합물의 제조에서, 특히 단계 B에서, 염기로서 DIPEA의 용도에 관한 것이다. 이는 또한 화학식 IV의 화합물의 제조에서, 특히 단계 C에서 염기로서 DIPEA의 용도에 관한 것이다.
일반적으로, 방법 A, B, 및 C에서 수행되는 반응 단계는 이러한 반응에 통상적인 반응 용기에서 수행되고, 반응은 연속 방식, 반연속 방식 또는 배치식 방식으로 수행된다. 일반적으로, 특정한 반응은 대기압 하에서 수행될 것이다. 그러나, 반응은 또한 감압 하에서 수행될 수 있다. 온도 및 반응 기간은 당업자가 유사한 반응으로부터 알고 있는, 광범위한 범위 내에서 변화될 수 있다. 종종 온도는 용매의 환류 온도에 의존적이다. 다른 반응은 바람직하게 실온, 즉 약 25℃에서, 또는 얼음 냉각 하에, 즉 약 0℃에서 수행된다. 반응의 종료는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 박막 크로마토그래피 또는 HPLC를 통해서 모니터링될 수 있다. 달리 표시하지 않으면, 반응물은 원칙적으로 임의의 바람직한 순서로 다른 것과 접촉될 수 있다. 당업자는 반응물 또는 시약이 수분 민감성일 때, 반응을 보호성 가스 하에서 예컨대 질소 분위기 하에서 수행해야 하고, 건조 용매를 사용해야 함을 알고 있다. 당업자는 또한 반응의 종료 이후에 반응 혼합물의 최상의 워크-업을 알고 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예
특징규명
특징규명은 모든 화합물 및 중간체에 대해 공지되고 분석적으로 검증된 표준물을 이용하여, 220 nm 파장의 UV-VIS 검출기에서 커플링된 고성능 액체 크로마토그래피를 통해서 수행할 수 있다. 구배는 이동상 A로서 45 vol% ACN/55 vol% pH 2.1 수성 포스페이트 완충액 용액 및 이동상 B로서 100% ACN을 이용하였다. 사용된 컬럼은 역상 C-18 재료를 함유하였다.
사용된 약어는 h가 시간이고, min은 분이며, eq는 당량이고, hPa는 헥토파스칼이다. NaOHaq 는 수중 NaOH의 용액이다. TFA-Cl은 트리플루오로아세틸 클로라이드이다. PCPG는 4-파라클로로페닐글리신이다.
실시예-1: 염기로서 DIPEA를 사용하여 트랄로피릴 및 클로르페나피르의 제조
단계 A1: 4-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-2H-옥사졸-5-온의 제조
기계적 교반기, 컨덴서, 열전대, 및 투입 깔대기가 장착된 사전 칭량된 반응기에 PCPG (41.3 g, 97.7% 순도)를 아르곤 가스 분위기 하에서 첨가하였다. ACN (86,8 g) 및 톨루엔 (37.2 g)을 비롯하여, DMF (0.13 g)로 이루어진 용액을 반응기에 첨가하였다. 생성된 혼합물은 슬러리로서 교반시켰다. 반응 온도를 30℃ 내지 35℃로 유지시키면서, PCl3 (13.55 g)를 30분 동안 깔대기를 통해서 슬러리에 충전시켰다. PCl3 첨가가 완료된 직후에, TFA-Cl 가스 (31.6 g)를 반응기에 표면 밑으로 1시간에 걸쳐 첨가하였고, 그리하여 온도는 40℃ 내지 60℃로 유지되었다. TFA-Cl의 첨가 완료 이후에, 생성된 황색 슬러리는 추가 8시간 동안 45℃에서 유지시켰다. HPLC에 의한 슬러리 분석 결과 99.9% 수율의 4-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-2H-옥사졸-5-온이 얻어졌다. 다음으로, 반응 온도를 68℃에서 82℃로 상승시켰고 90분 동안 유지시켰다. 이어서, 슬러리를 25℃로 냉각되게 하였다.
