CN114805384A - 一种用于制备d-生物素中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于制备式(I)的硫代内酯化合物或其几何异构体或其几何异构体混合物的方法，
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备硫代内酯化合物的方法，硫代内酯化合物是用于制备D-生物素的重要中间体。
背景技术
D-生物素又称维生素H，主要应用于医药和卫生、营养强化剂、饲料添加剂、化妆品和饮料等领域。D-生物素的分子结构式如下所示：
自1949年瑞士罗氏公司(Swiss company Roche)首次工业化合成D-生物素以来，该合成方法在世界上仍有许多研究。迄今为止，已有许多关于全合成路径的报道。然而，用于D-生物素的最工业化方法是使用内酯化合物(a)来制备硫代内酯化合物(b)，该硫代内酯化合物(b)随后最终转化为D-生物素(参见US 3,740,416)。
在该美国专利公开中，硫代内酯化合物(b)是通过使内酯化合物(a)与羧酸的硫代衍生物的盐(其优选为硫代乙酸钾)在高沸点溶剂中反应制备的。然而，硫代乙酸钾在该反应条件下是不稳定的，因此不利地影响所获得的硫代内酯化合物(b)的产率和纯度。此外，硫代内酯化合物(b)的杂质可能会在以下用于制备生物素的步骤中引起麻烦。
因此，仍然需要一种用于制备硫代内酯化合物的新方法。
发明内容
本发明提供了一种用于制备式(I)的硫代内酯化合物或其几何异构体或其几何异构体混合物的方法，
其中R和R'独立地为H、低级烷基、芳基或酰基基团，该R和R'任选地被一个或多个取代基取代。
根据本发明，该方法令人惊讶地提供了与现有技术的方法相比获得更高纯度和/或产率的稳定反应。
具体实施方式
在本发明中，所使用的术语“低级烷基”是指C1-C10烷基，即含有1至10个碳原子的支链或非支链、环状或非环状的饱和烃。优选地，“低级烷基”是C1-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、己基、异己基、叔己基、环己基、辛基、异辛基、叔辛基、环辛基、壬基、异壬基、叔壬基、环壬基、癸基、异癸基、叔癸基、环癸基。更优选地，“低级烷基”是甲基或乙基。
在本发明中，所使用的术语“芳基”是指芳族烃，例如取代和未取代的苯基、苄基、二甲苯基和萘基。
在本发明中，所使用的术语“酰基”是指结构R'-C(＝O)-，其中R'是H或低级烷基。
在本发明中，所使用的术语“低级烷氧基”是指由(低级烷基)-O-表示的结构，其中“低级烷基”如上所定义。
在本发明中，所使用的术语“取代基”是指低级烷基、低级烷氧基、羟基(OH)、苯基、卤素、拟卤素(例如氰基、氰酸酯基和硫代氰酸酯基)、NH2和NO2。
在本发明中，所使用的术语“卤素(halo/halogen)”是指一组元素，包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，优选是指Cl或Br。
本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物或其几何异构体或其几何异构体混合物的方法，所述方法包括：使式(II)的化合物、或其几何异构体或其几何异构体混合物与硫代苯甲酸盐反应，
其中R和R'独立地为H、低级烷基、芳基或酰基基团，该R和R'任选地被一个或多个取代基取代，其中硫代苯甲酸盐是硫代苯甲酸钾(KSBz)、硫代苯甲酸钙和/或硫代苯甲酸铵。
优选地，R和R'独立地为H、C1-C6烷基、芳基或C1-C6酰基基团，该R和R'任选地被一个或多个取代基取代。更优选地，R1和R1'独立地为H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、甲酰基、乙酰基，该R1和R1'任选被一个或多个取代基取代。最优选地，R1和R1'独立地为H、苄基或乙酰基，该R1和R1'任选被一个或多个取代基取代。
优选地，硫代苯甲酸盐是KSBz。
在一个实施方案中，R和R'独立地为H、苄基或乙酰基。在优选的实施方案中，R和R'独立地为H、苄基或乙酰基；并且硫代苯甲酸盐是KSBz。
在本发明中，式(I)的化合物的几何异构体可以是式(Ia)或(Ib)的异构体
并且式(II)的化合物的几何异构体可以是式(IIa)或(IIb)的异构体
其中R和R'独立地如上所定义。
在本发明的方法中，硫代苯甲酸盐可以每1摩尔式(II)的化合物0.9mol至2.0mol的量加入，优选以每1摩尔式(II)的化合物0.95mol至1.8mol的量加入，更优选以每1摩尔式(II)的化合物1.0mol至1.5mol的量加入，例如以每1摩尔式(II)的化合物1.0mol、1.05mol、1.10mol、1.11mol、1.12mol、1.13mol、1.14mol、1.15mol、1.16mol、1.17mol、1.18mol、1.19mol、1.2mol、1.3mol、1.4mol和1.5mol的量加入。
本发明的方法可以在本领域已知的溶剂中进行。溶剂的示例包括但不限于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二乙基甲酰胺(DEF)、二乙基乙酰胺(DEA)、环丁砜、氯苯、甲苯、二甲苯、喹啉、二乙胺、2,4,6-三甲基吡啶、叔丁基甲醚(TBME)、苯基乙醚、二乙基苯胺、二硫化碳以及它们的混合物。优选地，溶剂是NMP、DMF、DEF、DEA、环丁砜或它们的混合物。更优选地，溶剂是DEF、DEA、环丁砜或它们的混合物。
在一个实施方式中，硫代苯甲酸盐是KSBz，并且溶剂是DEF、DEA、环丁砜或它们的混合物。
在本发明的方法中，溶剂可以每1摩尔式(II)的化合物0.1L至10L的量使用，优选以每1摩尔式(II)的化合物0.2L至1.0L的的量使用，更优选以每1摩尔式(II)的化合物0.3L至0.7L的量使用，例如以每1摩尔式(II)的化合物0.30L、0.35L、0.40L、0.50L、0.60L、0.65L和0.70L的量使用。
该方法的反应可以在110℃至200℃，优选120℃至180℃，更优选140℃至160℃的温度下进行，例如在140℃、145℃、150℃、155℃和160℃的温度下进行。在通过本领域已知的方法(例如提取和结晶)进行分离或纯化或不通过本领域已知的方法(例如提取和结晶)进行分离或纯化的情况下，所获得的式(I)的化合物可用于进一步合成生物素。
令人惊讶的是，硫代苯甲酸盐在本发明的反应条件下是稳定的。此外，与现有技术相比，根据本发明方法的反应提供了更高的产率和/或纯度。特别是当DEF、DEA、环丁砜或它们的混合物用作溶剂时，根据本发明的方法避免了生殖毒性，与此同时令人惊讶地进一步提高了式(I)的化合物的纯度和/或产率。
本发明通过以下实施例进一步说明。
实施例
实施例1
在装有温度计、搅拌器、冷凝器和氮气排放口并支撑在恒温控制(thermo-statically controlled)油浴中的250mL四颈烧瓶中，装入12.50g(+)-内酯2以及7mL DMF，并加热至145℃的内部温度。
在氮气气氛下，将7.51g硫代苯甲酸钾溶于17mL DMF中。在保持145℃的内部温度的同时，将硫代苯甲酸钾溶液快速转移到烧瓶中。另外加入2mL DMF以确保完全转移。
在145℃搅拌60分钟后，将所获得的混合物冷却至约50℃，然后加入56mL甲苯。再搅拌5分钟后，将混合物转移到含有108mL水的分液漏斗中。加入另外67mL甲苯以完成转移。
振荡包含两层的漏斗，然后将下层水相分离到第二个分液漏斗中。将水层用70mL甲苯再萃取两次，然后合并有机层，并用70mL水洗涤。将有机层蒸发至干燥。将所获得的固体残余物在41mL异丙醇中结晶，在冰水中冷却至少3小时的时段。过滤后，用3×6mL异丙醇(预冷却至5℃)洗涤，并于60℃真空干燥，获得了12.15g产品，根据QNMR的纯度为96.10％，对应于93.4％的产率。