단계 A2: 2-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-3-카보니트릴의 제조
단계 A1의 4-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-2H-옥사졸-5-온의 슬러리를 함유하는 반응기에 DMF (21.34 g) 중 2,3-디클로로프로피오니트릴 (28.51 g)의 용액을 첨가하였다. 이후에, DIPEA (102.8 g)를 20℃ 내지 55℃의 반응 온도를 유지시키면서 38분 동안 반응기에 첨가하였다. 이어서, 반응기는 용액 위에 일부 백색 증기 (이는 컨덴서로 유출됨) 가 존재하는 짙은 용액을 함유하였다. 용액을 35℃에서 60분 동안 유지시켰다. HPLC에 의한 용액 분석 결과 단계 A1의 PCPG의 양에 대해 89.8%의 2-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-3-카보니트릴의 수율을 얻었다.
단계 A3: 트랄로피릴의 제조
단계 A2의 2-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-3-카보니트릴의 용액을 함유하는 반응기에 반응 온도를 30℃ 내지 40℃로 유지시키면서 20분 동안 Br2 (39.9 g)을 첨가하였다. 백색 안개가 반응 혼합물에 의해 생성되었고, 이는 짙은 용액으로 변하였다. Br2 의 완전한 첨가 이후, 반응 온도는 35℃에서 40분 동안 유지시켰다. 톨루엔 (144 g)을 용액에 첨가하였고, 이후 80℃ 및 393 hPa 내지 407 hPa의 압력에서 증류하여 반응 혼합물로부터 ACN을 제거하였다. 증류에 의해 제거된 양과 동일한 양의 톨루엔을 비롯하여, 탈이온화 H2O (100 g)를 반응 혼합물에 첨가하였고, 이를 80℃에서 15분 동안 교반시켰고, 예열된 분별깔대기에서 수성층 I 및 유기층으로 분할시켰다. HPLC에 의한 유기층의 분석 결과 단계 A1의 PCPG의 양에 대해 88.2%의 트랄로피릴의 수율이 얻어졌다. 유기층의 나머지 물은 65℃에서 감압으로 증류 제거하였고, 이때 제거된 용매 부피는 동일 부피의 톨루엔을 첨가하여 균형을 맞추었다. 다음으로, 톨루엔 중 트랄로피릴의 용액을 25℃로 냉각시켰다.
단계 A4: 클로르페나피르의 제조
단계 A3의 톨루엔 중 트랄로피릴의 용액을 반응기에 첨가하였고, 이어서 (CH3CH2O)2CH2 (28.9 g)를 첨가하였다. 다음으로, P(O)Cl3 (31.9 g)를 45℃ 내지 55℃에서 반응 온도를 유지하면서 24분 동안 반응기에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 온도는 45℃ 내지 65℃에서 60분 동안 유지시켰다. 후속하여 DIPEA (40.8 g)는 40℃ 내지 50℃의 반응 온도를 유지하면서 10분 동안 충전되었다. 이후에 반응 혼합물은 1시간 동안 45℃에서 유지시켰다. 그 다음으로, 반응 혼합물은 짙은 용액으로 변하였다. 탈염화 H2O (38.9 g) 및 NaOHaq (50중량%, 17.4 g)를 첨가하였고 생성된 2상 혼합물을 75℃로 가열하였다. 10분 동안 그 온도를 유지시킨 후에, 혼합물을 예열된 분별 깔대기에서 수성층 II 및 유기층으로 분할시켰다. HPLC에 의한 유기층의 분석 결과 단계 A1의 PCPG의 양에 대해 87.8%의 클로르페나피르의 수율을 얻었다.
단계 A5: DIPEA의 회수
단계 A3로부터의 수성층 I에 NaOHaq (50중량%, 85.1 g) 및 H2O (39.1 g)를 첨가하였다. 생성된 조성물을 70℃에서 교반시켰고, 이때 바닥 층은 버렸다. 상층은 대략 8 중량%의 톨루엔 및 0.2 중량% 미만의 H2O를 함유하고, GC에 의해 측정된 순도가 92%인 88 g의 DIPEA를 제공하였다. 단계 A4로부터의 수성층 II에 NaOHaq (50중량%, 60.6 g) 및 H2O (19.5 g)를 첨가하였다. 생성된 조성물을 70℃에서 30분 동안 교반하였고, 이때 바닥층은 버렸다. 상층은 대략 5 중량%의 톨루엔 및 0.2 중량% 미만의 H2O를 함유하고, GC에 의해 측정된 순도가 95%인 57 g의 DIPEA를 제공하였다. DIPEA의 총 회수율은 95%였다. 이렇게 회수된 DIPEA의 낮은 물 함량으로 인해, 증류는 필요하지 않았다.
비교예-2: 염기로서 TEA를 사용하여 트랄로피릴 및 클로르페나피르의 제조
단계 B1: 4-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-2H-옥사졸-5-온의 제조
기계적 교반기, 컨덴서, 열전대, 및 투입 깔대기가 장착된 사전 칭량된 반응기에 PCPG (38.0g, 98.6% 순도)를 아르곤 가스 분위기 하에서 첨가하였다. ACN (80.5 g) 및 톨루엔 (34.5 g)을 비롯하여, DMF (0.13 g)로 이루어진 용액을 반응기에 첨가하였다. 생성된 혼합물은 슬러리로서 교반시켰다. 30℃ 내지 35℃에서 반응 온도를 유지시키면서, PCl3 (12.6 g)을 30분 동안 깔대기를 통해서 슬러리에 충전시켰다. PCl3 첨가가 완료된 직후에, TFA-Cl 가스 (28.4 g)를 1시간에 걸쳐 반응기에 표면 밑에서 첨가하였고, 그리하여 반응 온도는 40℃ 내지 60℃로 유지시켰다. TFA-Cl의 첨가 완료 이후에, 생성된 황색 슬러리는 45℃에서 추가 8시간 동안 유지시켰다. HPLC에 의한 슬러리의 분석 결과 99.9% 수율의 4-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-2H-옥사졸-5-온을 얻었다. 이어서, 반응 온도를 68℃에서 82℃로 상승시켰고, 90분 동안 유지시켰다. 다음으로, 슬러리가 25℃로 냉각되도록 하였다.
단계 B2: 2-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-3-카보니트릴의 제조
단계 B1의 4-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-2H-옥사졸-5-온의 슬러리를 함유하는 반응기에 DMF (22.96 g) 중 2,3-디클로로프로피오니트릴 (22.51 g)의 용액을 첨가하였다. 후속하여, TEA (75.0 g)를, 20℃ 내지 55℃의 반응 온도를 유지하면서 반응기에 38분 동안 첨가하였다. 다음으로, 반응기는 황색 슬러리와 슬러리 위의 백색 증기 (이는 컨덴서로 유출됨) 를 함유하였다. 슬러리를 35℃에서 60분 동안 유지시켰다. HPLC에 의한 슬러리의 분석 결과 단계 B1의 PCPG의 양에 대해 79.7%의 2-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-3-카보니트릴의 수율을 얻었다.
단계 B3: 트랄로피릴의 제조
반응 온도를 30℃ 내지 40℃에서 유지시키면서 단계 B2의 2-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-3-카보니트릴의 슬러리를 함유하는 반응기에 Br2 (37.1g)을 20분 동안 첨가하였다. 백색 안개가 반응 혼합물에 의해 생성되었고, 이는 짙고 걸쭉한 슬러리로 바뀌었다. Br2 의 첨가 완료 후에, 반응 온도는 35℃에서 40분 동안 유지시켰다. 톨루엔 (144 g)을 슬러리에 첨가하였고, 이후 80℃ 및 393 hPa 내지 407 hPa의 압력에서 증류하여 반응 혼합물로부터 ACN을 제거하였다. 증류에 의해 제거된 톨루엔의 양을 비롯하여, 탈이온화 H2O (109 g)를 반응 혼합물에 첨가하였고, 이를 80℃에서 15분 동안 교반시키고, 예열된 분별 깔대기에서 수성층 III 및 유기층으로 분할시켰다. HPLC에 의한 유기층의 분석 결과 단계 B1의 PCPG의 양에 대해 75.3%의 트랄로피릴의 수율을 얻었다. 유기 상 내 잔여 물은 65℃에 감압에서 증류 제거시키고, 이때 제거된 용매 부피는 동일 부피의 톨루엔을 첨가하여 균형을 맞추었다. 톨루엔 중 트랄로피릴의 용액을 이후 25℃로 냉각시켰다.