实施例2
在装有温度计、搅拌器、冷凝器和氮气排放口并支撑在恒温控制油浴中的250mL四颈烧瓶中，装入12.50g(+)-内酯2以及7mL NMP，并加热至145℃的内部温度。
在氮气气氛下，将7.51g硫代苯甲酸钾溶于17mL NMP中。在保持145℃的内部温度的同时，将硫代苯甲酸钾溶液快速转移到烧瓶中。另外加入2mL NMP以确保完全转移。
在145℃搅拌60分钟后，将所获得的混合物冷却至约50℃，然后加入56mL甲苯。再搅拌5分钟后，将混合物转移到含有108mL水的分液漏斗中。加入另外67mL甲苯以完成转移。
振荡包含两层的漏斗，然后将下层水相分离到第二个分液漏斗中。将水层用70mL甲苯再萃取两次，然后合并有机层，并用70mL水洗涤。将有机层蒸发至干燥。将所获得的固体残余物在41mL异丙醇中结晶，在冰水中冷却至少3小时的时段。过滤后，用3×6mL异丙醇(预冷却至5℃)洗涤，并于60℃真空干燥，获得了11.35g产品，根据QNMR的纯度为98.51％，对应于86.9％的产率。
实施例3
在装有温度计、搅拌器、冷凝器和氮气排放口并支撑在恒温控制油浴中的250mL四颈烧瓶中，装入12.50g(+)-内酯2以及7mL DEF，并加热至145℃的内部温度。
在氮气气氛下，将7.51g硫代苯甲酸钾溶于17mL DEF中。在保持145℃的内部温度的同时，将硫代苯甲酸钾溶液快速转移到烧瓶中。另外加入2mL DEF以确保完全转移。
在145℃搅拌60分钟后，将所获得的混合物冷却至约50℃，然后加入56mL甲苯。再搅拌5分钟后，将混合物转移到含有108mL水的分液漏斗中。加入另外67mL甲苯以完成转移。
振荡包含两层的漏斗，然后将下层水相分离到第二个分液漏斗中。将水层用70mL甲苯再萃取两次，然后合并有机层，并用70mL水洗涤。将有机层蒸发至干燥。将所获得的固体残余物在41mL异丙醇中结晶，在冰水中冷却至少3小时的时段。过滤后，用3×6mL异丙醇(预冷却至5℃)洗涤，并于60℃真空干燥，获得了12.31g产品，根据QNMR的纯度为99.46％，对应于95.3％的产率。
实施例4
在装有温度计、搅拌器、冷凝器和氮气排放口并支撑在恒温控制油浴中的250mL四颈烧瓶中，装入12.50g(+)-内酯2以及7mL DEA，并加热至145℃的内部温度。
在氮气气氛下，将7.51g硫代苯甲酸钾溶于17mL DEA中。在保持145℃的内部温度的同时，将硫代苯甲酸钾溶液快速转移到烧瓶中。另外加入2mL DEA以确保完全转移。
在145℃搅拌60分钟后，将所获得的混合物冷却至约50℃，然后加入56mL甲苯。再搅拌5分钟后，将混合物转移到含有108mL水的分液漏斗中。加入另外67mL甲苯以完成转移。
振荡包含两层的漏斗，然后将下层水相分离到第二个分液漏斗中。将水层用70mL甲苯再萃取两次，然后合并有机层，并用70mL水洗涤。将有机层蒸发至干燥。将所获得的固体残余物在41mL异丙醇中结晶，在冰水中冷却至少3小时的时段。过滤后，用3×6mL异丙醇(预冷却至5℃)洗涤，并于60℃真空干燥，获得了12.27g产品，根据QNMR的纯度为98.48％，对应于93.5％的产率。
实施例5
在装有温度计、搅拌器、冷凝器和氮气排放口并支撑在恒温控制油浴中的250mL四颈烧瓶中，装入12.50g(+)-内酯2以及25mL环丁砜，并加热至145℃的内部温度。
在保持145℃的内部温度的同时，快速加入7.51g硫代苯甲酸钾。在145℃搅拌60分钟后，将所获得的混合物冷却至约50℃，然后加入56mL甲苯。再搅拌5分钟后，将混合物转移到含有108mL水的分液漏斗中。加入另外67mL甲苯以完成转移。