단계 B4: 클로르페나피르의 제조
단계 B3의 톨루엔 중 트랄로피릴의 용액을 반응기에 첨가하고 나서, (CH3CH2O)2CH2 (26.9 g)를 첨가하였다. 다음으로, 45℃ 내지 55℃의 반응 온도를 유지하면서 24분 동안 P(O)Cl3 (29.7 g)을 반응기에 첨가하였다. 이어서, 반응 온도를 45℃ 내지 65℃에서 60분 동안 유지시켰다. 후속하여 40℃ 내지 50℃의 반응 온도를 유지하면서 TEA (29.8 g)를 10분 동안 충전시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 그 다음으로, 반응 혼합물은 짙은 슬러리로 바뀌었다. 탈염화 H2O (80 g) 및 NaOHaq (50중량%, 16.2 g)를 이후 첨가하였고 생성된 2상 혼합물을 75℃로 가열하였다. 그 온도를 10분 동안 유지시킨 후, 혼합물을 예열된 분별 깔대기에서 수성층 IV 및 유기층으로 분할하였다. HPLC에 의한 유기 상의 분석 결과 단계 B1의 PCPG의 양에 대해 75.1%의 클로르페나피르의 수율을 얻었다.
단계 B5: TEA의 회수
단계 B3의 수성층 III에 NaOHaq (50중량%, 79.2g) 및 H2O (36.4 g)를 첨가하였다. 생성된 조성물을 70℃에서 교반하였고, 이때 바닥층을 버렸다. 상층은 대략 3.5 중량%의 톨루엔 및 2.2 중량%의 H2O를 함유하고, GC에 의해 측정된 순도가 94%인, 68 g의 TEA를 제공하였다. 단계 B4로부터의 수성층 IV에, NaOHaq (50중량%, 65.4g) 및 H2O (18.2 g)를 첨가하였다. 생성된 조성물을 70℃에서 30분 동안 교반하였고, 이때 바닥층은 버렸다. 상층은 대략 2.4 중량%의 톨루엔 및 3.0 중량%의 H2O를 함유하는, GC로 측정된 순도가 94%인 25.6 g의 TEA를 제공하였다. 이렇게 회수된 TEA의 높은 물 함량 때문에, 합쳐진 미정제 TEA는 72℃ 내지 92℃의 온도에 대기압에서 증류된다. 처음 15 g의 증류물은 높은 물 함량으로 인해 폐기하였다. 나머지 증류물은 0.2 중량% 미만을 함유하는, GC에 의해 측정된 순도가 95%인 74.4 g의 TEA를 함유하였다. TEA의 총 회수율은 67.4%였다.
실시예-3: 단계 A에서 염기의 비교
피리딘, 1,2-디아자비시클로[2,2,2]옥탄, 및 트리프로필아민이 단계 A에서 염기로서 사용되었다. 실험은 실시예 1의 단계 A2와 유사하게 수행되었다. 따라서, 4-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-2H-옥사졸-5-온에 대한 염기의 비율은 대략 3.65였다. 하기 2-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-3-카보니트릴의 수율이 단계 A1에서 첨가된 PCPG의 양에 대해 수득되고 계산될 수 있었다.
Figure 112019093269902-pct00016
실시예-4: 단계 A의 육안 평가
실시예 1의 단계 A2 및 비교예 2의 단계 B2의 반응 혼합물을 육안으로 평가하였다. A2의 경우에, 맑고 취급이 용이한 용액 및 적은 안개 생성이 관찰되었다. B2의 경우에, 컨덴서를 완전히 채운 많은 안개 및 걸쭉한 슬러리를 볼 수 있었다. 도 1 및 2는 각각의 반응 용기를 찍은 사진을 나타냈다.