振荡包含两层的漏斗，然后将下层水相分离到第二个分液漏斗中。将水层用70mL甲苯再萃取两次，然后合并有机层，并用70mL水洗涤。将有机层蒸发至干燥。将所获得的固体残余物在41mL异丙醇中结晶，在冰水中冷却至少3小时的时段。过滤后，用3×6mL异丙醇(预冷却至5℃)洗涤，并于60℃真空干燥，获得了11.65g产品，根据QNMR的纯度为98.21％，对应于88.5％的产率。
Claims (9)
1.一种用于制备式(I)的化合物或其几何异构体或其几何异构体混合物的方法，所述方法包括：使式(II)的化合物或其几何异构体或其几何异构体混合物与硫代苯甲酸盐反应，
其中R和R'独立地为H、低级烷基、芳基或酰基基团，所述R和R'任选地被一个或多个取代基取代，其中所述硫代苯甲酸盐是硫代苯甲酸钾(KSBz)、硫代苯甲酸钙和/或硫代苯甲酸铵。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R和R'独立地为H、C1-C6烷基、芳基或C1-C6酰基基团，所述R和R'任选地被一个或多个取代基取代；优选地，R1和R1'独立地为H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、甲酰基、乙酰基，所述R1和R1'任选地被一个或多个取代基取代；更优选地，R1和R1'独立地为H、苄基或乙酰基，所述R1和R1'任选地被一个或多个取代基取代。
3.根据权利要求1所述的方法，其中中R和R'独立地为H、苄基或乙酰基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述反应在溶剂中进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂选自由以下项组成的组：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二乙基甲酰胺(DEF)、二乙基乙酰胺(DEA)、环丁砜、氯苯、甲苯、二甲苯、喹啉、二乙胺、2,4,6-三甲基吡啶、叔丁基甲醚(TBME)、苯基乙醚、二乙基苯胺、二硫化碳以及它们的混合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二乙基甲酰胺(DEF)、二乙基乙酰胺(DEA)、环丁砜或它们的混合物；更优选地，所述溶剂是二乙基甲酰胺(DEF)、二乙基乙酰胺(DEA)、环丁砜或它们的混合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述硫代苯甲酸盐是KSBz，并且所述溶剂是二乙基甲酰胺(DEF)、二乙基乙酰胺(DEA)、环丁砜或它们的混合物。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述溶剂以每1摩尔式(II)的化合物0.1L至10L的量使用，优选以每1摩尔式(II)的化合物0.2L至1.0L的量使用，更优选以每1摩尔式(II)的化合物0.3L至0.7L的量使用，例如以每1摩尔式(II)的化合物0.30L、0.35L、0.40L、0.50L、0.60L、0.65L和0.70L的量使用。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中硫代苯甲酸钾以每1摩尔式(II)的化合物0.5mol至1.5mol的量加入，优选以每1摩尔式(II)的化合物0.6mol至1.25mol的量加入，更优选以每1摩尔式(II)的化合物0.8mol至1.15mol的量加入，例如以每1摩尔式(II)的化合物0.8mol、0.9mol、1.0mol、1.05mol、1.10mol、1.11mol、1.12mol、1.13mol、1.14mol和1.15mol的量加入。
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