실시예-5: 단계 B의 육안 평가
실시예 1의 단계 A3 및 비교예 2의 단계 B3의 반응 혼합물을 육안으로 평가하였다. A3의 경우에, 적은 안개 생성이 관찰되었다. B3의 경우에, 컨덴서를 완전히 채운 많은 안개를 볼 수 있었다. 도 3은 반응 동안 각각의 반응 용기로부터 찍은 사진을 나타냈다.
실시예-6: 단계 C의 육안 평가
실시예 1의 단계 A4 및 실시예 2의 단계 B4의 반응 혼합물을 육안으로 평가하였다. A3의 경우에, 맑고 취급이 용이한 용액이 관찰되었다. B4의 경우에, 걸쭉한 슬러리가 생성되었다. 도 4 및 5는 반응 동안 각각의 반응 용기로부터 찍은 사진을 나타냈다.

Claims (15)

  1. 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 하기 화학식 II의 화합물과 2,3-디할로프로피오니트릴 또는 2-할로아크릴로니트릴을 반응시키는 단계 A를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법 A:
    Figure 112019093269902-pct00017

    [식에서, 변수는 하기의 의미를 가짐:
    R1 은 치환되지 않거나, 하나 이상의, 동일하거나 또는 상이한 R11 로 치환되는 페닐이고,
    R11 은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬-C(O)O, C1-C4-할로알킬-C(O)O이거나; 또는
    함께 인접한 페닐 고리-원자에 위치되는 2개의 치환기 R11 은 기 -OCH2O-, -OCF2O, 또는 -CH=CH-CH=CH- 이고, 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
    n은 1, 2, 또는 3임];
    Figure 112019093269902-pct00018

    [식에서, 변수는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 동일한 의미를 가짐].
  2. 제1항에 있어서, 단계 A는 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매 중에서 수행되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 A는 아세토니트릴을 포함하는 용매 중에서 수행되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물과 2,3-디클로로프로피오니트릴의 반응에 의해 제조되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1 은 파라-클로로페닐이고, n은 1인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 방법에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및
    디이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 화학식 I의 화합물을 Br2 과 반응시키는 단계 B를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법 B:
    Figure 112023065461944-pct00019

    [식에서, 변수는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 의미를 가짐].
  7. 제6항에 있어서, 단계 B는 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용매 중에서 수행되는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 단계 B는 아세토니트릴을 포함하는 용매 중에서 수행되는 방법.
  9. 제6항에 있어서, 단계 A 및 B는 원-포트 (one-pot) 공정으로서 수행되는 방법.
  10. 제6항에 정의된 바와 같은 방법으로 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계; 및
    디이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 화학식 III의 화합물을 디(C1-C4-알콕시)메탄 및 POCl3, 또는 POCl3 및 DMF를 포함하는 혼합물 (빌스마이어 (Vilsmeier) 시약)과 반응시키는 단계 C를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법 C:
    Figure 112023065461944-pct00020

    [식에서, R1 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
    R2 는 C1-C4-알콕시메틸임].
  11. 제10항에 있어서, R1 은 p-클로로페닐이고, n은 1이고, R2 는 CH3CH3OCH2 인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 단계 C는 지방족 C5-C16-탄화수소, 방향족 C6-C10-탄화수소, 할로겐화 지방족 C1-C6-알칸, 할로겐화 방향족 C6-C10-탄화수소, C1-C6-니트릴, DMF, 또는 이의 혼합물을 포함하는 용매 중에서 수행되는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물과 CnF2n+1C(O)Cl 및 PCl3 의 반응에 의해 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계 D를 더 포함하는 방법:
    Figure 112023065461944-pct00021

    [식에서, R1 은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 의미를 가짐].
  14. 제13항에 있어서, 단계 D 및 단계 A는 원-포트 공정으로 수행되는 방법.
  15. 삭제
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